JNK信号通路在临床中的研究进展.doc

医堂绫述垫!Q堡2月筮!垒鲞筮兰期丛笪i趔曼堡坚鲢坚堕!：旦生2Q!Q：!尘：!垒：塑!：堡 -507and respiratory syncytial virus bronchiolitisJJ Allergy Clin lm-Virol，2002，66(6)：552-560munol，2004，114(3)：671-67618陈慰峰医学免疫学M3版北京：人民卫生出版社，2003： 14Park jw，Taube C，Yang ESet a1Respiratory syncHial virusin 5758dueed airway hyperresponsiveneis independent of IL-13 corn- 19】Morahan G，Huang D，Wu M，et aAssociation of IL-12B promoterpared with that induced by allergenJJ Allergy Clin laununoI，polymorphism with severity of atopic and nonatopie asthma in chil-2003，112(6)：10781087drenJLaneet，2002，360(9331)：455-45915 Bont L，Heijnen CJ，Kavelaars A，ef耐Monoeyte ILIO production 20丹婕，鲍一笑，董晓艳，等IL12 p40 3非翻译医rs3212227单during respiratory syncytial virus bronchiolitis is associated with re-核件酸多态住j呼吸道合胞病毒感染后喘息发生的关系研究current wheezing in a one year foUow up studyJAm J Respir J临床儿科杂志，2008，26(I)：20-22Crit Care Med，2005，161(5)：1518-152321Hull J，Thomson A，Kwiadowski DAssociation of respiratory syn-16林立，李目隆呼吸道合胞病毒感染发病机制J中华儿科杂cHiM vires bronchiolitis with the interleukin-8 gene region in UK志，200644(9)：673-674familiesJThorax，2000，55(12)：1023一102717 Boelen A，Kwakkel J，Barends M，et aEffect of lack of Intedeu 22董晓艳，鲍一笑，n婕，等ILl3基因多态性与RSV感染后要kin-4，interleukin12，Interleukin-1 8，or the interferongamma 幼儿喘息发病的关系J临床儿科杂志，2008，26(5)：receptor on virus replication，cytokine response，and lung pathology 395-397during respiratory syncytial virus infection in miceJJ Med 收稿日期：2009-11-26修回日期：2010-0119JNK信号通路在临床中的研究进展何跃1，陈 洁2(综述)，袁援生(审校) (1昆明医学院第一附属医院，昆明650031；2泸州医学院附属医院，四川泸州646000) 中图分类号：1139212文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2010)04-0507-03摘要：c-Jun氨基末端激酶(JNK)家族是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族成员之一，JNK治疗靶。在基因表达、细胞增殖、促凋亡等细胞调控方面具有重要作用。许多体外和活体的实验均证实1JNK的生物学特性及作用JNK与眼科疾病、神经退行性病变、肿瘤、耱尿病等临床疾病有密切的联系。因此，JNK信号通路JNK是一类丝氨酸苏氨可作为临床上相关疾病的治疗靶向。关键词：c-Jun氨基末端激酶；眼部疾病；神经退行性病变；肿瘤；糖尿病 酸激酶，由于JNK信号转导途Advances ofINK Pathway in Clinic HE Yuel，CHEN托2，YUAN Yuan-sheng(1The First 40；a；-径在细胞应激反应中起重要ated Hospital ofKunming Medical College，Kunming 650031，China；2The affali,u矗Hospital矿“ 作用，并被多种细胞外应激信Medical Collge，“646000。China)Abstract：The cJun NH2一terminal kinases(JNK)a”subgroup of mitngenactivated protein kinase 号激活，因而JNK也被称为应(MAPK)supedamilyJNK play important roles in cell regulation such as gene expression，cell proliferation 激活化蛋白激酶。除了应激and programmed cell deathSeveral in vitro and in vivo studies have reported that JNK pathways are close-ly associated with several diseases such as ocular disease，neurodegeneration，tumor and diabetesThere 外，JNK信号通路还能被细胞foreJNK pathway components represent potential therapeutic targets for the treatment of related diseases因子(如TNF俚、ILl和生长Key words：c4un NH2一terminal kinases；Ocular disease；Neuredegeneration；Tumor；Diabetes因子等)激活。细胞具有对外界物理和化学环境发生改变时产 JNK位于胞浆，相对分子质量为46 X 103和54 生相应反应的功能，这些环境改变包括应急、刺激、103，通过苏氨酸和酪氨酸残基羟基侧链的双重磷辐射、生长因子、激素变化等。它们控制着细胞向不酸化而被激。JNK蛋白激酶有3个基因编码：JNKl、同方向转化，如细胞迁移、增值、分化、死亡。在这个 JNK2和JNK3。JNKI和JNK2基因在全身广泛表达， 过程中有许多的信号转导途径参与。大量的证据表 而JNK3呈限制性表达，仅见于脑、心脏和睾丸。正 明，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein 是由于三种基因的不同分布，特别是JNK3，使他们执kinase，MAPK)在其中占有重要的调控作用 。 行不同的细胞功能。JNKl和JNK2主要在生物学和 MAPK是一类能被许多细胞外刺激激活的丝氨病理过程中发挥作用，尤其是免疫系统，JNK3主要 酸苏氨酸蛋白激酶。哺乳动物细胞MAPK通路主 表现在神经系统，尤其是神经细胞死亡。Kuan等嵋。 要有：细胞外信号调节激酶通路、e-Jun氨基末端激 的研究表明，缺失JNKl、JNK2、JNK3、JNKIJNK3或 酶(c-Jun NH2一terminal kinases，JNK)应激活化蛋白JNK2JNK3的小鼠均正常存活，而缺失JNKlJNK2 激酶通路、p38 MAPK通路和细胞外信号调节激酶5 则导致胚胎死亡，表现出严重的脑内凋亡调节障碍， 大丝裂素活化蛋白激酶l通路。其中以JNK信号最 即在早期胚胎发育过程中，后脑凋亡减少并呈现畸 为重要，近年来研究表明，JNK与多种疾病发生机制 形，但前脑的形态发生明显增强的凋亡反应，提示有关，从而使JNK在临床上可作为一个潜在的分子 JNKl和JNK2调节脑发育早期区域特异的凋亡。万方数据5082 JNK在临床中的研究 示JNK和p38在神经斑周围最为明显。在另一种以21 JNK与眼部疾病高渗剂对于角膜上皮来说 PSl摹因为靶基因的家族性AD的P264L突变纯合 是一个促进炎性反应的刺激，但是高渗剂是如何发 子的转基因鼠研究表明，JNK的激活与淀粉样沉积 挥它的作用还不是很清楚，“等1的实验表明JNK 和Tau的高度磷酸化相关，JNK的激活和磷酸化以时 在其中起到重要的作用。暴露于高渗剂的角膜卜皮 间依耐性的方式逐渐增加，并且随着淀粉样沉积的组织，JNKl、JNl(2被激活，并且随溶剂的浓度增加而 增加而增加。这种AD的小鼠模型并不会由于淀粉 增加，JNK激活后又刺激致炎因子ILlB、TNF一仅和 样沉积的增加出现神经元的死亡，但是却能使突触 IL-8的水平出现升高，而在加入JNK抑制剂 的功能丧失哺j。虽然AD中A13与MAPK信号的机 SB202190中，JNKl、JNK2的激活被抑制，使致炎因 制还不是很明确，但是许多实验的结果都有力地证 子的浓度明显降低，角膜炎症减轻，对角膜上皮组织 明了JNK、p38在能间接或直接的导致AD患者神经 起到保护作用。在用激光光凝诱导79只大鼠单侧 元死亡。的青光眼模型中，通过免疫组化和Western Blot的方 PD是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，法检测到JNK在眼压升高后2 d出现激活，并在第 其主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元变性缺30天达到最大，视网膜神经节细胞的凋亡也随着 失。目前巳发现JNK的激活与PD有关。在N-甲基一 JNK激活水平的升高而增多，JNK在青光眼引起的视 4一苯基-1，2，3，6四氢吡啶制造的PD小鼠模型以及 网膜神经节细胞凋亡中发挥促进作用H J。JNK不但 在PD患者死后的尸检中，均可以检测到活化的在眼前段发挥作用，同样在眼后段也占有重要地位。 JNK。在多巴胺能神经元细胞株MN9D中，施用 Guma等1在基冈剔除JNKl的小鼠早产儿视网膜疾 1 ixmolL癌基冈抑制药，检测在24 h内细胞凋亡数 病中发现，低氧能够激活JNK，JNK又使血管内皮细 达0809，同时发现JNK比基础活性增加了67 胞生长冈子的表达增加。在玻璃体腔内注射特异性 倍，这砦数据表明JNK促进多巴胺能神经元的凋亡。 JNK抑制剂能够降低视网膜fIIL管内皮细胞生长因子 基囚剔除实验表明，剔除JNK2、JNK3的小鼠比野生 的表达，并且还能减少视网膜新生血管的形成。另 型小鼠更能抵制N一甲基-4一苯基一1，2，3，6四氢吡啶 一项研究发现，在紫外线暴露下的视网膜色素上皮 的毒性9|。细胞中，包括JNK在内的三种MAPK途径被激活，但 23 JNK与糖尿病糖尿病是一组复杂的内分泌是JNK与视网膜色素卜皮细胞的凋亡密切相关。用 代谢综合征，胰岛B细胞的功能损伤和胰岛素抵抗 JNK的特异性抑制剂能够降低JNK的活性，使紫外 在糖尿病的发病中起到关键的作用。近年来的研究 线诱导的细胞死亡数目明显减少峥o。 表明，JNK与B细胞凋亡、胰岛素基因表达障碍和胰22 JNK与神经退行性病变 神经退行性疾病是 岛素抵抗密切相关。一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经1型糖尿病主要是由胰腺中B细胞的丢失引起 系统疾病。其潜在的分子机制目前仍然不明确，而 的。其中，促炎性因子(IL-lB、IFN一1等)是白细胞介 一些研究表明如阿尔茨海默病(Alzheimer disease， 导的13细胞损伤和凋亡的主要诱导因素。动物实验 AD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)等神经退行性表明，IL一1B能通过刺激细胞生成一氧化氮而激活 疾病神经元的死亡与JNK的激活密切相关。 JNK，当支架蛋白胰岛一脑1阻断JNK信号通路后，发 AD是最常见的老年期神经系统变性疾病。神现能抑制IL一1 p诱导的B细胞凋亡10|。Fukuda 经元内的神经纤维缠结和p-淀粉样蛋白(B-amyloid 等 1报道，剔除JNKl基因的小鼠能够显著降低多 protein，AB)与神经元变性紧密相关，其中Ap的聚集次小剂量链脲佐菌素诱导的高血糖水平，提示JNKl 是导致突触和神经细胞死亡的重要原因。Morishima信号功能是多次小剂量链脲佐菌素诱导胰腺p细胞等1将大鼠胚胎皮质神经元原代细胞培养后加入不 凋亡而产生高血糖症所必需的。同片段的A13，并对JNK及其哑型、c-jun、FasL、Fas相2型糖尿病的发病因素主要是胰岛B细胞功能 关死亡结构域、半胱氨酸蛋白酶8等进行检测，发现障碍和外周组织的胰岛素抵抗。2型糖尿病以其外 在AB诱导的神经元凋亡中，激活的JNK可以依次激 周组织的胰岛素抵抗为标志，B细胞的缺乏病不明 活e-jun、活化转录因子2、Elk一1等转录因子，从而诱显。目前已经发现JNK与胰岛素抵抗、2型糖尿病、 导凋亡。在对瑞士家族性AD突变(T92576)的人类 肥胖有密切的关系。在2型糖尿病患者和糖尿病、 淀粉样蛋白前体-695(APP-695)转基因鼠的研究中肥胖的动物模型中，均可发现许多组织中JNK活性 发现，在18个月大的T92576小鼠脑中，JNK和p38 明显增高。胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶途径来调 有明显的增加，免疫组织化学法和蛋白印迹法中显节各种代谢途径，包括肌肉和脂肪的葡萄糖摄取、下万方数据509调肝脏糖异生、糖原和蛋白质的合成等，而JNK正是参考文献通过介导胰岛素的代谢功能来发挥作用。JNK的激1 xu z，Greene LAActivation of the apoptotic JNK pathway th,”Shthe Raclbinding scaffold protein POSHJMethods Enzymol，活还能增加胰岛素受体底物1中丝氨酸磷酸化，从2006406：479-489而损害胰岛素信号通路。在JNKl剔除的糖尿病动2】Kuan CY，Yang DD，Samanta Roy DR，et aThe JNKI and JNK2protein kinases m required for regional specific apoptosis during物能够防止饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，并能观early brain developmentJNeuron，1999，22(4)：667-676察到葡萄糖和胰岛素水平明显下降012。Tuncman3Li DQ，Luo L，Chen z，et a1JNK and ERK MAP kinases mediateinduction of ILl betaTNF-alpha and IL广8 following hypemsmolar等列最近的研究发现，JNKl一和JNKl一JNK2一stress in human limbal epithelial cellsJExp Eye Res，2006，82的小鼠出现体质量降低和胰岛素敏感性的增加，并 (4)：588-596且表现出在肝脏中JNK和细胞因子的水平降低。这4LevkovitchVerbin H，Harizman N，Dardik R，et耐Regulation of cell death and survival pathways in experimental slaucomaJ表明JNK2也同样参与了代谢的调节，但是由于Exp Eye Res，2007，85(2)：250-258JNKI和JNK2之间相互影响，当JNKl充分表达时5Gums M，Rius J，Duong-Polk KX，et aGenetic and pharmacol06-cal inhibition of JNK ameliorates hypoxia-induced retinopathyJNK2的作用就娃得不是那么明显。througll interference with VEGF expressionJProc Nag Acad Sci24 JNK与肿瘤目前许多的实验都在肿瘤中可U S A，2009，106(21)：8760-8765观察到JNK的活性增高，表明JNK与肿瘤的发生密6Roduit R。schoIderet DFMAP kinase pathways in UVinduced ap- optosis of retinal pigment epithelium ARPEl9 cellsJApoptosis，切相关。JNK能够促进肿瘤形成的这种作用可能与2008，13(3)：343-353其促进增殖有联系。Uhlirova等4 o通过致癌物Ras7Morishima Y，Getoh Y，Zieg J，et a1Betaamyloid induces neuronalapoptosis via a mechanism that involves the c-JunN-terminal kiRaf诱导的果蝇肿瘤形成中发现，Raf与JNK起协同nase pathway and the induction of Fas ligandJJ Neurosei，作用，诱导细胞的异常增生。在对哺乳动物的JNK200121(19)：7551-7560信号研究中也发现JNK能够促进肿瘤的形成。Na8SavageMJ。【jn YG，CiallellaJR，et aActivationofc-Jun Ntermihal kinase and p38 in all Alzheimers disease model is associatedtefi等副剔除c-Jun基因或者使JNK磷酸化的位点with amyloid depositionJJ Neurmei，2002，22(9)：3376-3385发生改变时，能使小鼠肠道肿瘤形态变小、肿瘤细胞9 Wilhelm M，Xu Z，Kukekov NV，et a1Pmapoptotic Nix activates the JNK pathway by interacting with POSH and mediates death in a减少，并且延长小鼠的寿命。另一项肝癌的实验表Parkinson disease modelJJ Biol Chem，2007，282(2)：明，由化学物质二乙基亚硝胺诱导的肝癌中，JNK被12881295103 Storling J，Binzer j，Amleln AK，et aNitric商de contributes t0持久激活，而JNKl基因剔除的小鼠对二乙基亚硝胺cytokineinduced apoptosis in pancmatic beta cells via potentiation诱导的肝癌敏感性降低6。of JNK activity and inhibition of AktJ】Diabetologia，2005，48 (10)：2039-2050相反，有些实验却发现JNK与抑制肿瘤有关系。11Fukuda K，Tesch GH，Nikolic-Paterson DJc-Jun amino terminal致癌物质TPA能诱导皮肤癌的形成，JNKI剔除的小kinase 1 deficient mice are protected from streptozotocininducedislet injuryJBiochem Biophys Res Commun，2008，366(3)：鼠对TPA诱导的皮肤癌有明显的敏感性。在JNKl710-716剔除的小鼠肿瘤发生率明显高于野生型小鼠，而且12Hirosumi J，Tuncman G，Chang L，et aA central roh for JNK inobesity and insulin resistanceJNature，2002，420(6913)：肿瘤的数目、直径明显增大。这表明JNKl在皮肤333-336癌的发生中是一个重要的抑制物ot7。Winn等副13】Tuncman G，HirosuIIli J，Solinas G，et dFunctional in vivo inter- actions between JNKI and JNK2 isoforms in obesity and insulin*通过体外非小细胞肺癌的研究发现，JNK的激活能sistanceJProc Nag Acad sci u s A，2006，103(28)：够抑制肿瘤的形成、维持上皮的分化和抑制变异细107411074614 Uhlimva M，Jasper H，Bohmann DNoncellautonomous induction胞的生长。JNK具有抑制肿瘤的作用，考虑可能是of tissue overgrowth by JNKRas cooperation in a Drosophila tumor由于JNK通过调节CDs+T细胞的作用来进行肿瘤modelJ1Proc Natl Aead Sci U S A，2005，102(37)：13123一13128的免疫监控，或者是与JNK激活后的促凋亡机制15Nateri AS，Spencer-Dene B，Behmns AInteraction of phesphoryla-ted cJan with TcF4 regulates intestinal cancer developmentJ有关。Nature，2005，437