黄曲霉与肝病相关关系.doc

黄曲霉毒素与肝病的关系 08生物基地 080526034 林淼摘 要：黄曲霉毒素(AFT)是一类有毒致癌化合物，污染粮食及其制品，给人类健康造成严重威胁。黄曲霉毒素(AFT)是迄今发现的毒性最强的一类生物毒素，有AFB1、AFB2、AFG1、AFG2等多种形式。本文就黄曲霉毒素的基本理化性质、分布、危害以及其与肝病间相关关系作一综述。关键词：黄曲霉毒素 半致死量 肝 AFB1黄曲霉毒素(AFT )主要是由黄曲霉和寄生曲霉等真菌产生的一类有毒次生代谢物。在世界不同地区都发现了这些真菌大量存在于供人类食用的食品中，黄曲霉毒素污染已导致严重的食品安全问题1,2。自20世纪60年代以来，有关黄曲霉毒素的危害被大量报道,以致黄曲霉毒素已成为最受人们关注的一种真菌毒素3。关于其造成人类肝病方面的研究，也越来越受到重视。1.黄曲霉毒素化学结构和理化性质黄曲霉毒素是一组化学结构类似的化合物，目前已分离鉴定出12种，包括B1，B2，G1，G2，M1，M2，P1，Q，H1，GM，B2a和毒醇4。黄曲霉毒素的的基本结构为二呋喃环和香豆素，B1是二氢呋喃氧杂萘邻酮的衍生物，即含有一个双呋喃环和一个氧杂萘邻酮(香豆素)，前者为基本毒性结构，后者与其致癌性有关5。M1是黄曲霉毒素B1在体内经过羟化而衍生成的代谢产物。黄曲霉毒素的主要分子形式含 B1，B2，G1，G2，M1，M2等，其中M1和M2主要存在于牛奶中，B1为毒性及致癌性最强的物质。黄曲霉毒素难溶于水、己烷、乙醚和石油醚，易溶于甲醇、乙醇、氯仿和二甲基甲酰胺等有机溶剂，分子量为312-346，熔点为200-300。黄曲霉毒素耐高温，通常加热处理对其破坏很小，只有在熔点温度下才发生分解。黄曲霉毒素遇碱能迅速分解，但此反应可逆，即在酸性条件下又复原。一般来说，温度30、相对湿度80%、谷物水份在14%以上（花生的水份在9%以上）最适合黄曲霉繁殖和生长。在24-34之间，黄曲霉菌产毒量最高6。几乎所有谷物、饲草和各种食品（包括畜产品）都可作为黄曲霉基质7。2.黄曲霉毒素的分布黄曲霉毒素存在于土壤、动植物、各种坚果，特别是花生和核桃中。在大豆、稻谷、玉米、通心粉、调味品、牛奶、奶制品、食用油等制品中也经常发现黄曲霉毒素。一般在热带和亚热带地区食品中黄曲霉毒素的检出率比较高。在我国，产生黄曲霉毒素的产毒菌种主要为黄曲霉，1980年测定了从17个省粮食中分离的黄曲霉1660株，广西地区的产毒黄曲霉最多，检出率为58%。总的分布情况为：华中、华南、华北产毒株多，产毒量也大，东北、西北地区较少。3.黄曲霉毒素的危害黄曲霉毒素中毒主要对动物肝脏的伤害，受伤害的个体因动物种类年龄、性别和营养状态而异。研究结果表明，黄曲霉毒素可导致肝功能下降，降低牛奶产量和产蛋率，并使动物的免疫力降低，易受有害微生物的感染。此外，长期食用含低浓度黄曲霉毒素的饲料也可导致胚胎内中毒，通常年幼的动物对黄曲霉毒素更敏感。黄曲霉毒素的临床表现为消化系统功能紊乱，降低生育能力，降低饲料利用率，贫血等。黄曲霉毒素不仅能够使奶牛的产奶量下降，而且还使牛奶中含有转型的黄曲霉毒素M1和M2。据美国农业经济学家统计，由于食用黄曲霉毒素污染的饲料，每年至少要使美国畜牧业遭受10%的经济损失。在我国由此而带来的畜牧业损失可能会更大。人类健康受黄曲霉毒素的危害主要是由于人们食用被黄曲霉毒素污染的食物。对于这一污染的预防是非常困难的，其原因是由于真菌在食物或食品原料中的存在是很普遍的。国家卫生部门禁止企业使用被严重污染的粮食进行食品加工生产，并制定相关的标准监督企业执行，但对于含黄曲霉毒素浓度较低的粮食和食品无法进行控制。在发展中国家，食用被黄曲霉毒素污染的食物与癌症的发病率呈正相关性。亚洲和非洲的疾病研究机构的研究工作表明，食物中黄曲霉毒素与肝细胞癌变呈正相关性，长时间食用含低浓度黄曲霉毒素的食物被认为是导致肝癌、胃癌、肠癌等疾病的主要原因8。1988年国际肿瘤研究机构将黄曲霉毒素B1列为人类致癌物。除此以外，黄曲霉毒素与其它致病因素(如肝炎病毒)等对人类疾病的诱发具有叠加效应。黄曲霉毒素Bl的半数致死量为0.36毫克/公斤体重，属特剧毒的毒物范围(它的毒性比氰化钾大10倍,比砒霜大68倍9。它引起人的中毒主要是损害肝脏,发生肝炎，肝硬化，肝坏死等，临床表现有胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀及肝区触痛等，严重者出现水肿、昏迷、以至抽搐而死。黄曲霉毒素是目前发现的最强的致癌物质，其致癌力是奶油黄的900倍，比二甲基亚硝胺诱发肝癌的能力大75倍，比3，4苯并芘大4000倍。它主要诱使动物发生肝癌，也能诱发胃癌、肾癌、直肠癌及乳腺、卵巢、小肠等部位的癌症10。4.黄曲霉毒素与肝病间的相关关系黄曲霉毒素(AFT)是迄今发现的毒性最强的一类生物毒素，有AFB1、AFB2、AFG1、AFG2等多种形式。AFB1进入体内后首先聚积在肝细胞内，在细胞色素P450系统作用下转变为8，9-环氧化物，这一代谢的关键酶为细胞色素P450，P450主要存在于肝细胞内，可能也是AFB1具有亲肝性的重要原因11。细胞色素P450氧化酶系可将其代谢活化为AFB1-8，9-环氧化物，进而攻击DNA的N鸟嘌呤位置的G：C碱基对，形成AFB1-N7 -鸟嘌呤加合物，与其他AFB1代谢产物如AFM 、AFQ1、AFPl等一起从尿中排除。AFB1-8，9-环氧化物也可攻击蛋白质，形成AFB1 白蛋白加合物，AFB，ALB而残留于血液中，其形式主要为AFB 赖氨酸加合物。尿中的AFB1-N7-GUA可反映新近暴露水平，而血清中AFB，ALB可作为一种暴露生物标记物，反映累积及多重暴露水平。因为AFB1，ALB在体内的半衰期较尿中代谢产物长，可反映较长时间的暴露情况，且与尿中AFB1-N7-GUA的排出呈高度相关，而后者是肝癌危险性的重要指标，所以血清中AFB1，ALB的检测可用于高危人群的筛选12。AFB1-N7-GUA有很强的生物学效应，它带正电荷的咪唑环能促进自身脱嘌呤，产生无嘌呤嘧啶位点；或打开咪唑环形成在化学、生物学上更为稳定的AFB1甲酰胺加合物。在暴露于AFB1之后几周内AFBl-FAPY可以达到最高浓度，且在体内持续时间较长。AFB1-N7-GUA、带有AP位点的加合物、AFB1-FAPY可能是AFB1在体内发挥毒性作用的3种主要形式，其他AFB1代谢产物水平要低于这3种物质。目前AFB1及其代谢产物致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。有研究提示AFB1及其代谢产物在肝癌发生和演进过程中引起了癌基因及抑癌基因表达的改变，可能是通过诱导相应基因的碱基对的相关位点发生突变，具体的分子机理有待进一步研究。5.展望随着生活水平的提高，人们对健康方面的关注也逐步提升，黄曲霉毒素特有的极大危害性和广泛分布，给人们提出了一系列尖锐问题。而黄曲霉毒素进入机体后，在肝脏的含量较其他组织器官为高，同时黄曲霉毒素又具有强毒性、致癌性。因此，研究黄曲霉毒素与肝病间的关系具有提升人类健康安全的积极意义。目前，认为黄曲霉毒素产生肝病的主要原因是由于AFB1经细胞色素P450氧化酶系产生的ABF1环氧化物对DNA和蛋白质的攻击。AFB1及其代谢产物致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。有研究提示AFB1及其代谢产物在肝癌发生和演进过程中引起了癌基因及抑癌基因表达的改变，但其具体的分子机理仍无确切的结果。因此，对黄曲霉毒素和肝病间的关系的研究，有待进一步的深入。 参考文献【1】Brown R L，Bhatnagar D，Cleveland T E，et a1Recent advances in preharvest prevention of mycotoxin contamination【A】KK Sinha(eds)Mycotoxins in Agriculture and Food Safety【C】New York：Marcel Dekker，1998351379.【2】Charles L，Wilson，Samir DrobyMicrobial Food Contamination【M】New York：CRC Press2001208229.【3】Bhatnsgar D，Yu J，Ehrlich K CToxins offilamentous fungi【A】In：M Breitenbaeh(eds)Fungal Allergy and PathogenicityChem Immunol 【C】Vol 81，Basel，Karger，2002167206.【4】蔡静平.真菌对食品安全性的影响.粮油食品微生物学,2003, 1:296301.【5】吴梅松.浅谈黄曲霉毒素的预防及去除.西部粮油科技.1997, 1,45.【6】吴丹.黄曲霉毒素在粮食和食品中的危害及防治.粮食加工,2007,3,91.【7】栾丽杰.黄曲霉毒素与食品安全.山东省农业管理干部学院学报,2005,6.【8】李荣启，范自营.粮食中黄曲霉毒素污染.粮食与油脂，2006,8.17.【9】蔡静平.真菌对食品安全性的影响.粮油食品微生物学,2003,1:296301.【10】吴梅松.浅谈黄曲霉毒素的预防及去除.西部粮油科技.1997,1.45.【11】Kwak MK，Patricia AE，Patrick MD，et a1Role ofphase 2 enzyme induction in chemoprotection by dithiolethiones【J】Mut ResFun and Mol Mec of Mut，2001，480481(1)：305315.【12】Wang JS，Huang T，Su JJ，et a1Hepatocellular Carcinoma and Aflatoxin Exposure in Zhuqing Village，Fusui County，Peoples