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血管内皮生长因子与脑梗死的研究进展宋晓婷关键词： 血管内皮生长因子；脑梗死；血管新生；基因治疗摘要：近年来，由于对脑血管疾病及危险因素的研究日趋深入和神经科学的发展，脑部血管疾病区别于身体其他部位血管疾病（如冠状动脉疾病）的特点日益被人们所认识。世界卫生组织将脑梗死定义为缺血性因素导致急骤与发作的局灶/半球的脑功能障碍持续24小时以上的疾病。血管内皮生长因子是一种内皮细胞的特异性有丝分裂源。通过激活内皮细胞的磷脂酶c短暂的诱导钙离子的释放，对内皮细胞的生长起刺激和趋化作用，在体内可诱导血管生成。血管内皮生长因子在脑梗死后高度表达，在血管新生和神经保护中起重要作用。但由于血管内皮生长因子可增加血管通透性，因此可导致脑水肿从而加重脑缺血。本文将从血管内皮生长因子与脑梗死的关系及基因治疗等方面作一综述。引言：脑梗死后，血管内皮生长因子对中枢神经系统有保护作用。分析其保护机制可能有以下两条：一机制认为血管内皮生长因子保护内皮细胞不致凋亡，防止毛细血管消失，从而抵抗缺血或再灌注损伤；另一机制血管内皮生长因子可通过NO的产生舒张血管平滑肌。大面积脑梗死患者血清中血管内皮生长因子水平会有明显的升高，小面积脑梗死血清血管内皮生长因子含量为最低。血管内皮生长因子对于脑梗死后的血管再生据有一定的功效，但其增加毛细血管通透性又可使脑梗死后出现脑水肿的副作用。目前对于血管内皮生长因子的研究只局限于血清方面的相关研究，临床方面的相关研究还刚刚起步。血管内皮生长因子具体是哪个因子在脑梗死中起作用还有待研究。1.血管内皮生长因子（VEGF）成员及生物学作用：人VEGF化学成分是一种由二硫键将2个相对子质量为(1722)103(1722 kD)的亚基连接而成的分泌型同源二聚体糖蛋白。相对分子质量为(2434)X103(2424KD)，具有高度保守性。多方面显示可说明，VEGF是一个由多个成员组成的家族。目前已知VEGF家族包括7种特定的蛋白质，分别是VEGFA,VEGFB,VEGFC,VEGF-D,VEGF-E,VEGF-F,胎盘生长因子（PLGF）,及其相应的受体，分别为：VEGFR-1(FH-1)，VEGFR-2(KDR/FLK-1),VEGFR-3和NRP-1，2。据相关资料可知：“VEGFA可促进内皮细胞增值、出芽和官腔形成，诱导内皮细胞抗凋亡蛋白的表达。Zaher K.otrock1等研究发现：VEGF-A的表达和血管介入及生理性的血管生成密切相关。实验发现：VEGF-A缺失的实验小鼠死于血管缺失和心血管畸形。人VEGF-B基因分为VEGF-B167和VEGF-B186两种亚型。VEGF-C和VEGF-D是淋巴管生成的主要因子。VEGF-E的一种新型基因形式是VEGF-ENZ-7，是有效地血管生成刺激因子，能诱导活体组织的血管新生并具有较小的副作用，是基础治疗的最具潜力因子。VEGF-F对VEGF-165有特定的阻断作用。PLGF在胎盘组织、心脏组织、肺组织中均有表达，其与病理性的血管新生密切相关。”尽管已有各中血管内皮生长因子的研究，但是其各类型与脑梗的研究还相对匮乏。血管内皮细胞上具有二种与VEGF高度特异结合的受体，fms酪氨酸激酶(flt)和胎肝激酶一1(fit1KDR)，VEGF与这两种受体有极强的亲力，诱发内皮细胞增殖。VEGF受体仅存在于血管内皮细胞中，正常情况下表达水平甚低，大多数组织不易检出，在病理过程中如人和动物的肿瘤细胞、牛皮癣的真皮细胞等可在其血管的内皮中检测到受体的高水平表达2。flt一1KDR和fh-1在血管发生和血管通透性的调节上发挥重要作用3。2.血管内皮生长因子与脑梗死的关系：目前与却还未能有确切的研究证明到底是何种VEGF因子与脑梗死据有据对相关性，该方面的研究正在进行中。倪培华等4采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCRRFLP)技术,对147例急性脑梗死患者(脑梗死组)和13l例非急性脑梗死对照者(对照组)VEGF基因rsl570360、rs3025039和rs699947的多态性进行分析。结果得出结论为：血管内皮生长因子（VEGF）基因rsl570360、rs3025039和ra699947的单倍型ACC与脑梗死的发病可能有一定的关系。急性缺血性脑血管疾病(A1CD)是一种发病率、致残率和病死率均较高的疾病，其病理生理机制非常复杂，至今尚未完全阐明，普遍认为是多因素所致。近年来，一氧化氮，细胞因子等在急性脑缺血中的作用逐渐成为了研究的热点。通常认为，急性脑缺血时一氧化氮(NO)具有神经保护和加重损害的双重效应，其效应的不同取决于产生NO的不同NOS亚型以及急性脑缺血的不同阶段。有研究说明NO和VEGF参与了缺血性脑损伤的发展过程在急性脑梗死中，N0可能诱导VEGF的表达。VEGF治疗脑缺血也有相关的研究。Hayashi等用尼龙线栓法制作右侧大脑中动脉(MCA)短暂闭塞模型，在mRNA和蛋白水平研究VEGF基因表达的时间、空间、细胞分布；Northen印迹法表明，再灌注1 h出现mRNA表达，3 h达高峰，然后下降；缺血时间(13 h)不影响VEGF mRNA表达的程度和时程；Western印迹法表明，再灌注1h可见分子量为58 kD和45 kD 2条带，分别对应VEGF 121和VEGF 165，再灌注3 h达高峰，随后衰退；免疫组化法表明，MCA供血区皮质神经元再灌注1 h可有VEGF表达，3 h达高峰，1d消失；MCA供血区软膜细胞再灌注1h后也有VEGF表达，并持续到3 h7dl7|。这些结果表明MCA短暂闭塞后VEGF基因在mRNA和蛋白水平均能快速表达。在短暂性MCA闭塞90 min后，在再灌注的大鼠脑表面局部应用mRNA(10弘g乍I，9 u1)后发现，梗死体积较赋形剂对照组明显减小(P0001)。脑血管闭塞以后，缺血区会出现毛细血管增生，其范围和程度直接影响缺血边缘区域的血流改善和缺血脑组织的功能恢复，从而决定患者的预后。VEGF对于梗死后神经保护也有一定的研究。血管内皮生长因子与脑梗死的干细胞治疗：3.血管内生长因子与干细胞的治疗：脑梗死后数天内增加暗带血管的生长于神经功能的恢复有关联，同时这又提供了细胞移植治疗的另一个潜在的目标。已有实验报道通过移植骨髓基质细胞，神经干细胞及脐带血和外周血来源的细胞可直接结合到新生的血管中。移植的细胞对血管生成的间接影响是可能的。人骨髓基质细胞通过增加内源性生成血管因子-血管内的生长因子，可促进脑缺血区的血管发生。移植的细胞还可增加其他一些内源性因子的水平（间质原性因子-1、成纤维细胞生长因子等），这些因子能诱导现存血管内皮细胞的增殖（血管发生），甚至可以动员内源性的内皮祖细胞（血管生成）。4.血管内皮生长因子与基因治疗神经系统的基因治疗研究才开展仅仅数年，而且前脑梗死的基因治疗仅仅停留在实验阶段，虽然某些肿瘤的基因治疗以用于临床，而脑组织由于血脑屏障等特殊结构的存在，脑梗死的基因治疗要作为以后一种成熟有效的治疗手段应用到临床还需要相当长的时间，其障碍主要是缺乏理想基因转录载体。5.展望：VEGF的特异性生物学作用为人类治疗脑梗死提供了极为诱人的前景。VEGF基因可以促进血管的新生和侧支循环的建立，可以代替瓶管重建和溶栓术，使血流迅速恢复，防止组织缺血和坏死。但也存在许多问题需要解决，比如基因治疗的潜在副作用；VEGF可以引起脑梗死后的脑水肿。VEGF促进实体瘤的血管形成，加速肿瘤的生长；将来应进一步研究VEGF在脑梗死发病后对神经元的保护作用以及促进血管新生和诱发脑水肿的作用，为脑梗死的治疗带来新的突破。文献参考：1 Otcork ZK.Makarem JA,Shameddine AI.Vascular endothelial growth factor family of ligands and receptors: reviewJ.Blood Cells Mol Dis,2007,38(3) 2 Lachgar S，Moukdiri H，Jonca F，et a1VEGF is and antocrine growth factor forhair dermal papilla cellJ Invest Dermatol，1996，106：17193 Kourembanas S，Meouillan LP，Leung GK，et a1Nitric oxide regulates the expression ofvasoconstrictors and growth factors by vascular endothelium under both normoxia andhypoxiaJ Clin Invest，1993，92：991004 倪培华. 傅毅.陈宁.应雅韵.血管内皮生长因子基因多态性与脑梗死的关系 J Diagn Concepts Pract 2010,VoL.9,No.65Sun FY，Bao WL，NiW,Lu SDInduction of vascular endothelial growth factor protein expression in transient cerebral ischemia in rat brainSociety for Neuroscience 25th Annual MeetingNov11- 16，San Diego，CAP：126919956Sun Y，Jin K，Xie L，Childs J，Mao XO，Logvinova A，Greenberg DAVEGFinduced neuroprotection，neurogenesis，and angiogenesis after focalcerebral ischemiaJ Cl in Invest 2003 1 l 1：184318517Jozkowicz AGenetic augmentation of nitric oxide synthase increases the vascular generation of VEGFCardiovasc Res2001 Sep；51(4)：773838 周广田.赵永振 血管内皮生长因子与脑梗死关系的研究进展期刊论文-卒中与神经疾病2004,11(4)