《癌痛的激素治疗》word版.docx

第7章 癌痛的激素治疗 激素与某些肿瘤的发生和发展有着密切相关：大量临床和基础研究表明，妇科某些肿瘤，诸如子宫内膜异位症、子宫内膜腺癌、卵巢癌、乳腺癌等的发生发展，均与卵巢分泌的性激素或促性腺激素的持续刺激，或体内雌激素的水平过高或雌激素受体的异常有关；促甲状腺素（TSH）可以刺激分化甲状腺癌生长，是一种甲状腺癌的致癌因子。此外，激素与恶性肿瘤的扩散和转移也有一定关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移。同时，应用激素类药物能阻止肿瘤的发展，因此激素也是治疗这些恶性肿瘤的药物之一。多种激素制剂用于治疗乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等，以及缓解这类癌症的疼痛。国际疼痛学会(Intemational association for the study of pain IASP)提出“疼痛是与真正的或潜在的组织损伤有关的一种不愉快的感觉和情绪体验”。癌性疼痛(cancer pain)是由癌症本身或与癌症治疗有关的以及精神、心理和社会等原因所致的疼痛，它是癌症患者最常见，最痛苦的症状之一，痛苦将成为癌症治疗中的第6生命体征（From HemOnc Today，Sep1，2010）；常常比癌症引起的死亡更令人恐惧。有调查表明，在癌症患者中，50%有中、重度的疼痛，30%有重度甚至是难以忍受的剧痛，不仅对患者本人造成痛苦，而且对家庭、社会都造成不可估量的影响。1963年由意大利麻醉医师（Morrica G）用脑下垂体阻滞治疗癌性疼痛，认为脑下垂体阻滞通过化学性地破坏脑下垂体引起内分泌激素的变化，这种复杂的激素变化导致疼痛减轻; 脑下垂体阻滞可刺激脑垂体释放内源性抗痛物质-内啡肽，从而减轻疼痛; 此外，类固醇的疼痛控制具有关的键调节作用，由于类固醇有效的诱导异形疼痛知觉和调节内源性神经甾体有关痛苦的神经回路。Aloisi等应用激素替代疗法治疗吗啡引起的慢性性腺机能减退性疼痛患者应用研究，提示长期提供激素（睾酮等）治疗，可改善男性慢性痛苦患者的生活质量。而类固醇用作转移性骨痛，神经痛和内脏疼痛的辅助治疗，皮质激素类固醇可直接减轻疼痛，为减少阿片类药物的剂量，与阿片类药联用可减少癌痛，并有利于减轻疼痛以外症状 。女性有比男性有较高的临床疼痛表现和炎症介导障碍，对疼痛的敏感性和止痛药反应的也有性别差异。为此需要进一步研究使明晰性别差异的机制，以开发和改进男人和妇女的疼痛治疗的新方法。如雌激素，孕激素，性腺激素等有一个复杂的炎症过程的作用和疼痛反应。而迄今为止没有一种学说能对其止痛机制做出令人信服又完整的解释。第1节 激素的定义及分类一激素的定义 由分泌腺（endocrine gland）或组织合成并直接分泌入血的化学信息物质，作用于靶细胞（target cell）产生有效的生理效应，此种物质称为激素。 激素（英文名称hormone）音译为荷尔蒙。希腊文原意为“奋起活动”，它对肌体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用。按全国科学技术名词审定委员会审定，激素（定义）由生物体特定细胞分泌的一类调节性物质。通过与受体结合而起作用：处理激素之间以及激素与神经系统、血流、血压以及其他因素之间的相互关系；控制各种组织生长类型和速率的形态形成；维持细胞内环境恒定（所属学科：生物化学与分子生物学）。或定义为“由特定细胞分泌的对靶细胞的物质代谢或生理功能起调控作用的一类微量有机分子（所属学科：细胞生物学）”。二激素分类内分泌激素（endocrine hormone) 是细胞分泌的微量活性物质，由血液输送至远处组织并通过受体而发挥调节作用的化学信使物质。但现代内分泌学已将激素的范围扩展到具有局部调节作用的旁分泌活性物质和具有细胞自身调节作用的自分泌活性物质。分子结构清楚者称为激素，结构尚不明确者称为因子（factors）。 研究发现人体的激素有一百多种，可按其功能、来源及化学性质的差异分类如下：（1）按功能分类。可分为物质代谢激素、钙磷代谢激素、水盐代谢激素、生长发育激素、生殖激素及应激激素等。（2）按来源分类。按激素产生的器官不同对激素命名，如下丘脑激素、垂体激素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素、性腺激素、肾素、胃肠激素、内皮素、心钠素等。（3）按化学性质分类。在人体内，已知的激素和因子已有200 多种，一般根据化学结构分为四类： 含氮激素（胺类激素和蛋白质激素），均由氨基酸残基组成分子的一级结构。由前激素原（prepro-hornlone）基因（DNA）编码，转录mRNA 后在核糖体翻译出肽链，形成的前激素原再经裂肽酶作用和化学修饰加工，形成具有生物活性的激素。如下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素等。 胺类激素 其原料为氨基酸，如儿茶酚胺由酪氨酸转化而来；色氨酸在脱羧酶或羧化酶催化下生成血清素或褪黑素（melatonin）。胺类激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺激素。 氨基酸类激素 由氨基酸衍生而来，如甲状腺激素（thyroid hormones，TH）由酪氨酸经碘化、偶联而成。以及肾上腺髓质激素、松果体激素等类固醇类激素 其骨架结构为环戊烷氢菲。在肾上腺皮质、性腺或其他组织内，经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等作用后，转变为糖皮质激素（如皮质醇）、盐皮质激素（如醛固醇）、雄激素（如睾酮与二氢睾酮）、雌激素（如雌二醇）、孕激素（如孕酮）。 第2节 内分泌与肿瘤一激素依赖性肿瘤 内分泌的失调为某些器官、组织发生肿瘤或癌变提供了一定条件。这些肿瘤的发生和发展与某些激素有特殊的依赖关系，即某些肿瘤在癌变过程中部分或全部保留了激素受体，其生长和分裂受激素受体的影响，使用激素或激素的拮抗剂能明显抑制某些恶性肿瘤的生长，即内分泌治疗有效，这类肿瘤多发生在某些激素作用的靶腺或靶器官，称为激素依赖性肿瘤。如乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌等肿瘤；而不同的肿瘤有不同相关的激素依赖性，如子宫内膜癌和卵巢癌被认为是雌激素依赖性肿瘤，内源性糖皮质激素水平在前列腺癌的发生发展中发挥重要作用。 就雌激素、孕激素与肿瘤关系而言 ，雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）的存在与否判定该肿瘤对雌激素、孕激素依赖性的关键，而不能仅靠组织的来源为依据。1 乳腺癌 乳腺癌主要发生在女性，男性少见。月经初潮年龄早与绝经期晚育者发病率高，乳腺癌危险性随着初产年龄的推迟而逐渐增加，绝经前期患乳腺癌妇女手术切除卵巢,能使瘤体缩小；在未切除卵巢的妇女，用雌激素总量超过1500mg，其发生乳腺癌危险性大于未用者的2.5倍。一项最近的随机实验显示, 雌、孕激素联用5 年可导致乳腺癌发生率明显上升。使用过激素替代治疗( HRT) 的乳腺癌患者其致死率较低, 但这种保护效应也会在治疗时间过长时消失。来自51 项研究的数据显示, HRT 仅使女性的乳腺癌发生风险有轻微增加，但进行H RT 用达5 年甚至更长的女性, 其发生乳腺癌的风险要上升35%, 与绝经推迟的效应相一致；Beral等 报道对英国提供了关于1 129 025名妇女绝经后使用激素治疗乳癌风险有关的其他因素的前瞻性信息，表明在用单用雌激素治疗比雌激素孕激素制剂联用治疗乳腺癌发生风险更大。雌激素还通过分布于细胞膜的雌激素结合蛋白, 激活细胞内信号级联放大反应, 从而改变胞内蛋白功能和调控基因表达,此为雌激素非基因组作用模式或称膜启动的雌激素应答。雌激素基因组与非基因组作用的交叉对话在调控转录中有重要意义。在人类乳腺癌的发生、 发展和转化过程中, 除由雌激素诱导的核内事件外, 膜启动的雌激素应答同样影响细胞的增殖与凋亡机制。高水平雌激素环境是女性乳腺癌发生的危险因素；雌激素对细胞生长有促进作用,在内源性或外源性雌激素诱导下,细胞增殖加快增加细胞分裂的数目, 从而增大了肿瘤突变发生的概率。全球性大量病例用抗激素药（如Tamoxifen，TAM）的结果表明TAM有显著防治乳腺癌的作用，说明乳腺癌的发病与人体内分泌平衡失调有关，在各种内分泌因素中，最重要的是雌激素、孕激素。正常乳腺上皮细胞含有雌、孕激素受体等多种激素受体,乳腺癌发生后可以保留全部或部分激素受体。乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境,使乳腺癌细胞增殖停止于GO/G1期,从而得到肿瘤的缓解及防控作用。 现有的内分泌治疗的目的都是为了去除、 抑制或是干扰雌激素及受体的作用,从而延长患者的缓解时间和保持较好的生活质量。2甲状腺癌 实验研究证明缺碘饮食致甲状腺素合成减少，垂体甲状腺素（thyrotropic Hormone，TSH）分泌增加，而TSH是一种致癌因子，长期刺激使甲状腺滤泡上皮增生而诱发甲状腺结节性肿或腺癌。在严重缺碘地区常流行单纯性甲状腺肿，可导致甲状腺滤泡癌发生；服抗甲状腺药物，或单侧甲状腺切除术，使甲状腺素合成减少，垂体促甲状腺素分泌长期处于增加水平，导致使甲状腺高度增生而诱发肿瘤。而甲状腺切除后，给予甲状腺素治疗有防治复发的效果。甲状腺癌形成可能也与内分泌有关, 甲状腺癌的发病率存在明显的性别差异, 女性是男性的 3 5倍, 表明甲状腺癌可能与雌激素有关。雌激素主要通过其特异受体即雌激素受体(ER)作用于甲状腺癌细胞。雌激素通过其受体结合雌激素反应因子, 激活多种基因从而影响甲状腺癌细胞生长。它还通过丝裂原而活化蛋白激酶 (MAPK )信号传导途径,刺激甲状腺癌细胞生长。雌激素对甲状腺癌的作用机制相当复杂, 它通过多种途径影响甲状腺癌, 主要分为基因和非基因两条途径, 基因途径是雌激素通过ER结合到靶基因的雌激素反应因子上, 从而启动多种癌基因(如C-Myc、C-Fos、Cyclin D1等)表达, 促进癌细胞生长;非基因途径是雌激素结合到细胞膜 ER,启动 MAPK信号传导途径,使 ERK1 /2高度磷酸化, 进一步启动下游抗凋亡蛋白(如 BCL-2 , BC- XL等 )表达, 导致癌细胞增殖。基因途径和非基因途径不是独立的,它们有交叉作用, 共同促进癌细胞增殖。雌激素刺激甲状腺癌细胞生长的作用, 揭示了甲状腺癌女性患病率是男性的 3 5倍的分子机制。甲状腺癌, 特别是乳头状甲状腺癌的预后较好, 但是仍有部分患者不能进行手术治疗, 预后较差。明晰了雌激素对甲状腺癌的作用, 有利于用内分泌方法和基因疗法治疗甲状腺癌,具有重要的临床意义。3前列腺癌前列腺癌的发生、进展亦依赖于雄激素，雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长关系密切。睾酮在前列腺组织中经5a一还原酶作用转化为双氢睾酮(DHT)，后者可促进正常前列腺组织及前列腺癌细胞的生长。由于前列腺癌的发病、进展是一个多基因、 多步骤、 多种信号通路（PI3K/Akt）之间相互作用复杂的结果。因此在前列腺癌的内分泌治疗中， 联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路，多靶点治疗新药将为前列腺癌治疗提供新的治疗策略，在其中任一水平阻断雄激素生成及其作用途径，给予个性化治疗，以到内分泌治疗的目的。4子宫内膜癌 人类妇科恶性肿瘤中,子宫内膜癌和卵巢癌可能是雌激素依赖性肿瘤 。大量临床观察和动物实验证实，长期雌激素过度刺激子宫内膜可引起子宫内膜癌。而子宫内膜癌的致病原因至今尚不完全明确。现代分子生物水平研究发现, 几种基因变化对肿瘤的发生、发展起重要作用。根据不同类型肿瘤对雌激素依赖性及预后好坏的不同,又将子宫内膜癌分为两种基本类型。I型内膜癌主要包括 1 2级内膜样腺癌、粘液性腺癌, 约占子宫内膜癌的 70% 80%; II型内膜癌包括浆液性腺癌、透明细胞癌、恶性混合型副中肾管肿瘤、3级内膜样腺癌, 占子宫内膜癌的 20% 30% 。I型内膜癌与高雌激素有关, 雌、孕激素受体表达常为阳性, 年龄为绝经前后, 预后较好。雌激素受体激活在子宫内膜增生及腺癌的发生、发展中起关键作用, 但其机制尚未完全探明。I型内膜癌常与PTEN、K - Fas基因突变及微卫星不稳定性 (Microsatellite in stability , M I) 有关。II型内膜癌发生常与雌激素无关, 雌、孕激素受体表达为阴性。多为绝经后, 预后差。与 P53的突变以及随后的 P16、HER2 /neu基因异常有关。90%浆液性腺癌被发现有 P53基因的突变。Kelly等首次用大量孕激素治疗已转移的子宫内膜癌患者，有13得到缓解，此后广泛应用。1970年Nordqvist在体外培养的内膜癌组织中加入孕酮，发现癌组织明显退化，DNA和RNA合成减少。Bonte认为黄体激素可使内膜癌发生分化、成熟。上皮化生，然后萎缩，癌组织结构消失。近年很多报道表明孕激素可能诱导细胞分化而获得明显治疗效果。Kokka等分析一项成年女性激素治疗晚期或复发的子宫内膜癌结果，认为低剂量激素治疗可获得总生存期和无进展存活率（PFS）比高剂量激素治疗有益处，并认为在决定使用任何类型的激素治疗时应个体化。5卵巢癌卵巢癌(主要指上皮性卵巢癌)作为女性常见的恶性肿瘤之一，它作为女性性腺起源的肿瘤，70以上易发生于绝经期或绝经期后，这提示我们卵巢癌的发生、发展可能与女性性激素的变化有关，卵巢作为性激素的产生器官，又是性激素作用的靶器官，雌孕激素及其受体是如何影响卵巢癌的发生发展，对诊断及预后的影响等是目前研究热点之一。目前对于卵巢癌的发病机制尚未明确，而激素依赖性肿瘤中，乳腺癌与子宫内膜癌的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等测定的临床意义已被公认。大量研究表明卵巢癌细胞拥有促性腺激素释放激素、促卵泡生成素、促黄体生成素、雌激素、孕激素受体，说明其可接受这些激素的刺激，确实也有在顽固复发性卵巢癌患者仅依靠相应的抗激素治疗出现完全缓解；相应的内分泌治疗现已在逐渐开展并取得一定的疗效，内分泌治疗作为综合治疗的重要组成部分，可能是卵巢癌治疗中的一个突破。6肾癌 carcinoma of kidney又称肾细胞癌 在人类肾癌患者常见一定的性功能紊乱，表现为睾丸萎缩，17酮固醇分泌增加，男性乳房女性化，女性多毛症等；男性肾癌的发生率高于女性，男女患者的生存率不同；已有证明，部分肾癌与体内激素失调有关；动物实验表明，孕酮可抑制肿瘤的发生，大剂量孕酮、切除肾上腺或睾丸可抑制肿瘤的发生，这些现象表明肾癌可能与激素有明显的依赖性。近年来的研究结果提示正常肾和肾癌组织中含有雄激素（AR）和孕激素受体（PR）；对晚期肾癌的患者，激素（如用睾丸酮类）可减轻症状，延长生存期，这疗效可能与体内含有此类激素受体有关。二非激素依赖性肿瘤 起源于雌激素、孕激素靶组织的肿瘤缺乏ER及PR，就缺少激素依赖性， 这类肿瘤缺乏激素受体，肿瘤的生长、分裂不受激素环境的影响，内分泌治疗通常无效，这类肿瘤称为非激素依赖性肿瘤，如肝癌、胃癌、肠癌、黑色素瘤等。第3节 激素类药物 强的松片（Prednisone，去氢考的松） 肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。 具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，抑制组织胺及其他毒性物质的形成和释放；此外，具有抗肿瘤作用，机理未清。主要用于急性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、晚期乳腺癌和前列腺癌，在联合化疗中，可改善患者一般情况，使胃纳转佳，有一定的保护骨髓的功能，减轻癌性发热等。片剂：片。【剂量与用法】口服：每片5mg成人开始1日2-3次一次1-3片。或每日10100mg，分次口服。2地塞米松（Dexamethasone，DXM） 作用同强的松，主要用于脑肿瘤，降低脑水肿。每日用520mg，口服，静脉或肌注。 3丙酸睾丸酮（Testosteroni Propionas） 为人工合成的雄激素，能抑制垂体后叶促性腺激素的分泌和促进白蛋白的合成。对晚期肿瘤病人可改善症状、促进红细胞生成、改善血象、缓解疼痛，对晚期乳腺癌，尤其伴骨转移者有较好效果。亦用于子宫肌瘤、卵巢癌、肾癌、多发性骨髓瘤等。 用法：50100mg次，深部肌注，隔日或每周3次，连用23个月。 注意：有以下情况者忌用：水钠潴留；男性化；局部硬结，疼痛；偶见SGPT升高；前列腺病及肝病。 4己烯雌酚（Diethylstilbestrol，DES） 为人工合成，具有雌激素作用。是通过反馈抑制垂体促性腺激素分泌，而抑制睾丸所产生的睾酮，使游离睾酮浓度下降。临床主要用于前列腺癌及绝经期后的乳腺癌。 用法：l3mg日（前列腺癌）；l15mg日（乳腺癌），口服。 注意：有以下情况者忌用：胃肠道反应，水钠潴留，女性化，子宫出血；绝经期前乳腺癌。前列腺癌宜用低剂量。 5三苯氧胺（Tamoxifen，TAM，他莫昔芬） 为合成的非甾体类抗雌激素药，本品为抗肿瘤药，与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑制肿瘤生长。治疗女性复发转移乳腺癌； 用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。据报道每年有600万妇女在使用此药作乳腺癌的辅助治疗。而且己用作乳腺癌高危人群的预防。TAM作二线治疗复发卵巢癌,客观有效率13%。 用法：常规用量为20mg日，分2次服，连服至少35年。6托瑞米芬(Toremifene， TOR) 是继他莫昔芬后用于乳腺癌的雌激素受体调节剂。适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。推荐剂量为每日一次，每次1片（60毫克）。肾功能不全患者不需调整剂量。但肝功能损害者应谨慎服用托瑞米芬。7 氟维司群（Faslodex）本品是一类新的ER抑制剂ER下调剂类乳腺癌治疗药物。由于在许多乳腺癌患者中均发现有ER，且这些肿瘤的生长受到雌激素的刺激，因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。本品可与ER竞争性结合，其亲和力可与雌二醇相比。本品还可阻断ER，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低ER浓度从而使肿瘤细胞受到损害。这种通过ER的作用与Ki67的减少有关，而后者是一种细胞增生标志物。适应症 抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体（ER）呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。用法用量 肌注一月一次，每次250mg，可单次注射（1次5ml）或分2次注射（1次2.5ml），应缓慢注射。最常见的为胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛），头痛、背痛、潮红和咽炎，注射部位反应多为轻微及一过性疼痛和炎症。 8 来曲唑（Letrozole，Femara） 是一种合成的第三代高选择性芳香化酶抑制剂。与AG相比，Letrozole体内活性强150250倍，体外活性要强10000倍。对绝经后复发转移乳癌，每日0.15mg剂量的Letrozole能使患者血中雌二醇、雌酮水平降低7595。Letrozole治疗TAM失败的复发转移乳癌，每天Letrozole 2.5mg,在缓解时间、总生存期方面优于AG,毒性较AG低。 Letrozole作为复发转移乳癌一线治疗效果优于TAM。来曲唑,每天1片(2.5mg),治疗33个月,有效率24%。9依西美坦片（速莱，阿诺新，Exemestane）是一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，结构与天然雄烯二酮底物相似。女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（该作用也称自毁性抑制），从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法。适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。用法： 一次一片( 25 mg )，一日一次，饭后口服，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。 10氨基导眠能（Aminoglutethimide，AG，氨鲁米特） 是巴比妥类药物的衍生物，原为抗抽搐药。因能抑制肾上腺皮质激素的合成，导致肾上腺功能不足，起到药物肾上腺切除的效果。肾上腺本身不分泌雌激素，但AG有间接抑制雌激素的合成。由于AG能加速糖皮质激素的代谢，如强的松的代谢，故使用AG合用氢化可的松。AG主要用于绝经后或卵巢切除术后的晚期乳腺癌，有效率30；对有骨转移者效果较好，并有止痛作用。 用法：250mg次，每天2次，强的松片20mg次，一天2次。用AG 2周后无不良反应者，改为250mg次，每天34次。 副反应有嗜睡、乏力、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐等。11甲孕酮（安宫黄体酮、Medroxy Progesterone acetate，乙酸甲羟孕酮，MPA）是孕酮合成的激素，有显著的孕激素作用，是激素敏感性肿瘤的辅助治疗药物，对乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肾癌病人的治疗均有一定疗效。大剂量MPA用于乳腺癌，尤其有骨和软组织转移者，有改善症状、缓解疼痛。提高生活质量的效果，与抗癌药合用时有一定保护骨髓的作用。 剂量和用法：通常口服量为500 mg日；大剂量：5002000 mg日（im）或 20005000 mg日（口服）。如和化疗并用，从化疗前1周至1疗程后1周，30天为1疗程，可服23疗程后逐渐减量，改为维持用药。有效者可长期服用。偶见的副作用有：体重增加或满月脸、震颤、恶心、呕吐、皮疹、血栓性静脉炎等。12甲地孕酮（ Megestrol acetate Megace，MA，醋酸甲地孕酮，美可治）甲地孕酮可作为速效避孕药，临床上常用的甲地孕酮产品多为醋酸甲地孕酮制剂，可用于治疗晚期乳腺癌，晚期子宫内膜癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌等激素依赖性肿瘤，有不错的疗效。甲地孕酮可联合其他治疗方法治疗，服用甲地孕酮能提高食欲、增加体重。可妥善控制癌症病人的厌食及恶液质，从而提高癌症患者的生活质量。临床常用的甲地孕酮产品有宜利治、艾诺克和谊宁等。用法：160mg日（乳腺癌）或40320mg日（子宫内膜癌），至少连服2个月，方能评价疗效。 13地加瑞克注射剂Degarelix (Firmagon)： 用于治疗晚期前列腺癌。本品系一促性腺激素释放激素（GnRH）受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。本品剂量规格：degarelix 80 mg、120 mg/瓶。80 mg瓶含甘露醇 200 mg，120 mg瓶含甘露醇 150 mg。用法：首次开始240毫克， 皮下注射，随后维持治疗：80 mg/月或160 mg/月。14 亮丙瑞林（利普安，Leuprolide）适应症：子宫内膜异位症;伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟症。用法用量 子宫内膜异位症：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。当患者体重低于50kg时，可以使用1.88mg的制剂。初次给药应从月经周期的15日开始。子宫肌瘤：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。但对于体重过重或子宫明显肿大的患者，应注射3.75mg。初次给药应从月经周期的15日开始。前列腺癌、闭经前乳腺癌：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。中枢性性早熟症：通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，根据患者症状可增量至90mg/kg。用于前列腺癌。用法用量 皮下注射，每次3.75mg，4周1次。15 米非司酮（Mifepristone，RU486）是一种甾体的抗孕激素制剂。新型抗孕酮药物，同时具有抗糖皮质激素活性。能与子宫内膜的孕酮受体结盒，产生较强抗孕酮作用，使妊娠蜕膜及绒毛组织变性，内源性前列腺素释放，导致子宫收缩，同时促使LH、FSH下降， 黄体溶解，从而使依赖黄体维持的妊娠（49天以内）流产。用于抗早孕、 催经止孕、子宫内膜癌、卵巢癌等。与前列腺素并用可提高抗早孕完全流产率。由于抑制子宫内膜 着床前的正常生理变化，于着床前用药可发挥紧急避孕作用。用量用法： 口服：用于抗早孕，闭经7周者，1次25mg，1日24次，连服34日，闭经7周者，1次100mg，1日2次，连服4日。用于中、晚期胎死宫内，1次200mg，1日2次，连服2日。用于催经止孕，于月经周期第2326日，每日100200mg，连服4日。 副作用： 恶心、呕吐、眩晕、乏力、下腹痛及肛门堕胀感，可能会引起大出血，导致子宫内膜炎或盆腔炎的继发感染及出现皮疹。16比卡鲁胺片（康士得Casodex）术后前列腺癌与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。【用法与用量】成人：成年男性包括老年人：一片(50mg)，一天一次，用本品治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。包装，28片/盒。18 诺雷德（醋酸戈舍瑞林植入剂 Zoladex） 适应症：前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女的乳腺癌。子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。用法用量：腹部皮下注射：成人：诺雷德3.6 mg 1支，每28日1次，如果必要可使用局部麻醉。对肾或肝功能不全者及老年患者不需调整剂量。治疗前列腺癌要长期用药。子宫内膜异位症的治疗不应超过6个月。第4节 恶性肿瘤的激素治疗目前，内分泌治疗法已经成为肿瘤治疗的重要手段。包括雌激素治疗、抗雄激素治疗及糖皮质激素等的应用。最近几十年业，肿瘤内分泌治疗 的研究十分活跃，主要表现在以下几点： 激素治疗机理的深入研究，已经使内分泌治疗的实行得以准确地选择有效病例； 新的激素药物及内分泌治疗新方法的引入，使内分泌治疗逐渐成为高效低毒性的疗法；内分泌及细胞毒药物的联合应用明显地改善了反应率及生存期。 在内分泌治疗的若干进展中，主要的进展是激素受体的发现，它揭示了激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础。内分泌治疗具有给药方便，不良反应少，疗效持久等优点。特别是按时完成10年来，国内已开展雌激素受体及孕激素受体等测定，用以选择合适的治疗对象，进一步提高疗效，对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选或重要的治疗手段： 1）多数是姑息性、辅助性治疗，同时有一定的缓解癌性疼痛的作用。2）有的国家将内分泌治疗乳癌已逐渐取代化疗,成为治疗首选,并贯穿于整个治疗之中，形成标准序贯疗法。加辅助治疗在某些肿瘤可增加治愈的可能性，在手术切除激素源（如卵巢）后，或用药理量的性激素或拮抗激素，可清除或取代天然激素，使机体的激素状态发生改变而达到治疗目的。 3）对某些激素依赖性肿瘤手术切除后激素治疗可减少复发，甚至治愈，如乳腺癌。 4）对某些晚期肿瘤并恶液质，通过内分泌治疗能缓解客观症状，减轻疼痛，从而提高病人的生存质量，可减少化疗药物的毒性反应。 5）激素对不是原发于对激素敏感器官的肿瘤也有一定治疗作用，如白血病、淋巴瘤的患者，类固醇激素仍为主要治疗药物。 6）类固醇类激素在非特异性综合征，如高钙血症、疼痛、恶心呕吐、发热、乏力等，以及脑或脊髓转移肿瘤的治疗也能达到缓解症状作用。肿瘤的内分泌治疗是通过药物、手术、放疗等手段改变患者体内的激素平衡，达到稳定、控制甚或消灭肿瘤之目的，因而有可能从根本上或在一定程度上消除癌症疼痛的原因。但内分泌治疗通常只对乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌等激素依赖性肿瘤有效，结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等可能有激素依赖性，内分泌治疗疗效尚在探索之中。各种恶性肿瘤的激素治疗(见下表 )。表 恶性肿瘤的激素治疗原发肿瘤切除手术激素、 拮抗激素乳腺癌卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术黄体酮(孕酮) 、 雄激素、 糖皮质激素 氨鲁米特 、抗雌激素（TAM）前列腺癌 睾丸切除术、垂体切除术雌激素（DES）、黄体酮(孕酮)、氨鲁米特、酮康唑、抗雄激素（MPA，MA）、LHRH类似物、类固醇抑制剂子宫内膜癌 黄体酮(孕酮) 、抗雌激素（TAM）、抗雄激素（MPA，MA）卵巢癌雌激素、黄体酮孕激素、抗雌激素（TAM）、 LHRH类似物甲状腺癌 甲状腺素淋巴瘤皮质类固醇白血病皮质类固醇肾癌孕激素、雄激素、抗雄激素（MPA，MA）、糖皮质激素内分泌治疗尚在探索之中肿瘤胰腺癌生长抑素、三苯氧胺、LHRH类似物肝癌三苯氧胺胃肠道癌丙谷胺、生长抑素类似物 二恶性肿瘤的激素治疗 激素治疗在方法上分为四大类：抗激素治疗。给予大剂量的与目标激素化学结构相近但功能不同的药物，拮抗相应激素的生理作用；给予大剂量的与目标激素相同的外源性激素，从而饱和肿瘤细胞的受体，改变内分泌系统的反馈机理，以达到治疗目的，称为附加激素治疗(additive hormone therapy)；切除内分泌腺体，如卵巢、睾丸、肾上腺、垂体，以消除循环血中的性激素及其前体，称为消除激素治疗(ablative hormone therapy)；抑制激素产生的治疗。LHRH类似物的问世，使这种治疗成为可能。其主要机理是抑制垂体的LHRH受体，或降低细胞表面的受体数量，结果是LH分泌减少，性腺分泌的激素也随之受到抑制。 乳腺癌的内分泌治疗内分泌治疗是乳癌主要的全身治疗手段之一。与化疗相比较，乳癌内分泌药物具有以下特点：.ER阳性患者，疗效与化疗相当; .治疗毒副反应较轻、较少，易于长期辅助治疗和巩固治疗; .患者的生活质量较高。欧美国家将内分泌治疗乳癌已逐渐取代化疗,成为治疗首选,并贯穿于整个治疗之中，形成标准序贯疗法。有关治疗策略：1).要不要内分泌治疗，主要根据术后免疫组化检测受体状态决定。有关美国肿瘤协会临床实践指南（NCCN）要求对所有原发性浸润性乳腺癌患者,要确定ER（雌激素受体）和PR（孕激素受体状态。如ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。其中人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌患者对某些激素治疗相对不敏感,HER-2阳性都是内分泌治疗相对抵抗的标志，然而考虑到内分泌治疗的毒性反应较轻，为此大部分激素受体阳性乳腺癌患者不论绝经状况、年龄或肿瘤的HER-2状态如何，都应接受辅助内分泌治疗。HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性(过表达或扩增)的乳腺癌的治疗基本药物是分子靶向药物曲妥珠单抗(赫赛汀)。一线给予赫赛汀可使患者更多获益,也就是说早用早获益。1级证据显示,赫赛汀联合化疗一线治疗可为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供最大生存获益。 2）。内分泌治疗晚期乳腺癌，药物按分类有：1 、抗雌激素类： 雌激素生成 绝经前妇女: 卵巢 雌激素；绝经后妇女: 芳香化酶转化雄激素为雌激素.雄激素(肾上腺、脂肪、肝脏、肌肉、毛囊) , 芳香化酶, 雌激素； 抗雌激素类制剂： TAM和新药有托瑞米芬（Toremifen）、屈洛昔芬（Droloxifene）、雷洛昔芬 (Raloxifen) 等2 、芳香化酶抑制剂(AIs)，芳香化酶抑制剂分成二大类：非甾体类抑制剂。为非甾体类竞争性芳香化酶抑制剂，第一代:是氨鲁米特（Aminoglutethimide,AG；第二代: 法屈唑 fadrozole；第三代: 阿那曲唑（Anastrozole,Arimidex, 瑞宁得）、来曲唑（Letrozole,Femara, 芙瑞）；. 甾体类抑制剂。为非竞争性的甾体类芳香化酶抑制剂，不可逆 地与芳香化酶结导致酶失活。第一代:睾内酯，能抑制体内雄激素的芳香化，从而减少雌激素的生成。第二代:福美斯坦（Formestane,兰它隆）作为转移性乳癌（MBC）二线用药。第三代: 依西美坦（Exemestane,阿诺新）；、促性腺激素释放素（GnRH）类似物：绝经前ER（+）的MBC可作为一线治疗而取代 TAM，对于绝经前 ER(+)TAM失败后的MBC用GnRH 类似物仍不失为 一种有效方法。作用相当于卵巢切除术，有称“内分泌药物去势”。主要药物有：戈舍瑞林(通用名,Goserelin)：商品名：诺雷德（Zoladex）、抑那通（Enatone）；。孕激素与其他治疗：常用孕激素药物有二种：甲地孕酮（美可治，Megace,MA）和甲羟孕酮 MPA）)； 雄激素和糖皮质激素：过去也用于MBC的治疗，目前已调整为三线或四线内分泌治疗。3) 绝经前、后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗的选择：绝经前和绝经后的乳腺癌受体阳性患者肯定的辅助性内分泌治疗是他莫昔芬（TAM）。TAM是绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的基本药物。乳腺癌患者接受为期5年的TAM治疗，可将15年内复发风险绝对值显著降低11.8%，死亡风险绝对值降低9.2%。对绝经后乳腺癌患者用芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑 或依西美坦）是有疗效的，而且芳香化酶抑制剂必须在绝经后使用。临床试验显示，早期乳腺患者接受TAM序贯阿那曲唑 或依西美坦治疗与单用他莫昔芬治疗相比具有总生存优势。临床试验结果证实，腋窝淋巴结阳性（淋巴结阴性除外）、ER阳性的患者在完成他莫昔芬治疗后接受来曲唑后续强化治疗较安慰剂有生存获益。ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌(称三阴乳腺癌)，常较早发生远处转移,内脏转移率高于骨转移预后较差。三阴乳腺癌患者由于没有内分泌和靶向（HER-2阴性）治疗的机会，因此只能将化疗作为主要的治疗手段。目前的研究结果还不能明确三阴乳腺癌的生物学特点和最佳治疗策略。治疗用药物和期限安排：2011美国NCCN对复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗药物有：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮。 绝经前：激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：三苯氧胺5年；三苯氧胺23年，进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂；如果三苯氧胺23年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗；对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑采用有效的卵巢功能抑制（手术或药物）治疗。绝经后: 术后5年芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）；三苯氧胺23年后，再序贯使用23年芳香化酶抑制剂；三苯氧胺5年后， 后续强化使用芳香化酶抑制剂5年；各种原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。Burstein等2010年报道美国NCCN指南对激素受体阳性乳腺癌妇女的辅助内分泌治疗，归纳如下表：如果绝经后患者刚接受术后或化疗后初始辅助内分泌治疗：即从一开始就应用芳香酶抑制剂（AIs），共用5年，或在三苯氧胺应用23年后，切换为AIs 23年，治疗总期限为5年；如果患者正在接受三苯氧胺治疗（23年）序贯用AIs 23年，为5年；如果患者正在接受AI治疗（首先使用）后续三苯氧胺治疗23年，共用5年；如果患者已完成5年他莫昔芬治疗后，切换并扩展应用AIs 3- 5年，内分泌治疗总期限为8-10年，即5年他莫昔芬序贯3- 5年AIs；如果患者处于绝经前或者围绝经期状态，三苯氧胺治疗5年。表：比较辅助内分泌治疗方式的策略 J Oncol Pract. 2010; 6(5): 243治疗情况治疗选择推荐他莫昔芬时间期限推荐AI期限推荐内分泌治疗总期限如果患者即将起始辅助内分泌治疗（患者刚接受术后或化疗）（P/ S）AI单一疗法TAM AIN/A2-3年5年2-3年5年5年如果患者正在接受三苯氧胺治疗（S)TAM AI2-3年2-3年5年如果患者正在接受AI治疗(S)AI TAM2-3年(后续治疗)2-3年 (首先使用)5年如果患者已完成5年他莫昔芬治疗 (E)TAM AI5年3-5年8-10年如果患者处于绝经前或者围绝经期状态TAM5年NR5年缩写: AI,芳香酶抑制剂; TAM，三苯氧胺；N/A,不适用; P,初始治疗; S,序贯治疗; E,扩展治疗; NR,不推荐2。前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌是典型的激素相关性疾病，癌的发生与血循环中雌激素与雄激素的比例失调有关。性活力较高的人群中此病发生率较高。睾丸切除后发病很少，青春前已去势的人不发生前列腺癌。由于肝硬化患者肝脏对雌激素的灭活能力下降，雌激素水平增高，前列腺癌发生率少。大量雌激素治疗可抑制前列腺癌的发展，病理检查发现癌细胞退变及萎缩。内分泌治疗是前列腺癌，特别是晚期患者的主要治疗方法，有改善症状缓解疼痛延长生存期的作用。约70的病人可延长生存，有50生存3年以上，10患者存活10年以上。前列腺癌内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。内分泌治疗的方法包括：去势；最大限度雄激素阻断；间歇内分泌治疗；根治性治疗前新辅助内分泌治疗；辅助内分泌治疗。常用药物有雌激素及其类似物、黄体生成素释放激素(LHRH)类似物(LHRH-a)及LHRH拮抗剂等。雌激素及其类似物抑制下丘脑分泌LHRH，从而减少腺垂体黄体生成素(LH)的释放，通过这一反馈作用减少睾丸间质细胞产生睾酮。1）去势治疗(Castration)：治疗的目的是减少或消除人体内雄激素的分泌，从而抑制前列腺癌细胞的增长。雄激素是前列腺癌关键性的生长因子。它亦是一种雄激素依赖性疾病，雄激素剥夺性治疗(androgen deprivation therapy，ADT)成为晚期前列腺癌的标准治疗方式（见2011 NCCN肿瘤学临床实践指引）。药物去势： 黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素，制品有：亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(以ptorelin)。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。 雌激素：最常见的雌激素是己烯雌酚。口服已烯雌酚lmg、3mg、或5mg天，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应明显增加。 2）. 最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade，MAB)： 常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇药物，主要有比卡鲁胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)。3）.间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy，IHT)：采用最大限度雄激素阻断（MAB）方法，也可用药物去势(LHRH-a)，如Goserelin、Leuprolide和Buserelin，或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA) 4）.根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormornal therapy，NHT)：采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法，也可单用LHRH-a、抗雄激素药物或雌二醇氮芥，但MAB方法疗效更为可靠。时间39个月。5）.前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvant thormonal therapy，AHT)：药物去势：抗雄激素：包括甾体类和非甾体类。3子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌可分为雌激素依赖型和非依赖型,前者多为年轻患者,常由子宫内膜增生演变而来,约占子宫内膜癌的65%,通常肿瘤分化好,雌激素受体(ER)和孕激素受体（PR) 阳性,对孕激素及抗雌激素治疗反应较好。而后者由萎缩子宫内膜发展而来,多为老年患者,约占子宫内膜癌35%,肿瘤分化较差,高危病理类型(透明细胞癌、浆液性乳头状腺癌)多为此型, ER和PR多为阴性,对孕激素及抗雌激素治疗反应差。目前,子宫内膜癌激素治疗的报道较多,但主要适用于晚期和复发性患者,由于其毒副作用小,患者的依从性较高,因此,有学者建议将激素治疗作为ER、PR阳性的子宫内膜癌的常规治疗。激素治疗用药物主要包括孕激素、 选择性雌激素受体调节剂 (来曲唑)、 促性腺激素释放激素激动剂、 达那唑、 米非司酮等。目前孕激素是治疗子宫内膜癌的主要药物。在正常子宫具有丰富的雌激素受体和孕激素受体, 分别结合雌激素和孕激素。子宫内膜癌组织受体含量较正常内膜低,临床期别越晚, 受体含量就越低, 对激素治疗反应越差。受体含量高者,肿瘤分化好, 适宜孕激素治疗。常用药物为醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮。 目前,子宫内膜癌激素治疗的药物主要有5类: 孕激素类,选择性雌激素受体调节剂,促性腺激素释放激素激动剂()、芳香化酶抑制剂和其他(如达那唑)。孕激素: 子宫内膜癌对孕激素类药物敏感。孕激素治疗子宫内膜癌主要有辅助性治疗和姑息性治疗。姑息性激素治疗晚期或复发性子宫内膜癌, 200/(低剂量)或1000/(大剂量)口服。晚期和复发性子宫内膜癌患者可接受孕激素类药物姑息性治疗,常用药物有和醋酸甲地孕酮。选择性雌激素受体调节剂(SERM):三苯氧胺;第二代SERM如雷洛昔芬主要用于中老年女性激素补充治疗(),能够预防和治疗骨质疏松症,并且不刺激子宫内膜增生,但尚未见用于治疗子宫内膜癌的报道。近年来,相继又有第三代SERM如阿洛昔芬(aroxifene)有拮抗雌激素对乳腺和子宫内膜的作用。 促性腺激素释放激素() 亮丙瑞林(7 5/月)或戈舍瑞林(3 6/月)治疗曲普瑞林肌内注射治疗； 芳香化酶抑制剂:阿那曲唑；达那唑是一种甾体衍化物。4肾癌的内分泌治疗男性肾癌的发生率高于女性，男女患者的生存率不同；正常肾和肾组织中含有ER、AR和PR受体；肾癌细胞上有激素受体，动物实验表明，孕酮可抑制肿瘤的发生，大剂量