FDA抗菌药物法规.doc

药品评价与研究中心 工业生产指导原则药事指导质量管理规范由FDA于1997年2月出版 ，这个指导规范是在此前改进并出版考虑的要点抗感染药物的有关部门抗感染药物的临床研究和说明书2 序言 抗微生物药物的临床试验资料要反映抗微生物药物的有效性和安全性，而有些时候这些资料不断改变或者解释不清楚，这会导致药物评价专家在抗微生物药物的申请和有关部门评论的时候造成混淆和失误。食品、药品、化妆品法令和执行规则中很清楚的阐述： 足够的和有效控制的调查研究对于一个给定药物的安全性和有效性评价非常重要。 这个规范的目的在于：要求药物的安全性、有效性评价资料来自于很好执行的、可说明问题的、独立的、给与确证的研究，这些是在美国上市药品的基础。关于如何解释这个法令对关抗感染药物治疗方法的要求，对于如何界定药物可能的适应症没有很一致的意见，所以会逐渐导致混乱。对术语“足够的”，“很好控制的”，“适应症”、的解释不一致。在美国新药申请的药品制造商，为了利于他们的产品，他们很随意的翻译这些术语，而不是尊重科学数据。 这个资料并不是抗微生物药物研制的说明书，而是想为申请者和评论专家提供一个“要考虑的要点”，为抗微生物药物的临床研究提供最微观的信息，也适用于许多抗微生物新药申请的辨别。同样的它也不能代替有关部门的咨询委员会提出的的科学的、恰当的、技术上的建议。它应该作为其它指导文件的一种补充，提出了更加明确有效的关于临床试验设计和管理的一些建议。第2页 环境因素和偶然事故都会影响抗感染药物的研制，包括所有想得到的感染和某些疾病和化合物可能的事件，不能整体宽泛的写进“要考虑的点”的文件。很多抗微生物药物的研究计划要经过代理机构的讨论，这样协议可以达到有效的标准用于特殊抗微生物药物的评价，目的是促进得到渴望得到的最终产物说明书。例如，申请者希望研制唯一的抗微生物药，(例如，一个分离于已制定计划中的给药方案， 一种不常见的药代动力学和药效学的特性，一种抗感染药物的靶点部位药物浓度sub-inhibitory 的论据 )唯一的抗微生物药物，在开始首要的-大量的研究之前，应该由有关部门讨论临床研制计划。如果一个申请者是有疑问的，与有关部门进行讨论是很被鼓励的，在每个案例里，然而，对一个渴望得到的药物的评价说明书要考虑它整个的DNA数据包，并不取决于单独割裂观察的某项特性。 我们希望，这个文件看起来并不是麻烦的、杂乱的指导抗微生物药物的研究工作，而是努力的定义出好的、科学的方法论和科学的规则。我们希望这个文件是个很好的沟通载体来连接制药工业、传染性疾病研究协会、公众。因为我们所综合的知识是包括药物制剂的扩展部门，GCP发展的远景和药物的进一步发展。这个文件将会提供新的远景和知识，希望提供所有的在抗微生物制剂方面感兴趣的参与者告知他人这种新知识，也可以提高自身的知识库。第3 页问题说明足够的临床试验 为了更好的解释抗微生物药物的“等价”和“优越”的含义，近年来，有关部门雇用了更多的统计分析和数据库操作人员。这同评价标准的加强和感染病越来越确定的描述一起，导致在抗微生物药物的临床试验中要招募更多的病人。在一个给定的临床试验中，为了最大限度的得到更多的有价值的受试病人，他们需要设置一项额外的费用去监测。这项额外的费用使某些申请者不满，同过去类似的药品相比，他们抱怨有关部门现在要求的资料过多。 任何充分的临床试验都要求对临床试验的设计、管理、主要药效的变量与终点、可评价的标准、统计分析的讨论。很多其它的重要的关于临床试验的设计和管理的问题在FDA及其它的资料里提及。 近来，更多的抗微生物药物的临床试验都是随机的做，病人、临床医师、评价者、申请者也都是最大限度的多样化。而且，当某些预设的标准被达到，一些开放的临床试验也被有关部门提前认可，这样的临床试验有它的限制和内在的问题，必须经过认证和发表。可控的临床试验： 一个好的临床对照试验应该更清楚和连贯的确定，具有5个分类才能被称为好的对照。有的时候临床试验会有足够的安慰剂对照试验，因为不给感染的病人用药在伦理学上不被接受。第 4页 因此，我们不能经常依赖主动对照研究来确立一个新的抗微生物药物的药效活性，而是经常用在美国已经通过认证的与此类新药有相似的适应症的药物作对比。（参照后面的有关问题的对比因子方面的内容），因为在很多的感染病中，抗感染药物的适应症和治愈率不断的增加，所以新的抗感染药物与已经被认可的参比剂进行统计学的和临床优越性的对比是几乎没有可能性的。然而，如果参与研究的病人数量比较合理，功效的范围比较公平的设定，研究可以在一个很好的时间结束，代理机构被授权比较“无限制”的适应症研究。（对于特殊性能的要求的宽度无限制）。最近，有关部门应用双尾95% 的置信区间的统计方法来比较两个药物是否具有等效性。 最近，有关部门也在考虑，用交替的临床试验设计去探究新的抗感染药对某一感染的剂量依赖性特征，同时这些资料也可以作为新药申请批准的核心资料 。这方面的内容在“1992” 附录里有详细的阐述。适应症 “适应症”这个概念随着时间而不断进化，在过去对它定义的很宽泛，比如“下呼吸道感染”、“上呼吸道感染”，最近，解释的越来越确定，比如“后天免疫性群体”、“急性细菌引起并恶化的慢性支气管炎”，这些改变反映出一些感染性疾病的不同的病理生理学特征，也可以说明当一些疾病的病理生理学和微生物学特征不同时，不能从这个疾病的适应症推断出对另外疾病适应症。代理机构被要求正确的执行这种改变，通知医生在表述产品的功效方面尽可能的精确，限制制造商只有药物有足够的功效和安全性被确定的时候才可以增加相应的适应症。第5 页 抗微生物药的前景抗微生物药物同其它大部分药物对比，在人体上不能直接发挥到它们预期的疗效。而是，抗微生物药物的疗效只是它在人体杀死或抑制某些微生物所产生的“副产品”。对人体的药理作用往往是无目的性的不利的反应。抗微生物药物在有效的抑菌浓度内通常可以有标准的可重复的体外抑制或杀灭某些细菌。更好的技术用来评价抗微生物药物在人体的药代动力学指标，常常提供药物进入机体组织和体液的速率和程度。那些体外的数据不能很好的再现药物/微生物在人体内的状态。在人体内不能出现抗菌药与细菌以持久的浓度接触。而体外试验的方法不能很好的复制人体的内在防御机制。虽然如此，还是可以从体外试验推导出有用的内容与药代动力学方面相一致。临床试验的量和深度要求可以确定体外试验和药代试验得出的推论。这是抗微生物药的临床结果确立里首要的问题。观察结果衍生的其他问题是否每个种类的微生物引起身体每个部位的感染想要确定适应症都需要两个足够的可控试验？如果是这样，想要得到一个真是的足够的研究和十全的研究产物是不是在本质上是不切实际的。如果不是独立的适应症，我们怎样维持一个科学的合理的途径去加标签，怎样使医生得到合理的信息来抑制令人误解的和有害的销售活动？ 某一微生物的体外试验，同药代动力学、药效学和从身体对应点取得的临床资料一起，可以为某些临床资料提供确证？如果一种抗微生物药对某种微生物有效，而这种微生物并不能引起身体的感染，那么它的体外的试验数据还有价值吗？第6页说明书的微生物部分中微生物的列表（由体外的微生物学试验得出的）是为医生提供临床的相关资料，还是它事实上是一个生产厂商为了发展这个抗微生物药物的特许，这个抗微生物药实际上并没有足够的研究去验证它临床的适应症？现在实行的部门手段，在药品的说明书中适应症和用法部分对某些微生物进行标记，这是为了适应临床的需要还是与临床无关的只是商业的开发，为了A药与B 药之间进行对比？关于抗感染药物的部门仍然有几个问题存在争议，“正确”的答案并不是很好的阐述。关于这方面的政策必须十分灵活，能包含医药改革及进步，能够明确的、完全的提供给实际操作的医师。而且政策必须执行的足够严格，-尽可能平等-是很多的药品可以充分的竞争。为了向所有的申请者和评论者阐述抗感染药物部门方法的发展方向，而且我们认识到没有一个文件是包罗万象的，所以这个部门上的“需要考虑的要点”得以存在。第7页需要考虑的特殊的点关于抗微生物的说明书的问题（1）抗微生物药物说明书中关于“适应症”的定义和适应症和应用的格式背景21CFR210.57（C）（2）中叙述：所有的适应症都应该基于实质的证据证明它的功效，而这些功效必须来于足够的、好的对照研究，这点在这章的314.126（b）有介绍。但是如果在这章的201.58 和314.126(b)里出现的特殊情况，可以不按此要求。这段的目的关于抗微生物药物制剂抗感染药物部门认为“适应症”的意思是：治疗或者预防由特定的敏感的微生物引起的身体某一部位的感染 。抗微生物药物有两个潜在的适应症：预防或者治疗感染。应至少有两个统计学上的足够的并且可控的临床试验，来证明一个给定的药物确实存在治疗或者预防感染。如果一种抗微生物药只有一个足够的并且可控的临床试验，那么它是不允许销售的。由于微生物学、药代动力学、药效学、毒理学参数的多样性，抗微生物药往往具有不同的抗菌谱，因为感染性疾病往往需要复方给药。抗微生物药物被发现在身体的其它部位也是有效的，而且在体外试验也有适当的抗菌活性。虽然如此，有时在新的用途的时候却没有效果。因此，药物的说明书中的适应症和应用部分应该写特定的感染，特定的病原体，这些适应症和应用必须经过好的计划的和控制的试验的资料来证明，正如本文件随后的大纲里所提及。（第8页）当一个抗感染药物属于一个大的、标准化的临床研制计划，（这在当今很普遍），在适当的条件下，利用统计学，我们可以从它在身体某个部位的药效去推断它在其它部位的药效。这个时候对于一个特定的种型感染，有时就不需要两个有效的对比、足够的统计学、好的对照试验来确定药效。当然，这也要取决于药物应用方面创新的程度（例如，一个新的抗感染药物种类，一类抗微生物药的新适应症，或者一个新的给药方式，这时候就需要有途径去建立它的有效性及安全性，同以下的一般性规则不同。）对于药品说明书的建议（适应症及应用部分） 有关部门建议，在一个处方中药品的适应症和应用部分应该以如下的方式解读：治疗：（药品名称）可以治疗以下感染：（感染的部位或名称）由于敏感性的菌株（病原体的名称）很多感染的有效性及安全性都已确立，有关部门建议用特定的术语去表示感染，而不是以身体系统去分类特异性感染（在此文件的第部分阐述），因为容易导致药物滥用。感染的排序按照字母顺序或者它在社会中的重要性去排序。第页预防：（化合物的商品名称）在如下的情况下可以预防感染：（情况内科的或者外科的情况药物的有效性和安全性已经确定）（剂量和用法部分）可适用的（儿童或者老年人应用部分）可适用的产物：（1）是有效药物成分的组合或者在感染部位可以产生两个或更多的活性成分。（2）较之对比因子comparator agent？有更少的安全性及有效性。（3）没有对引起一种感染的所有的主要病原体确定药效，只是根据经验常规的处理。在它治疗由特殊的有机体引起的感染的时候，一般在它药效的说明方面都被限制，因为关于联合用药有一个很明确的理论，而且这种感染在治疗时有很清楚的预期要得到的药效或安全性，那它在临床上也是没有优势的。这些限制通常在说明书的“适应症和用法”部分很显著的用“备忘录”的形式提出。某些促销活动产生的影响：这就是抗感染药物有关部门的位置任何申请者关于促销抗感染药物所做的尝试（无论是直接的，还是容易令人误解的，或是提供错误的信息），一个抗感染药物如果想用于不包括在药品说明书里的某种特殊的感染，它是不被承诺的，这在部分关于行动和执行规则里提及。而且，如果在任何广告或者某些促销活动中提及治疗药品说明书中并没有提及和被相关部门批准的感染，这种行为被认为是虚假的、误导大众的。说明书中适应症和应用里面的“注意事项”和额外的陈述是一个整体，不能被删除或者剪辑。在广告和促销说明书里，“注意事项”和额外的陈述不能被从适应症和应用里被空间的隔开。这样会最小化它们产生的影响，应该同其他的信息至少一样的字体。（）关于限制和非限制性标签的问题：接下来在这些文献中所讨论的关于独立感染有关的有限的科学信息足以为产品的最终标签中的“适应症和使用方法”项提供“非限制”列表（禁忌）。然而，有些情况下，批准一个“限制性”说明（例如，一个产品具有显著的改善了的安全性，或对于医生懂得患者具有显著的优势，但不能满足统计学上和临床上等价的要求），限制性列表应放在产品说明书的“适应症和使用方法”项。例如禁忌（限制性列表）（比如，不适用于治疗某种程度的重感染的说明书，比较治疗的说明书，提示某种产品不能作为治疗某种感染的首选治疗药物，对于次要治病因素的限制性使用说明等等）应首先放在说明书中，常常以“注意”的形式放在“适应症和用法”项中，正如第一部分所讨论的那样，抗感染药物产品的分类应用于药物市场，广告和信息的划分密切相关。以确保说明书和所提供的科学数据的力度能被精确描述。第11页（）产品说明书的“适应症和用法”项中关于星号的使用。背景在产品说明书的“适应症和用法”项，星号不能放在微生物名称后面以代表这个微生物在5-10人的患者身上研究过。但一般的，这些微生物被看作致病菌，感染这种致病菌的患者中至少有10%的案例被所要调研的药物成功治愈时，这种微生物才可以放在“适应症和用法”项中，这里提到的10% -及以下文件中所提到的10%-应该被理解为评价案中的至少10% 的案例应满足临床和微生物评价标准。或者就像定义中规定的那样，既有10例被治愈。尽管一个已知的致病菌可能提供了“至少10% 的评价案例被调研药物成功治愈”这一条件，但这种致病因素的消除率是临床上可接受的，那么这种致病因素应写在说明书的“适应症和用法”项。某些条件下，对某些微生物研究案例小于10% ，但也将这些微生物写入“适应症和使用用法”项，在这些条件下，要有详细的说明书告知医生数据的真实程度。并把这些放在产品说明书中，这些状况常常含以下致病因素（1）没有经过调查但普遍认为这种病原是某些感染部位的致病原（尽管案例小于10% ）临床上所得到的感染数目应与普通人群中的感染比例一致，（2）一些病原的体外活性与其它的病原相一致，这些病原活性在临床上作过实际的调查。（3）一些病原的耐药机制与临床上作过实际调查的病原相似。（4）一些病原并没有科学的数据证明其感染控制或感染患者的预测上与其它病原有什么不同。第12页为了给实习医生提供详尽的数据去了解一种抗微生物产品的特性。下面的一些格式应该使用在产品说明书的临床药理部分的微生物小节的微生物的排列中。（1） 以下说明应放在产品说明书的“适应症与适用方法”部分中的微生物列表之前。这些微生物是按类排列的（药物通用名）与下列所列微生物相比更具活力。无论在体外还是临床上感染。微生物应按字母顺序排列，分以下4类：需氧革兰氏阳性菌、需氧革兰氏阴性菌、厌氧菌，其它微生物。（2） 下面的说明应放在最前的列表之后（#1）：体外数据是有效的。但临床显著性意义不清楚。（通用名）体外最小抑菌浓度，（临床上相关“易感性”突破点）或小于下列微生物的大多数菌株（大于或等于90% ），然而，临床治疗感染的安全性和有效性部分没有足够的对照的临床试验加以证明。第13页为了能包含在“仅体外”列表中，这些更容易得到和检验的微生物每一个独立的种属应具有至少100个隔离种群。如果可能的话，实验应该采用散播和稀释技术。75% 的隔离种群应来自同一典型地。目前，在美国从患者身上获得的典型隔离群（并不需要从NDA临床试验1的特殊病人身上获得）。至少一个使用标准的体外易感性技术的实验室参与试验过程。并且100个ISO平均的MIC90应等于或少于测试药物的最终了临床易感性突破点。 对于一些苛求菌，或那些培养试验方法困难的微生物，可以测定少量的隔离种群（如15-25），具体所必需的隔离种群数应以一个独立的案例为基础。部门内讨论决定。当足够的一种微生物的专属隔离种群被建立起来，那么这些信息就可以公开了- 一般记录在档案的最新材料里。NB。 世界不同地方的微生物敏感性类型可能有极显著性差异，在一些情况下，申请人要替交的微生物数据来源于USA之外，那么申请人有责任证明这些数据在微生物学上与治疗相关。（治疗对象：USA）患者。通常情况下，在身体的某个部位或感染处，一种微生物被认为是明显致病因素，这种微生物应被写在列表之中。药物对感染处其它致病原的有效性要设立足够的、对照的试验加以证明 。如果临床数据对研发药物（对已知的微生物所敏感）的有效性有所怀疑，那么这种微生物应被列于列表（#2），即使体外微生物数据与文中所述一致。（3）微生物易感性可以随时间改变。作为其对正在进行的和批准后药物安全性监测和报告，提供者有责任继续提供微生物易感性的资料，尤其是那些有既定的临床意义微生物。 这个文件至少应在年度报告中提供的。 任何必要的变更，要按照与应用的补充规定，在药物产品标签应提交表决。（4）抗菌药敏感性测试通常要以下形式要求写出： 扩散技术：定量法需要可重复的测量菌群区直径估计抗菌药物对易感性的细菌的作用。这是一个标准化的程序：通过菌群的直径大小测试药物对易感性的微生物的作用（通用名称药物）使用微克（通用名称药物在直径）菌群。进而解释菌群直径与药物的MIC 值之间的关系。从实验室提供的一个标准的敏感性结果，要以以下形式解示: 菌群直径（mm） 解释 a 敏感菌（S） b 部分敏感菌（I） c 不敏感菌（R） 对于敏感菌报告应标明 病原很可能会被抑制时的抗菌药物的血药浓度。对于部分敏感菌报告应多方面考虑，如果微生物只是部分敏感，那么如果想要临床用药，这个实验就需要再次重复。这一种类抗菌药可能会在临床由于身体生理上的浓缩作用或者在高浓度的条件下起到作用。这种类别也提供了一个缓冲区，以减少在解释中由于小的不可控制的技术原因而引起的大的偏差。对于不敏感菌报告，可能得不到病原可能会被抑制时的抗菌药物的血药浓度，应选用其他方法治疗。 标准化的药敏试验程序需要使用实验室控制微生物。应提供以下圈直径在这些实验室试验的质量控制株： 稀释技术：定量相结合的方法被用来确定的最低抑菌浓度，标准化的试验程序需要包括使用一个标准化的稀释法（肉汤琼脂，或-微量）或同样的东西与 通用名称的药物粉末。该MIC值取得应以下标准解释： MIC（ug/ml） 解释 d 敏感菌（S） e 部分敏感菌（I） f 不敏感菌（R）使用扩散技术结果释义应如上文所述。 作为与标准扩散技术比较，稀释方法需要使用实验室控制微生物。标准通用药物的名称粉末应提供 以下的MIC值： 微生物 MIC（ug/ml） （完整的图表，包括适当的atcc菌株编号）厌氧技术： 当为厌氧菌时，易感性 通用名称的药物可以由参考琼脂稀释法或由交互标准化测试方法来确定。作为与其他敏感性技术比较， 利用实验室控制微生物是必需的。标准通用名称的药物粉末应提供下列MIC值： 微生物 MIC（ug/ml） （完整的图表，包括适当的atcc菌株编号）以下参考文献应该补添加在参考一节：1.全国委员会临床实验室标准，性能标准抗菌药物的敏感性测试第四版。认可标准nccls 文件M2- A4规定，第X卷的第x nccls ， 维拉诺瓦，PA， 4月，年。2.全国委员会临床实验室标准，细菌成长期稀释抗菌敏感性测试的方法。需氧第二版。批准 标准nccls文件m7 - A4规定，第X卷的第x nccls ，维拉诺瓦，PA， 4月，年。3. 全国委员会临床实验室 标准，厌氧菌抗菌 药敏试验方法第二版。暂定标准nccls 文件M11 - T2， nccls ，维拉诺瓦，PA，年。4 。全国委员会临床实验室标准。药敏试验标准;第三份资料补充，nccls文件m100s3 （国际标准书号1-56238-136-9 ）。nccls ，维拉诺瓦， PA，年。（这些参考文献应予以更新，与随后 nccls更新其文件或更新其他公认的提述相一致）。n.b. nccls的方法只是一种测试方法。申请人可以考虑使用任何科学已验证正确并适合他们 抗菌药的产品的在体外测试方法。宣传活动的影响：抗感染的药物产品要与该公司的药品营销，广告和交流区分，以消除任何广告或其他推广夸大一化合物与其他化合物的功效。一切宣传都要基于在体外微生物的数据。某些情况下，提供的体外数据资料来比较两种化合物体外抗菌活性时，但不可提供资料来 比较或暗示各种化合物潜在的临床效果的。特别是，当在体外数据脱离人体药代动力学性能和临床实验数据的抗菌药物的产品。为了平衡宣传活动与明确划分之间差距，体外活性和临床疗效应必须标准化。 宣传材料只可用体外数据，不要提供均衡的参考的数据，如：对人体药代动力学性能和临床效果，鉴于抗菌药物产品，这些将由美国食品药品管理局提供，自行提供将有被误导之嫌。以下是一些在宣传材料不恰当的用体外的数据例子：（一）产品之间的比较仅仅基于体外数据，这些数据意味着优势，无论直接或间接制造不平等，介绍临床效果的数据证明并无临床差异之间的产品（例如，MIC显示一个产品好于其他产品，但其他临床试验数据显示这些药物的药效相同，或MIC表明或暗示有优势，但没有 有关药代动力学数据支持解释这种MIC的数据） 。（二）比较产品之间的MIC 或敏感性数据，有选择性地 从各种未出版或发表资料中选出，表面上这样一个形式就意味相当均衡和科学，事实上，这样数据是有偏见的，在选择过程中申请人会选择有利于申请人的产品，并不选择结果不利于申请人的产品的数据。（三）比较抗菌药物体外药效的结果以及药效与临床之间关联性（例如，接种量效应，抗生素后 实际上，时间/杀死动力学，血清/组织杀害的比率，活性机制 ，抗药性机制，等等）如果有优势，无论是直接或间接的，因为在存在或缺失某特别的特征或属于介绍了在一种形式，这种形式意味着公平和科学严谨的时候，事实上， 数据是有选择性的和有偏见的，是在夸大申请人的产品。这些在体外培养微生物的数据应提供在最终产品的说明中，以供个别医生比较抗菌化合物体外抗菌活性。当所有资料如：体外抗菌活性和药物药代动力学一起公布，这些数据可能是有益的治疗个别病人，不过，他们最好不要用抗菌药物产品不明药效。显然，他们也不应该通过那些推测的与临床有关数据，和基于推广陈述来比较药效。（）临床试验设计/实施相关要点：评价疗效病人的数目和设计一个评价抗菌药物产品有效性和安全性实验取决于很多因素。例如：发病的感染在合理的时间内供调查研究现实的病人数目感染史的相关知识其他药物的有效治疗率药动与药效相关知识以及药物针对的特定感染和微生物药物所属的化合物类别的药效及毒性抗菌药物的临床活性以及治疗其他相似感染及其体内作用位点的相关知识我们必须紧记已有的药效只是抗微生物药物申请者为营销而部分标明的，可接受的风险-效益简介也同样可以设立。 在建立大多数抗菌药物产品全面的风险效益为简介中 ，研究某些感染疗效 在通常是借给自己的应计 大量的病人后，其中，以确定整体 安全配置文件的抗菌药物产品下 使用条件。该司的抗感染的药物 产品曾试图把这个元素的临床 审判现实的基础上的某些建议在这 文件。规则详细的说明指导目前正在发展之中。赞助商大力推荐指定一个在试验设计并提供相关的理论依据。推荐与审查部门商榷。(V)开放式试验的内容由于注意到存在调查者的选择性偏差（例如，调查者或评价者在评估时或在分析最后的的数据前并没有设盲），接下来的讨论中，病人应该保持在每个调查者或网站（酌情而定）注册记录。所用出现在调查中的病人都应该被调查者（或合作调查者，酌情而定）记录在原始记录中。记录也要简要的记录试验中未能包含一些特定病人的原应。注册记录本在新药申报时应作为重要的药效数据进行上报。通常，任何试验中出现的病人如被预选是因为其疾病“较轻”程度或被选定参加其他的研究或因任何其他的外在偏见其可被视为无效数，除非有足够的理由。同样， 任何病人被预先选定为 “较轻”程度的疾病的嫌疑，一般在这两个方面的可能会导致其限制性使用和使部分产品标签上标上限制使用和用法，除非有足够的理由。（VI）多中心试验的内容多中心试验往往需要更迅速地争取必要的临床资料。同样，运行良好的多中心试验可以提供一个确定的佐证性的数据来证实不同的调查员在不同的地理和临床得到的数据。在多中心试验数据被提交到审查部门前会受到很多注意，因为更多的时候，不同结果的报告，往往是由于大量病人包含的数据与小量病人样本的数据有本质的不同。由治疗中心（或调查员）分析提出的质疑数据的重现性和一致性。同时，该部们有兴趣接收不同的数据，适当的临床治疗环境 （大型机构，小型机构，基层医疗单位，三甲级医疗等等）独立的研究应该完整的服从大样本，shot-gun出现的招募的病人。该部目前未订立每个评估研究包含的病人数，其应考虑网站或研究包括的有效病人数。然而，关键的多中心试验进行评估应密切和指正建立的该数据不会由于治疗中心（或调查员）的相互作用而遭到破坏。对于某些感染（例如, 简单的尿路感染，咽炎，皮试，气相色谱法） 大型中心医院可以预期，调查者参与多中心试验最低评价目标为10个病人。（VII）对照药选择的有关问题在对照试验，申请人可以常规地选择任何美国境内批准上市的治疗抗感染药作为对照剂。如果申请人选择使用的对照剂不是美国境内批准上市的，代理人有责任向FDA提供其作为对照剂或其给药方案在生物等效性实验的安全有效的数据。申请人应该知道相关规定，这种审批基于其对于生物等效性的评价申请人应该知道机构始终关注的是这中所谓始终是关注的 机构。这个的现象是选择至少有效的对照剂，独立的确定的产品有效的统计置信区间。这个过程中，随着时间的推移，可能会导致该推定 “等效”的统计和临床不等效的产品。此外，某些产品公认的药效，会随时间推移而发生变化即产生抗药性和发展新的认识。美国食品药品监督局强制规定的参数，要求产品制造商迅速改变上市产品的标签 。 在为了防止发生不恰当的“生物滞后”现象并选择“批准”，对照剂尤其当选择性对照剂其本身应基于等效的对照试验，我们建议申请者如对对照剂先前的临床过程有任何异议可与审查部门讨论。产品建立等价性评价应包含临床医生提供的标签。促进对这类产品应还包括平衡方面的资料即其上市后的临床数据治疗。（VIII）试验指导的某些因素的问题新药申报需要的试验设计的重要数据要保证是随机，设盲 ，良好的运作的试验产生的。以下是临床设计和指导的标准原则。某些在这些内容之外的关于感染的，将在接下来的内容的讨论。申请人应该知道机构始终关注的是这中所谓始终是关注的机构。这个的现象是选择至少有效的对照剂，独立的确定的产品有效的统计置信区间。这个过程中，随着时间的推移，可能会导致该推定 “等效”的统计和临床不等效的产品。此外，某些产品公认的药效，会随时间推移而发生变化即产生抗药性和发展新的认识。美国食品药品监督局强制规定的参数，要求产品制造商迅速改变上市产品的标签。在为了防止发生不恰当的“生物滞后”现象并选择“批准”，对照剂尤其当选择性对照剂其本身应基于等效的对照试验，我们建议申请者如对对照剂先前的临床过程有任何异议可与审查部门讨论。产品建立等价性评价应包含临床医生提供的标签。促进对这类产品应 还包括平衡方面的资料即其上市后的临床数据治疗。（A ）试验设计仅仅包含临床评价或临床和微生物评价的病人，所有随机病人推荐进行比较试验。试验中，病人应不间断给药，因病人所感染的病原体并不是孤立或简单的存在的，因病原体可对每种药物产生耐药性。由于临床过程失败使病人间断用药，这种药物的评价是失败的，并且在恰当的治疗期离开研究。这方式促进了目的性治疗及调节目的治疗的分析。（）为了消除试验技术的局限性或病人的接受性，治疗可采用双盲的设计，所有的影响应对评价者的结果保持设盲，为了尽可能的消除偏差。（）除另说明外，根据每一个具体感染，多中心试验提交新药评审的关键数据，应包含至少三个不同地区的调查的结果。非独立的研究站点应为多中心试验提供大于总数的病人。如前所述，注意到由治疗中心 （或调查员）的相互作用所造成的潜在的偏见应得到评估和适当的处理。（）申请人应仔细区分其实验记录并提出其产品标签与严重疾病单元（轻度，中度，或严重）和复杂性的疾病单 （复杂或简单）。通常，这些条款是互换使用并使调查者，申请者和美国食品药品监督局而造成混乱。一种不复杂严重的疾病一般不应等同于一种复杂的疾病。同样，一种轻微复杂的疾病单元，不应该经常等同于一个“简单”的疾病。（）对于那些感染，建议试验设计不依赖于分离的病原体，出现的对发挥了重要病因的作用任何微生物都不应被排斥在标准的试验外。（）除最不寻常的情况下（通常是涉及境外安全委员会） ，中期分在临床试验中担任重要角色。如果是这样的执行，标准 统计分析应适用于随后的统计分析数据。 同样，中期报告为了保密在新药申报中不应该提交，为加强研究及分析在稍后的数据检验过程。（）具有至高无上的重要性，以有效的分析试验的数据是必须界定清楚的和前瞻性的主要成效 参数（ S ）和该评估度标准应用。 这些原则应遵循的日后研究分析，除非有特殊情况的支配偏差。这种情况下，科学是站不住脚的，为清楚地解释该保密协议。药物发展成耳鼻喉科使用 抗菌药不该实践在很少的抗菌药物试验设计，很少的操作或很少的监查研究。（IX）国外资料的有关问题联邦管理法规21条312.120和314.106部分为美国上市销售的外源数据接受性进行了管理规定，作为上市销售药品唯一的依据或是新药应用和新药申请非关键性依据。如果相关临床试验和有效的统计方法能够证明药品的有效和安全性，那么不论在销售的授权，临床试验（包括多中心试验），那么这些数据都是有效可接受的。申请者应该意识到外来的传染性疾病数据和美国人之间的特殊关系，因为我们知道世界各地有不同的微生物感染方式和各种病因理论。申请者应该提交外地的临床试验和体外试验数据，作为新药申请的重要部分。申请人有义务说明那些关键性数据与美国人临床上或是微生物学上的相关性，以便于新药的上市。抗感染药物部门不会简单的假设有无关联，他们首先会达成一个一致的决定，认为这些国外的研究对于美国新药应用是非常的重要的，鼓励申请人与这个部门进行讨论，证实国外的试验数据与美国人之间的关联。同样申请人应该意识到FDA会对原数据的有效性进行检查，这个要求在美国以及其他国家的新药申请中都是适用的。抗感染药物部门认识到这个要求在某些情况下会出现一定的问题。但是在更广泛可接受的好临床试验情况下，问题有希望会出现的更少。（X）儿科要求事项由于儿童是传染性疾病的多发人群，有关部门认为应该在药品标签上提供抗生素应用的科学数据。这样做的好处是，就不会被申请人和相关部门简单的认为儿童就是“小成人”。儿童感染性疾病与成人感染性疾病相比有很多的不同之处，这些区别决定了抗生素在儿科感染性疾病应用中的有效以及安全性。这些区别包括：（1）儿童特殊的成长和发育特征；（2）儿童在不同时期对特殊药物有不同的药物吸收、分布和消除特征，包括不完善的解毒和消除机制和血脑屏障引起的药物分布障碍；（3）有些疾病是儿童特别易感的和儿童专有的；（4）儿童在不同的阶段会经历相同的疾病，就像成人一样。假如儿童疾病的病因学和微生物学与成人是相同的，相关部门和公共卫生政策就不会重新确证药物在儿童身上的有效性。在这样的情况下，就有必要对儿童确立一个正确的剂量，建立与成人剂量之间的关系，在这个过程中应充分考虑儿科用药的安全性。尽管相关部门和公共卫生政策没有把儿童作为“二级市民”，但是在儿科临床试验确证药物的有效和安全性时并没有像成人临床试验那么严格。在这样的情况下，相同的科学标准适用于成人，也有可能适用于儿童用药品的有效性和安全行临床试验。药品标签中适应症和用法用量，以及儿童用量部分应从临床试验中得到详细的数据，就想前三个段落中概括的一样。不应该助长可疑数据的可信性。（XI）安全资料库的有关问题 治疗多种感染的抗生素研制应该有可接受的临床安全性数据，除非有特别的安全性考察。但是也要服从最低的核心的临床安全性标准。这样的话，假如申请人研制一种治疗一种或是两种传染性疾病的药物就会被鼓励为相关部门提供充分的临床安全性数据。（XII）药代动力学数据有关问题在接下来的XIII项中有许多关于特异性感染建议，应提供充分的微生物学数据和特殊人群药代动力学数据，以支持临床药物的有效性。这类的研究不仅限于，在给药方案下，对组织分布的研究，还包括药物到达感染部位的浓度应当保持足量和一定的时间，或者是大于MIC90。这样的建议并没有暗示，相关部门肯定所有这样的试验方法理论在所有的感染部位都适用或者是这样的数据就能够证实临床有效性。只是说明这些数据能够简单的为适当的和可控的抗生素临床试验数据提供支持。药品评价与研究中心 28-41（）有关特异性感染的问题前言：下面列出常规传染病中的24种，是申请者期望研究的抗微生物药的说明书的适应症部分的常规传染病。 用于批准治疗特异性感染的抗微生物药的科学资料的指导原则不能预期地处理很多复杂的特异性临床试验或者很多的特异性产品发展的复杂性。我们尊重任何科学有效的试验设计。显然，特殊的事件（例如，特别的发展战略以及新疾病的出现）将导致修改及补充这25种有关时间的特殊分类。 一个申请者可以自愿地选择为了任何一个或者全部的某类感染病或者为了其他的特殊感染病而研发抗微生物药。本资料不是为了限制研发，相反是为了促进研发。本机构原意和申请者探讨药物研发过程中及之前的发展计划（试验设计，预计适应症，特殊适应症，分析方法，有效性，评价性，评价标准）。 建议研究者遵守下面的规定。 假设一个申请者研究一个药为了至少两个感染病，那么他应该针对某一个感染病设计该药物治疗作用的两个恰当对照试验并且某一个感染病应该在不同的区域普遍存在的，尽管本文件中后面也个别的感染病建议。同样，用于治疗传染病的给药持续时间应低于普遍的标准，因为传染病应包括两个具有统计意义的恰当的对照试验，尽管本文件中后面也有个别的感染病建议。特殊性感染：（请看第8部分关于这些试验的研究指导问题，特别是有关特定给药病人百分率）。（1） 简单性的泌尿道感染（膀胱炎）（方案一）建立一个优于或等效于认可的产品，在统计学上恰当的多中心的对照试验。在此传染病的研究中，患者可以从临床及微生物学的两个角度评价。虽然，普遍来说，本研究的主要药效学参数应该是治疗结束后5到9天的微生物的数量，但是研究也应建立患者临床治愈率与细菌根除之间的大体关系。药物适应症和使用说明书中所列出的病原菌应与本文件的第三部分一致。 （方案二）如果对于复杂的泌尿道感染，治疗的剂量和持续时间是相同的，并且对于相似的微生物药效是确定的，那么只有一个在统计学上恰当并可控制的试验，（可评价的患者来自两个中心，其中任何一个中心的患者数均低于55，）就可以确定其对简单泌尿道感染的药效。任何在复杂泌尿道感染病标签上列出的病原体必须与简单的泌尿道感染病标签上所列出的病原菌相一致。此建议不是说复杂及简单泌尿道感染病的相似的给药方案是有计划的。申请者应该确立每个适应症的最大有效量及最小毒性剂量。（两个方案） 在简单泌尿道感染中需要恰当的微生物数据及明确的药动及药代的参数以支持临床结果。此研究还应包括（但不限制），根据新药应用关于给药方法的要求，组织分布研究表明，被检药物在尿中的分布在合适的时间内应足够并维持在一定水平以达到或超过该病原体MIC90（能抑制90菌株的最小抑菌浓度）。如果一个申请者原意做更多的这个特殊传染病的恰当的对照试验，通常来说，此适应症相关的药动和药效试验是不需要的，尽管是有用的。（2） 复杂性泌尿道感染及肾炎 建议：统计学上恰当的对照试验表明等于或优于以上市的药品，并且一项公开试验表明，统计学上等效于以上市新药在第一个复杂性泌尿道感染试验中的成功率，或者有效率与有关部门要求相当。第二个试验申请者应该指明，患者的人口统计，疾病的严重性，排除选择标准，评价标准，主要药效参数，在本质上与第一个恰当可控的试验是相同的。第二次试验的研究者应排除第一次试验的研究者。并且试验场所应代表不通的地区。为了研究此传染病，患者必须在临床及微生物学方面都是可评价的。尽管主要药效参数应该是微生物学结果，但是也应建立患者临床治愈率与病原菌消除率之间的关系。新药适用证部分的病原体应根据本试验的第三部分来定。该部门认为肾盂肾炎可能是复杂的也可能是不复杂的临床疾病。该部门建议考察复杂性泌尿道感染的给药方法，因为常规上肾盂肾炎与复杂性泌尿道感染是相示的。如果没有充足的肾盂肾炎患者数目用该药成功治疗（至少30例患者），那么说明书所列出的适应症就不应该包括肾盂肾炎。(3) 简单性皮肤及浅表性皮肤感染 要求：一个在统计学上恰当并可控的多中心试验表明等效或优于已上市的药品。要求，带有简单的脓肿，脓疱病损害，疖，蜂窝组织炎可评价的患者的数目不应少于20，这样才可以普遍使用。新药应用的关键是，只有一种或两种简单性皮肤及浅表性皮肤感染被研究，应该建立一份表单记录这一种或两种传染病。试验方案习惯于研究治疗传染病药物应该有清晰的内容物，排除，评价标准，并且，疾病主要药效参数的确定必须是临床结果。但是至少临床可评价患者的50 也应该是微生物学上可评价的，这样充足的特殊病原体评价数目才可以有效地评价特殊病原体的大致药效。请注意四个警告：（1）一个短暂的或者固定的皮肤菌丛的简单生长培养不应该构成一个微生物学的可评价的患者。产品适应症上的病原菌必须是资料中已知的，并且是期望治疗的皮肤传染病的病原菌。另外，微生物学的培养取样应该是一个固定的方法，那就是根据数据应该永远得出一个相同的结论。（2）本试验中大多数的微生物学的不可评价的患者必须是诊断为低病原体复发的患者。当有预期的严格的界限的细菌感染时，会支持这一案例。（3）根据治疗的外科手术的存在与否，感染病中治疗结果分析应该是分阶段的。在某一种情况下外科治疗是辅助的，因为研究药物没有成功地治疗简单皮肤感染，那么认为该患者是失败的治疗。（4）数据的分析必须是成功的结果确定的，（独立的95的可信区间）为了全部的临床评估，及临床及微生物学病人的分型。同样的，从临床及微生物学评估患者的角度，分析应该建立临床治愈率与细菌消除率之间的关系。必须有大量的微生物学资料及明确的人体药动、药效资料以支持该疾病的临床结果。这份资料可以包括，但并不局限于，组织分布研究，根据新药申请的给药方案，在某一时间段内，该药在皮肤及浅表性皮肤组织的药量分布足够达到并维持皮肤及浅表性皮肤组织中大于或等于相关病原菌期望的MIC90。如果一个申请者原意做更多的这个适应症的恰当的可控试验（例如建立一个关于产品的充足的数据库），通常来说，此适应症相关的药动和药效试验是不需要的。（4）复杂的皮肤及软组织感染恰当并可控的多中心试验表明等效或优于已上市的药物，或者等效或优于公认的治疗此类传染病的试验方法。本部分是指溃疡，烧伤，大的脓肿，其他的去外科手术合并抗微生物药治疗的皮肤组织感染，深度的软组织感染。此类传染病的患者数目应当符合要求。新药应用的关键是，只有一种或两种简单性皮肤及浅表性皮肤感染被研究，应该建立一份表单记录这一种或两种传染病。试验方案习惯于研究治疗传染病药物应该有清晰的内容物，排除，评价标准，并且，疾病主要药效参数的确定必须是临床结果。但是至少临床可评价患者的70 也应该是微生物学上可评价的，这样充足的特殊病原体评价数目才可以有效地评价特殊病原体的大致药效。根据是否有外科手术，感染病治疗结果的分析是不同的。在某种情况下，外科治疗是作为附属治疗，优于此药品不能成功治疗感染，此患者将作为失败的案例。数据的分析必须是成功的结果确定的，（独立的95的可信区间）为了全部的临床评估，及临床及微生物学病人的分型。同样的，从临床及微生物学评估患者的角度，分析应该建立临床治愈率与细菌消除率之间的关系。药物适应症中的病原菌应与本文件的第三部分一致。充足的微生物学资料及明确的人体药动、药效资料以支持该疾病的临床结果，这是必须的。这份资料可以包括，但不是限制于，组织分布研究表明，根据新药申请的给药方案，在某一时间段内，该药在皮肤及浅表性皮肤组织的药量分布足够达到并维持皮肤及浅表性皮肤组织中大于或等于相关病原菌期望的MIC90。如果一个申请者原意做更多的这个适应症的恰当的可控试验（例如建立一个关于产品的充足的数据库），通常来说，此适应症相关的药动和药效试验是不需要的。（5）社区获得性肺炎恰当并可控的多中心试验表明等效或优于已上市的药物，并且等效或优于公开的试验。以美国产品批准为目的，恰当可控的试验应该更好的在美国完成。在本试验中，主要药效点应该是临床与放射线指标，然而也应该评价每个患者的微生物学指标（培养及革兰氏染色）。不需要从所有评价患者痰液中分离病原菌培养，但是，试验设计中应包括严格的病例分界：特殊的痰液检查法及反射线检查物（特殊的后天免疫性肺炎）。患者应分为两组单独分析。（1） 临床评价的患者（不管微生物学评价与否），（2）临床及微生物学均评价。数据的分析应当从患者的临床评价及微生物评价方面，确认较好的治愈率（95的可信区间）。同样地，分析应该从从患者的临床评价及微生物评价方面建立临床治愈率与细菌消除率之间的关系。第二个研究：在一个开放的试验中，至少有两组研究者，分别来自不同的地方（各自不少于50），共同研究80名可评价患