欧洲心胸外科学会EACTS和欧洲心脏病学会ESC联合欧洲经皮心血管介入治疗学会EAPCI关于主动脉瓣.doc

欧洲心胸外科学会（EACTS）和欧洲心脏病学会（ESC）联合欧洲经皮心血管介入治疗学会（EAPCI）关于主动脉瓣狭窄病人经导管瓣膜植入术的立场声明 European Heart Journal (2008) 29:1463-1470摘要：目的：批判性地回顾当前经导管主动脉瓣植入术及其疗效，并且对其应用和开展提出推荐性意见。方法和结果：来自欧洲心胸外科学会（EACTS）和欧洲心脏病学会（ESC）的代表组成专家委员会，在分析可获取的经导管主动脉瓣植入术的资料并结合其自身经验的基础上，达成共识。证据显示：在高危或者有外科禁忌症的症状严重主动脉瓣狭窄的病人，这项技术是可行的，而且在高达2年的时间内获得血流动力学和临床改善。存在的问题主要涉及安全性和长期耐用性。需要心内科和心外科医生精诚协作，选择合适的病人、同台手术和共同评价疗效。目前，这项技术的应用应该限制在高危病人或者有外科禁忌症的病人。然而，如果在充分评估后，最初的希望能够变为现实的话，可将此项技术应用于低危病人。结论：经导管主动脉瓣植入术是一项很有前途的技术，它可作为高危主动脉瓣狭窄病人传统外科手术的替代方案。关键词：主动脉瓣狭窄，瓣膜疾病，经皮瓣膜介入治疗1 前言瓣膜疾病是非常重要的公共卫生问题，因为其预后差，并且其流行与人群老龄化现象密切相关。目前，欧洲最常见的自体瓣膜病是主动脉瓣狭窄，最常见于伴有共患疾病的高龄病人。在有症状或者有客观检查结果（如左室功能不全）的严重主动脉瓣狭窄病人，瓣膜置换是最终治疗方案。该手术死亡率很低；如果选择适当的话，即使在高龄患者，手术的长期疗效也令人满意的。然而，在有严重共患疾病的老年患者外科手术的风险更高。此外，多个注册研究显示转诊医生常不建议患者进行外科手术；同样，欧洲心脏调查（Euro Heart Survey）中，33的有严重瓣膜疾病和严重症状的病人不考虑外科手术。因而，尽管瓣膜外科手术疗效较好，但微创的经导管瓣膜植入术也可以作为外科手术的替代方法。球囊主动脉瓣成形术(BAV)目前很少应用，主要原因是其中期效果有限。6年前第一次在人体上实施经导管主动脉瓣植入术（TAVI），目前TAVI治疗主动脉瓣狭窄的研究和开展非常活跃：两种器材已获得CE认证并正在商业化。此时，专业学会批判性地回顾目前TAVI技术及其疗效，并且对其在临床实践中的应用、开展以及进一步研究提出推荐性意见，是非常重要的。2007年11月18至19日，来自EACTS和ESC代表组成的专家委员会一起开会。本文将概述专家们达成的共识，此共识首先被委员会成员核准，随后再被这两个学会的理事会批准。委员会认为本文中的结论是以有限的资料做出的，这些资料多半在口头交流中报道，很少发表在同行评审的期刊杂志；正因为如此，这些结论有时间的局限性。2 目前的技术和疗效经皮主动脉瓣植入术（TAVI）现有两种器材正在进行临床研究。一种是Edwards-Sapien 瓣（美国加州 Edwards 生命科学公司生产），它由三个心包瓣叶（最初使用马的心包，现在使用牛的心包）组成，装载于管形的、割缝的和球囊扩张型的不锈钢支架内。现有两种规格：23mm和26mm，经股动脉入路植入分别需要22F和24F的动脉鞘，而经心尖入路植入需要的动脉鞘的大小曾经为33F，现在为26F。另外一种是CoreValve Revalving System （CRSTM, 美国加利福尼亚州欧文CoreValve公司生产），它由三个心包瓣叶（最初使用牛的心包，现在使用马的心包）组成，装载在自膨胀式镍钛合金框架上。现有两种规格：26mm和29mm，经股动脉入路植入需要使用18F动脉鞘，经心尖入路植入需要使用21F动脉鞘（注意：生产商标注的人工主动脉瓣尺寸不准确地等同于外科手术植入的尺寸）。2.1 植入技术目前TAVI使用两种入路（经股动脉逆向入路和经心尖前向入路），其原则是相同的。1） 尽管镇静和止痛经股动脉入路能够完成手术，但是大多数手术医生都在全麻下进行。2） 为精确定位瓣膜和发现并发症，需要使用围术期经食道超声监测。3） 当球囊通过主动脉瓣后，进行球囊主动脉瓣成形术（BAV）预扩张自体主动脉瓣，为人工主动脉瓣植入（TAVI）做准备。同时快速起搏以降低心输出量并保证扩张过程中球囊位置不变。在快速起搏间期，必须使血压完全恢复正常。4） 可使用以下几种成像方法定位人工主动脉瓣：a) 荧光透视法评价瓣膜钙化程度。b) 手术开始时，进行不同体位主动脉造影，最后在未释放的人工主动脉瓣到位时重复造影，以确定瓣膜的位置以及主动脉瓣叶排列的平面。c) 超声心动图：经食道超声是有帮助的，特别是在中度钙化的情况下。目前正在评价经食道三维实时超声的额外价值，根据目前有限的心腔内超声的经验，它似乎不比经食道超声能获取更多的信息。5） 定位精确后，释放人工主动脉瓣膜。在这一阶段，对于球囊扩张型人工主动脉瓣膜需要进行快速起搏，而自膨胀式的人工主动脉瓣膜不需要。6） 植入术后即刻，需要进行主动脉造影和经食道心脏超声检查，或者在缺乏经食道心脏超声检查时，使用经胸心脏超声检查，以评价主动脉瓣位置和主动脉瓣反流程度、冠状动脉是否开放，以及排除诸如心包积血和主动脉夹层的并发症。使用压力监测和/或超声心动图评估血流动力学指标。7） 手术结束后，病人应该在ICU观察至少24小时，并且以下指标需要密切观察数日：血流动力学、血管入路部位、心律失常（特别是晚发房室传导阻滞）和肾功能。以下是与不同入路相关的特殊问题。经股动脉入路，应该密切监测血管穿刺部位。股总动脉可以外科切开或者经皮穿刺。超声引导股动脉入路可能有帮助。操作动脉鞘应该特别小心，并在X线引导下进行。根据器材的大小，可外科或者使用经皮封堵装置闭合血管入口。对于经心尖入路，在出现并发症需要转向外科瓣膜置换术时，需要有股动脉入路和心肺体外循环备用。这项技术需要前侧壁胸腔小切口、心包穿刺、定位心尖和使用穿刺针经过荷包缝合穿刺左室。随后，将动脉鞘定位在左室，并使用前向入路植入人工瓣膜。2.2 疗效自从2002年Alain Cribier完成了第一例人体TAVI后，已超过1000例症状严重的主动脉瓣狭窄的高危病人接受了TAVI治疗（截至2008年1月）。2.2.1经股动脉入路超过400例病人使用球囊扩张型人工瓣膜进行TAVI，另外500例病人使用自膨胀式的人工瓣膜（数据来自公司，截至2008年1月）。报告来自全球数量有限的医学中心。治疗的病人大部分在80岁以上，这些病人是高危的（例如：大多数病例Logistic EuroScore大于20），或者有外科禁忌症。大体上的结果总结如下：手术成功与术者经验密切相关，在有经验的医学中心，成功率在90左右。也可以观察到学习曲线，这有助于更好地选择病人和提高疗效。最终的瓣膜面积在1.5-1.8cm2的情况下，瓣膜功能是良好的。 30天的死亡率在5%-18%。急性心肌梗死的发生率为2-11%。冠状动脉阻塞发生率很低，小于1。大约50的病例可观察到轻中度主动脉瓣反流（大多数为瓣周反流）。然而，使用更大的人工瓣膜并且保持与主动脉瓣环更小心的匹配，可使严重主动脉瓣反流降低至5左右。人工瓣膜栓塞发生率小于1。血管并发症发生率在10-15%，仍然是病死率的重要原因。中风发生率3-9%。最后，房室传导阻滞发生率4-8%，高达24%的植入自膨胀式人工瓣膜的病人需要植入起搏器。在数量有限的病人有高达2年（虽然大多数研究只是1年）的长期随访结果报告。 结果显示：生存率为7080%，大多数病例临床状态显著改善。晚期死亡的主要原因是由于共患疾病。连续超声心动图检查显示人工瓣膜功能一直保持很好，无瓣膜组织的结构损坏。2.2.2 经心尖入路经心尖主动脉瓣植入的全部经验来自300多例病人，也是传统外科手术风险高的病人；因为大多数病例有共患的外周动脉疾病，这种病人数量甚至更多。虽然最近已经在人体第一次使用自膨胀式人工瓣膜，目前报道的经验只是与球囊扩张型人工瓣膜相关。 经心尖瓣膜植入术成功率大于90。超过70的病人使用非体外循环，在有经验的中心为90，在围术期改为外科手术的比率为912%。死亡率在9-18。中风发生率0-6%。结果的好坏似乎与经验和手术室使用高质量的成像手段密切相关。 目前无临床试验直接比较这两种方法。 2.3 前景输送系统和瓣膜制造工艺的进步能够生产出横断面小的、可重新定位的、可回收的以及更耐用的、尺寸更多人工瓣膜。另外，改进成像技术如在线三维重建和立体定向，能够协助完成瓣膜置换。2.4 有待解决的问题 鉴于目前经验，在确保了解前面提到的任何结论所固有的局限性前提下，使用球囊扩张型和自膨胀式瓣膜进行人工瓣膜置换术是可行的。高达2年的时间随访期间内，短中期血流动力学的结果是很好的。然而，这项技术仍然面临诸多挑战，特别是血管入路、人工瓣膜大小和定位问题。关于安全的主要顾虑如下：1) 经股动脉入路血管并发症：使用更小的人工瓣膜后应该降低。2) 中风发生率：特别是当使用股动脉入路时。3) 瓣周漏的长期后果：即使轻中度反流，短期内也不显著影像临床后果。4) 房室传导阻滞：其发生率、发病时机、预测因子都需要精确判定。中短期临床效果是令人鼓舞的，然而，这些生物假体的长期耐用性和心内膜炎或者血栓栓塞事件的发生率仍然是关键的问题，特别是如果要考虑降低适应症门槛时。 还不清楚以后的主动脉瓣介入治疗的可行性。3 对开展经导管主动脉瓣植入术的推荐3.1 病人的选择适合TAVI的病人选择问题，特别是风险评估，应该有多学科专家参与，包括心内科医生、外科医生、影像专家、麻醉科医生，以及必要时其它学科的专家。 TAVI的适应症包括单纯主动脉瓣狭窄或者钙化的、以主动脉瓣狭窄为主的病人。不能用于单纯主动脉瓣反流的病人。 已植入的主动脉瓣生物瓣的退行性改变（瓣膜内套瓣膜植入法，valve-in-valve implantation），是一个很有吸引力的潜在适应症，因为在老年患者实施再次手术风险极高。然而，目前的经验太有限，无法给予任何推荐。 下面是病人选择的四个步骤：1）确认主动脉瓣狭窄的严重性；2）评估症状；3）分析外科手术的风险和评估预期寿命及生活质量；4）评估TAVI的可行性和排除禁忌症。1） 确认主动脉瓣狭窄的严重性只能在严重主动脉瓣狭窄的病人进行TAVI。超声心动图是首选的评估主动脉瓣狭窄严重程度的工具，因为它既能测量瓣膜面积也能测量血流依赖性的指标。对于左室射血分数低下和压力梯度低下的病人，低剂量多巴酚丁胺超声心动图有助于鉴别严重和少见的“假严重”主动脉瓣狭窄。2） 评估症状在目前阶段，TAVI应该只推荐用于严重症状的病人，而且这种严重的症状的确是由于主动脉瓣疾病引起的，因为在人工瓣膜安全性和瓣膜耐用性方面还有许多未解决的问题。3） 分析外科手术的风险和评估预期寿命及生活质量；在这些老年患者决策是否手术特别复杂，因为这一人群差异明显，需要权衡和个体化分析。外科风险的评估是以评价心脏和心脏以外的因素为基础的。危险评分是有意义的，例如EuroScore、STS死亡风险预测积分或者Ambler积分。然而，它们有共同的局限性：在这些高危病人，积分的预测能力降低（因为这些高危病人只占用于计算积分的人群的一小部分）；高危病人是一组有个体差异明显的群体，很难了解到他们所有的共患疾病。这一组高危人群，每一种积分的价值还有待于研究。这些积分对于发病率和长期效果的预测价值也不清楚。TAVI目前应该被限制在高危或者外科手术有禁忌症的患者。在有良好外科适应症的病人使用它还不成熟。本委员会认为确定病人是否有外科高风险的关键因素是临床判断，临床判断应该在综合使用各种积分（例如：使用Logistic EuroScore评分预测死亡率大于20；使用STS评分死亡率大于10）的基础上，使用更定量的评估指标。这种方法能够使手术医生考虑到积分体系中不包括的、但是临床实践中常见的危险因素如胸部放射治疗、曾使用专利移植物进行主动脉-冠状动脉搭桥、瓷主动脉（严重动脉粥样硬化的主动脉）、肝硬化等等。外科评估也应该将本医院的检查结果考虑在内。目前阶段，TAVI不推荐用于仅仅依据个人偏好而拒绝外科手术的病人。共患疾病最显著地影响预期寿命，因而需要仔细寻找。除了临床评估外，在老年人使用的半定量积分系统可能有帮助（JAMA 2006;295:801808.）。TAVI很少考虑用于小于70岁的病人。也不应该用于预期寿命小于1年的病人，这些病人应该药物保守治疗。 4） 评估TAVI的可行性和排除禁忌症。使用如下步骤评估TAVI的可行性问题：a) 评估冠状动脉解剖结构为此，应该进行冠状动脉造影。如果相关冠状动脉需要再血管化治疗，无论是外科搭桥、内科介入或者杂交手术，以及干预的时机，都应该根据病人的临床状况和解剖结构进行个体化讨论。TAVI可能不推荐用于冠脉近段严重狭窄但又不愿意接受PCI治疗的病人。使用主动脉造影或者多层CT评估冠状动脉与主动脉瓣叶的相对位置关系。b) 测量主动脉瓣环正确测量瓣膜大小是使瓣周漏发生的可能性降至最低和避免人工瓣膜植入后移位的关键；然而，还未建立一个金标准的测量方法。经食道超声心动图比经胸超声心动图更有价值，因而，如果测量到临界值导致怀疑手术的可行性时，应该进行前者。为此，也可以使用多层CT或者MRI。最后，在球囊主动脉瓣成形术（BAV）过程中，进行主动脉造影测量也是有帮助的。 超声心动图是评价左室流出道形态学尺寸和植入自膨胀式人工瓣膜之前测量主动脉根部大小的首选工具。c) 评估外周动脉的大小、迂曲和钙化程度血管造影是参照标准；然而，多层CT也可以使用。最后，MRI对于肾功能不全的病人有用的。一些禁忌症是一般性的，而另外一些则根据入路或者器材不同而不同。 TAVI的一般禁忌症包括：1） 对于球囊扩张型人工瓣膜，瓣环小于18mm或者大于25mm；对于自膨胀式人工瓣膜，瓣环小于20mm或者大于27mm。2） 二叶主动脉瓣：因为存在人工瓣膜不能完全释放的风险。3） 存在不均匀的严重瓣膜钙化：在TAVI过程中，可能压迫冠状动脉。瓣膜钙化的大小和分布可用X线照相和多层CT来评估。最后，在BAV过程中，可预测冠状动脉受压的风险。4） 对于自膨胀式人工瓣膜，在主动脉-管结合部（the aorto-tubular junction；注：窦管结合部？）的主动脉根部直径大于45mm。5） 左室心尖部血栓形成还未完全确立经股动脉和经心尖入路的特异性的适应症，应该根据病人的状况和本地的专业水平讨论确定。经股动脉入路的禁忌症包括：1） 髂动脉：严重钙化、迂曲、直径较小（小于6-9mm，根据使用的设备而定）、曾实施过主动脉-股动脉旁路手术；2） 主动脉：严重成角、主动脉弓的严重粥样硬化、主动脉缩窄、腹主动脉瘤（伴突出的附壁血栓）；3） 经食道超声检测到升主动脉和主动脉弓的大块粥样硬化；4） 横向升主动脉（球囊扩张型人工瓣膜）。经心尖入路的禁忌症包括：1） 曾使用补片行左室的外科手术如Dor手术；2） 心包钙化；3） 严重呼吸功能不全；4） 不能找到左室心尖。3.2 经导管主动脉瓣植入术的开展 从一开始开展TAVI就应该限制在少数几个病人来源较多的医学中心，中心配备心内科和心外科、有结构心脏病介入治疗和高风险瓣膜外科手术的专家。 该手术需要瓣膜疾病的多名专家密切合作，包括临床心内科医生、超声科医生、介入心脏病医生、心外科医生和麻醉科医生。介入心脏病医生应该有以导管为基础的瓣膜病介入治疗和使用粗大器材进入外周血管经验。心外科医生应该有瓣膜外科手术和处理复杂病例的经验。最终的组织机构依据中心和手术的类型不同而不同。开展该手术需要多学科人员的方法并互相促进。因为这些病人临床状态不佳，术中和术后的护理需要具备心脏病专业知识的麻醉科医生与心内科医生和心外科医生协助。进行经股动脉主动脉植入时，需要与熟练掌握血管入路修补和血管内操作的外科医生密切合作。TAVI培训的目标是获取基础的、接着是高级、最后是因器材不同而异的技巧。培训将集中在瓣膜疾病的知识（临床评估、导管技术、成像技术）、在无菌环境中工作、入路管理、了解设备的使用和预测及治疗并发症。培训将通过教学课程、实验室和/或电脑模拟、动物实验室、手把手培训、参与成熟中心的手术过程和在做第一例时请有经验的专家现场指导的方法进行。需要大力开发教学和认证。可能需要一个新的亚专业机构，为希望从事TAVI的心内科和心外科医生提供共同的培训路径。在早期阶段，定义获取手术资格所需要的最小手术量的数据不够。而且，为了保持现有技巧，必须不断增加个人的经验。至于后勤保障问题，外科手术室和导管室应该尽可能靠近，以最大限度地保证病人的安全。最佳的TAVI的手术环境应该是宽敞的、无菌的、应该具备高质量的成像设备和血流动力学监测和记录能力。然而，哪里能找到这样一个场所仍然在讨论中，因而，无论是现在的外科手术室，还是介入导管室都不是最适宜的。导管室有高质量的成像设备，但可能不是无菌的，并可能延迟抢救性外科手术。而手术室的情况则相反。杂交手术室是最好的，因为它具备手术室和导管室的功能。然而，大多数单位无杂交手术室，因而，不能忽视建立一个杂交手术室的组织和经费问题。专业机构如EACTS和ESC以及它们在各国的功能相同的相应机构的作用在于，从个体和机构层次上，负责制定手术开展、培训和认证的标准。3.3 结果评估TAVI结果的评价面临重大挑战，因为需要进行TAVI的病人具有特殊临床表现。因而，以目前的结果评估标准进行比较可能是不合适的。应该早早确保研究者、监管者和生产者的密切配合。新器材或者新技术的评估应该遵守行政当局的规定。在欧洲，就新器材上市的必要条件而言，TAVI的器材被划分为最高危险组（3级）。评估应该坚持如下模式：实验室测试、体外和动物体内植入研究（包括生物相容性研究），接着，只有在获取足够的数据时，才能进行临床研究。临床研究应该从证实概念的可行性研究开始，接着进行前瞻性临床研究，以确定器材的安全和性能。评价一种治疗方法相对于其它的治疗方法的安全性和有效性，临床试验有最严格的设计。然而，TAVI与其它治疗方法比较起来，十分困难，因为涉及到最高风险的病人，其中大多数目前因未转诊而不能接受TAVI治疗。委员会认为一旦获取更多的经验，随机临床试验是非常值得做的，并且期待使用的技术做适当的修正。这些高危病人不充分的危险评分可能妨碍临床试验入选标准的明确定义（参见“分析外科风险”一节，了解更多的细节）。在可手术的高危病人，TAVI应该与瓣膜置换相比，特别是比较这些临床状况更好的病人将来的状况。，可采用非劣效性检验（be tested as non-inferiority vs. surgery），比较其相对于外科手术的疗效，以避免太大的delta值；同时采用优效性检验（be tested as superiority to surgery）比较其相对于外科手术的安全性。在无法手术的病人，使用优效性设计（using the superiority design），与现有的最好的药物治疗方法相比，比较TAVI疗效；然而，这更有争议而且可能运作起来更困难。一个随机临床试验PARTNER US目前正在进行，其一级终点是1年时的全因死亡率。将来，将TAVI扩展到低危病人应该只能在随机临床试验的框架内。既要入选病人进行随机对照临床试验，又要在注册研究中积累数据。在TAVI应用到普通患者群体之前，这些注册研究，可能是区域性的、全国性的或者国际性的，是评估TAVI所强制需要的。数据的完整性是必需的。上市前期评估安全性的随访时间应该至少1年，上市后监督最好5年。如果适当，也应该进行器材回收研究。无论研究设计如何，必须精心定义安全性和有效性的终点。分析的指标包括标准的主要不良心脏事件（MACEs）：死亡率（30天、院内、1年）、中风、心肌梗死、再住院、再次手术、心律失常和传导阻滞。所有不良事件，无论是预期的还是非预期的，都应该向卫生行政当局报告。生活质量是最主要的，特别是在这些人群；因而，应该使用生活质量量表记录生活质量的提高，量表应该与成本效率