药物对肾脏的毒性作用.doc

药物对肾脏的毒性作用 药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。l 美国55个中心报告：药物引起的急性肾衰竭占18.3%；l 2001年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。l 2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。l 北大医院报道194例急性肾衰竭中29.9%与药物相关。11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37.5%为药物相关。第一节 肾脏的结构和功能（略）1、肾血液循环特点：（1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。 （2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。（3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。2、肾小球的滤过膜滤过膜包括三层：1、内皮细胞层2、基膜3、上皮细胞层（肾小囊脏层）影响滤过膜通透性的因素：（1）分子大小（2）电荷 正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。第二节 药物肾毒性作用及其机制一、肾脏对药物毒性的易感性1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能 2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高 5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部6、肾小管间质区域血液供应相对不足7、多种药物或其代谢物的主要排出途径8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积二、药物的肾脏损害部位与类型（一）损伤部位： 1、肾小球损伤 2、肾近曲小管损伤 3、髓袢、远曲小管和集合管损伤 4、肾间质损伤（二）损伤类型：药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如：n 急性肾功能衰竭（ARF）n 免疫介导肾小球损伤n 急性间质性肾炎n 肾小管梗阻性损伤n 其它1、 急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）： 是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%10%与药物有关。 引起ARF的主要药物： 抗生素类（70.2）、解热镇痛药（21.1）和各种中药（24.6），有19.3的病人为综合用药所致。2、免疫介导肾小球损伤p 免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起型变态反应（炎症反应和组织损伤）。p 如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。3、急性间质性肾炎p 间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。p 表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。p 以镇痛药（20）、内酰胺类抗生素多见。4、肾小管梗阻性损伤如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。 5、其它如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。三、药物肾损害的主要机制（一）细胞毒作用肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。（二）免疫损害药物（半抗原）肾组织蛋白全抗原变态反应（型变态反应或型变态反应）肾小球或肾小管的损害（三）降低肾血流量非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾2000多人“肾功能衰竭”（四）机械性损害难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。第三节 常见肾毒性药物一、氨基糖苷类肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星。链霉素肾毒性较低。其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等。损伤机制：1、与肾小管细胞溶酶体结合：氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死。2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程：药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损，影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率(GFR)下降。3、高浓度蓄积损伤：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，直接损害近曲小管上皮细胞，二、内酰胺类抗生素如头孢菌素、头孢唑啉，大剂量时可出现肾小管坏死。损伤机制：青霉素和头孢菌素类本身无明显肾毒性，主要引起过敏性肾间质损害，与药物剂量无关。三、磺胺类药物如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等。损伤机制：(1)直接损伤：最多见的是磺胺结晶导致肾损伤,此与药物在尿中的浓度、溶解度以尿液pH有关。(2)过敏性间质性肾炎(3)遗传缺陷型：出现溶血性贫血，因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而致肾损伤。主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者。四、非甾体消炎药(NSAID)镇痛剂肾病。如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。肾毒性特征是近曲小管坏死多见。损伤机制：阻抑肾脏生成前列腺素：髓襻或乳头部慢性缺血，继发肾血管收缩。 产生毒性代谢产物：乙酰氨基酚被P450氧化为毒性代谢产物，继而产生细胞毒作用（与肾细胞大分子共价结合）及膜脂质过氧化损伤。五、抗病毒药物阿昔洛韦(Aciclovir), 表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿等。其发病机理可能和其在肾小管(主要在集合管)处形成结晶的刺激有关。阿德福韦引起近端肾小管坏死和间质维化等。其发病机理可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变相关。六、环孢素A (CsA)的肾损伤用于器官移植术防止免疫排斥反应以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。其肾毒性病理变化主要表现为弥漫性或条纹状间质纤维化，小动脉血栓形成，肾小管中毒性病变，肾小管萎缩等，呈剂量依赖性中毒。损伤机制：(1)环孢素A引起肾局部内皮素释放增加和内皮素受体上调肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过降低等。(2)直接的细胞损伤(主要与线粒体代谢改变有关)。七、造影剂肾损伤目前应用于X线的造影剂如碘化钠、泛影钠等，多为高渗液体。造影后48h内可见血清肌酐升高,尿酶升高,尿常规显示蛋白尿、血尿，称之造影剂肾病。其肾毒性一旦出现,其肾功能低下常持续13周后恢复,重者可致急性肾衰竭。损伤机制:(1)直接肾毒性作用,特别是肾小管细胞的线粒体及胞膜；(2)引起肾脏血管强烈收缩，肾髓质缺血缺氧；(3)造影剂可引起氧自由基产生：氧自由基既有细胞毒作用，也能导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤。七其它 抗肿瘤药： 顺铂、氨甲蝶呤、丝裂霉素、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶。 利尿药：速尿、氨苯蝶啶 血管收缩药：去甲肾上腺素 抗癫痫药：三甲双酮、苯妥因钠等。 麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。 其它：西咪替丁、别嘌呤醇、甘露醇、低分子右旋糖酐八、中草药引起肾小管间质性肾病-马兜铃酸性肾病l 国外称之为“中草药性肾病”，国内称为“马兜铃酸性肾病”l 马兜铃酸（aristolochic acid, AA )是马兜铃科马兜铃属植物的共同成分。l 含AA的中药有：关木通,广防己,马兜铃,天仙藤,青木香,寻骨风,朱砂莲等l 含马兜铃酸的中成药有：龙胆泻肝丸, 排石冲剂, 耳聋丸, 八正散, 冠心苏合丸，小蓟饮, 妇科分清丸, 分清止淋丸等l 药典规定木通36g/d，一般10g/d 2周出现急性肾衰l 间断服用龙胆泻肝丸大多表现渐进性肾小管病变，5个月全部纤维化 第四节 肾损伤的检测与评价两大类方法：体内试验（in vivo tests)体内试验 (in vitro tests)一、肾损伤的体内试验评价（evaluation of renal injury in vivo)（一）肾小球滤过率（GFR）测定肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定。当药物引起清除率降低时，可推测影响了肾小球的滤过功能。1、菊糖清除率测定：原理：菊糖是一种多糖，分子量为5200，能从肾小球滤过，但不被肾小管重吸收或分泌，在体内既不与血浆蛋白结合，又不被机体代谢。2、内生肌酐清除率测定：原理：内生肌酐，是指体内组织代谢所产生的肌酐，从肾小球滤过后，肾小管无任何吸收全部从尿中排出，较高浓度时有少量分泌。（二）肾小管功能检查1、对小分子蛋白的重吸收功能测定v 尿溶菌酶：正常尿中2mg/ml升高的意义：肾小管损伤的病人可大大增加。因此常用于肾小管性疾病的早期诊断标志。v 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）:18.5U/L 升高的意义：药物肾毒性；肾移植急性排异反应；急性肾小管坏死、肾小球肾炎、梗阻性肾病、 肾盂肾炎等。2、肾小管葡萄糖最大重吸收试验原理：肾小管重吸收葡萄糖达到极限后不能够在吸收，此时可出现糖尿。意义：肾小管损伤时，近端小管对葡萄糖重吸收功能减退。（血糖正常、OGTT正常）3、肾小管对氨马尿酸最大排泄量试验原理：对氨马尿酸从肾小球滤过及肾小管排泌，不被肾小管重吸收。当血中对氨马尿酸浓度足够高时，肾小管排泌出现最高峰。（见后） 意义：近端小管损伤时其最大排泌量下降。4、肾浓缩稀释试验原理： 肾浓缩和稀释尿液功能主要在远端小管和集合管进行。在日常或特定条件下观察病人/动物尿量和尿比重的变化，称为浓缩稀释试验，作为判断远端小管功能的指标。意义：肾小管浓缩功能差，见于慢性肾功能不全、间质性肾炎、急性肾衰等。（三）肾血流量测定对氨基马尿酸清除试验原理： 如果血浆中某一物质，在经过肾循环一周后可以被完全清除（通过滤过和分泌），亦即在肾动脉中该物质有一定浓度，但在肾静脉中其浓度接近于0，则该物质每分钟的尿中排出量（UV），应等于每分钟通过肾的血浆中所含的量。对氨基马尿酸（PAH）在血浆浓度约1-3mg/100ml时一次就能被肾几乎全部清除掉，因此，肾静脉中的浓度将接近于零，它的清除值一般就看作有效肾血流量（ERPF），用红细胞压积校正，就可得出肾血流量 计算有效肾血流量（ERPF)公式：（四）尿成分测定：尿蛋白、尿糖、尿酶1、尿蛋白：正常情况下，尿中一些蛋白质总含量仅为微克至毫微克水平。当因素如药物引起肾脏病变时，尿中尿蛋白含量增加。这些尿微量蛋白检测可为肾小球病变的早期诊断提供线索。不同尿蛋白检测的意义：尿微量蛋白的测定可推测肾小球病变的严重性。例如：1）提示病变程度：肾小球轻度病变时尿中Alb增高；当肾小球进一步受损时，尿IgG及IgA增高；肾小球严重病变时尿中IgM增高。2）提示病变类型：尿中Alb及IgG出现提示病变向慢性过渡；尿中FDP持续升高的，往往提示即将出现排斥反应。3）提示病变部位：2、尿酶乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、亮氨酸氨基肽酶（LAP）等属于反映代谢的酶；溶菌酶（LYS）、-葡萄糖苷酸酶（-GLU）、N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等为溶酶体的酶；-谷氨酰转肽酶（-GT）和丙氨酸氨基肽酶（AAP）是反映近端肾小管刷状缘功能的酶。3、尿细胞检测：尿中见红细胞、白细胞4、血清酶：血清尿素氮、血肌酐和血尿酸的测定，为临床常用的反应肾小球功能的标志。如MDA、LDH 、SOD等。（五）肾组织病理检查和酶组织化学检查l 大体检查l 镜下检查：光镜检查、电镜检查（透射电镜，扫描电镜、分析电镜等）二、肾损伤的体外试验评价（evaluation of renal injury in vitro)方法有：1、肾组织片段培养/肾皮质薄片培养2、离体灌注肾小管技术3、离体灌注肾技术4、肾细胞培养试验5、其它思考题：1、一个药物可引起血尿、蛋白尿。考虑可以测定哪些肾损伤的功能性指标？请设计一个试验，探讨可能的病变机制。 2、药物肾损害的主要机制有哪些？3、叙述肾脏对药物毒性易感性的原因？马兜铃酸事件，2003年至2009年间在台湾发生医疗与食品安全争议。因国外研究指出含马兜铃酸的中药材可能造成肾衰竭，包括台北荣总与新光医院等，希望禁用含马兜酸药材，因而引发中医与西医之间的争议。956年，保加利亚医生报告说，他们在保加利亚多瑙河流域的一些小村庄发现了一种奇怪的慢性肾病，与普通慢性肾病很不一样。后来在克罗地亚、塞尔维亚、波黑、罗马尼亚的多瑙河流域的一些村庄也发现了这种慢性肾病，所以就被称为巴尔干地方性肾病。患病的人通常在4060岁时出现严重的贫血和尿毒症，其特征是肾脏纤维化、萎缩，肾脏最终缩小到只有正常肾脏的三分之一。除了肾移植，没有任何办法可以治愈。在上个世纪60年代时，患者的平均寿命只有45岁。70年代这些地区开始有了做血液透析的诊所，患者可以通过定期做血液透析避免尿毒症，寿命得以延长到平均69岁。但是随着寿命的延长，又出现了一个新的问题：大约一半的患者的肾盂和尿道会长出恶性肿瘤。是什么原因导致这种地方性疾病呢？因为发病地区都在多瑙河流域，医生们首先想到的是，会不会是饮水里含有某种特殊的毒素？这个设想后来被排除了。之后又有新的假说被提出来，例如有人认为当地人吃的粮食储存时被某种霉菌污染，霉菌能分泌损害肾脏的毒素。但这些假说都没有确证。1991年，在比利时也发现了一种奇怪的肾病。布鲁塞尔一家医院的医生范赫维根在治疗两个患了急性肾衰竭的年轻女患者时了解到，她们都服用了一家减肥诊所提供的减肥药。他怀疑这种减肥药就是病因，随即展开了调查，发现共有70个急性肾衰竭患者都服用过同一个减肥诊所提供的同一种减肥药。这些患者的症状都类似，肾脏纤维化、萎缩，出现尿毒症，必须换肾或终身做血液透析。因为担心肾脏会出现癌变，医生建议这些患者把肾脏和尿道都切除。有39个人同意做切除手术，其中有18人已长了尿路上皮癌，还有19人的尿路已有癌变前兆。此前该减肥诊所已营业15年，未出现过问题。1990年该诊所改变减肥药配方，用了两种中草药，其消费者中才突然出现肾衰竭患者。其中一种中草药是马兜铃属的防己。比利时研究人员怀疑防己就是祸首。实验证明了他们的猜测，防己中的马兜铃酸能对肾脏造成不可逆的损伤。消息传出后，在世界医学界引起了极大的震撼。法国、日本、台湾等地也都报告发现因吃马兜铃科中药导致肾衰竭的病例，这种肾病因此被称为中草药肾病。各国纷纷禁售或警告不要服用含马兜铃酸的中药。中国大陆药监部门、医疗机构、药厂对此都置若罔闻，坚持中药有自己的用药标准，把国外发现的问题归咎于他们不会正确使用中药。直到2003年2月，新华社以系列报道方式首度向国内公众披露，北京同仁堂制药集团生产的“清火良药”龙胆泻肝丸的主要成分关木通含马兜铃酸，导致很多人得了尿毒症，这才引起药监部门的重视，取消了关木通的用药标准。细辛比利时医生的报告出来后，一些肾病专家很快就想到，中草药肾病与巴尔干地方性肾病的症状非常相似，会不会都是马兜铃酸引起的？纽约州立大学石溪分校药理学教授格罗曼到克罗地亚访问巴尔干地方性肾病的患者，拿着马兜铃的图片询问他们是否服用过这种草药。让他失望的是，这些患者并没有服用过，但是他们告诉他这种草在当地很常见。于是格罗曼到乡下实地考察，发现在当地麦田的田间生长有很多马兜铃，在收割麦子时，马兜铃会混在小麦里一起被收割，会不会就是因为当地食用的面粉被马兜铃种子污染了呢？回到美国后，格罗曼和同事们研究中草药肾病患者的肾脏标本，发现马兜铃酸和肾脏细胞中的DNA反应形成了加合物，而在普通肾病患者中则没有这种加合物。随后，在克罗地亚的巴尔干地方性肾病患者肾脏标本中也发现了马兜铃酸-DNA加合物，这就有力地证明了马兜铃酸是巴尔干地方性肾病的病因，巴尔干地方性肾病和中草药肾病是同一种病，应该被叫做马兜铃酸肾病。格罗曼和同事们进一步发现，在马兜铃酸肾病患者的肿瘤细胞中，一个与癌变有关的基因出现了特殊的基因突变，这可以解释为什么约一半的马兜铃酸肾病患者会长恶性肿瘤。如果在某个患者体内发现马兜铃酸-DNA加合物或特殊的基因突变，就可以认定他曾经服用过含马兜铃酸的草药。广防己马兜铃科的植物有几百种，它们普遍含有马兜铃酸，其中有几十种被用于做中药。吃含马兜铃酸草药的人群最大的当然是在中国大陆和台湾。1995年台湾建立了医保系统，几乎所有的台湾人都可以报销医药费，包括中药费。通过分析台湾医保报销数据库，就可以知道有多少台湾人曾经吃过含马兜铃酸的中药。结果十分惊人：在19972003年间，有超过三分之一的台湾人曾经吃过含马兜铃酸的中药。只要曾经服用过含马兜铃酸的中药，哪怕只服用过一次，肾脏就会有不可逆转的永久损伤，患肾病和上尿路上皮癌的概率就比一般人高。服用的次数越多，对肾脏的损伤就越大，最终导致尿毒症和癌症。台湾有12%的人患有慢性肾病，发病率居世界首位，台湾医学界认为其主要因素就是服用含马兜铃酸的草药。杜衡中国大陆的情形未必比台湾好多少。据格罗曼说，他在中国的同行向他透露，他们怀疑中国大陆大部分的肾衰竭病例都是因吃含马兜铃酸的中药导致。目前国家药监局只取消了关木通、广防己、青木香三种马兜铃属草药的用药标准，但实际上还有马兜铃、细辛、天仙藤、寻骨风、汉中防己、淮通、朱砂莲、三筒管等十几种常用中药药材已知含有马兜铃酸，涉及几百种中药处方（中成药），例如国家批准的中药处方中含细辛的就有一百多种。其中还包括很多儿科中药。小孩一有感冒、咳嗽，国内医生就喜欢开中成药猴枣散，号称是名贵化痰药。猴枣散的成分之一就是马兜铃科的细辛，已知含有马兜铃酸。且不说猴枣散的疗效未经验证，即使它真对咳嗽什么的有效，也犯不着为这点小毛病冒着让儿童慢性中毒的危险去用它。马兜铃酸非常稳定，也没有东西可以抵消其毒性，不要相信通过药材炮制或“复方配伍”就可去掉马兜铃酸的毒性。不要以为现在吃了没事就可放心，小剂量服用马兜铃酸的危害有2040年的潜伏期。不爱喝水大部分人对喝水没多大兴趣，甚至不觉得它重要，但其实这样很容易造成身体上的重大伤害。我们体内新陈代谢的废物主要是由肝脏和肾脏处理，仅占人体体重1%的肾脏却要接受全身1/4的心输出量，每分钟会有1-2公升的血液经过肾脏，因此，肾脏接受的废物远远多于其他脏腑器官。肾脏最重要的是负责调解人体内水分和电解质的平衡，代谢生理活动所产生的废物，并排于尿中，但在其进行这些功能的时候，需要足够的水分来进行辅助。解决方法：养成多喝水的习惯可以冲淡尿液，让尿液快速排出，不仅能预防结石，也有利于尿液变淡，防止体内摄入太多盐分，从而保护肾脏。爱喝啤酒如果已经患了肾脏方面的疾病，又无限制地大量喝啤酒，会使尿酸沉积导致肾小管阻塞，造成肾脏衰竭。解决方法：如果在验血的时候，发现肾脏有问题，恐怕肾功能此时已经受损不轻了，与其等验血来了解肾脏，还不如平时就定期进行尿检，因为验尿是了解肾脏最为简便快捷的方法。不当食用蔬菜水果多吃蔬菜水果有益健康，这是一般人的观念，不过对于有慢性肾功能障碍的人来说，蔬菜水果这些平常被认为有助天然降血压的食物中含高钾成分，长期食用反而会造成她们肾功能的破坏。其实对肾功能不佳的人来说，钾也是会加重肾脏负担的成分，对肾的伤害很大。解决方法：如果患有慢性肾功能障碍，就应该注意适当食用蔬果，避免对肾脏造成影响。不喝太浓的蔬果汁、火锅汤、菜汤，饮食以清淡为宜。用饮料代替开水大部分人都不爱白开水的平淡无味，相比之下，汽水、可乐等碳酸饮料或咖啡等饮品理所当然地成为了白开水的最佳替代者。但是，这些饮料中所含的咖啡因，往往会导致血压上升，而血压过高，就是伤肾的重要因素之一。解决方法：尽量避免过多地喝饮料，以白开水取而代之，保持每天饮用8大杯白水以促进体内毒素及时排出。吃太多肉美国食品协会曾经建议，人类每天每公斤体重的蛋白质摄取量为0.8克，也就是说一个体重50公斤的人，每天只能摄入40克蛋白质，因此一天也不能吃多于300克的肉，从而避免对肾脏造成太大的伤害。解决方法：如果尿中发现有尿蛋白，又吃了太多肉类，长期如此会使肾功能受到损害。每餐肉类和豆制品的摄入量应控制在手掌大小约0.5公分厚度，如果有慢性肾炎的人，这个量应该再减少。滥服止痛药有研究表明，长期服用混合性的止痛药，人体的血流速度会被迫降低，因此将严重影响肾脏的功能。此外，值得注意的是，止痛药引起的肾衰竭患者也比较容易发生膀胱癌。解决方法：不管服用哪种止痛药，都只适合偶尔服用，绝对不能长期服用，如果长期需要依赖止痛药，就必须就医做彻底检查。吃太多盐盐，就是让肾负担加重的重要元凶。我们饮食中的盐分95%是由肾脏代谢掉的，摄入得太多，肾脏的负担就被迫加重了，再加上盐中的钠会导致人体水分不易排出，又进一步加重肾脏的负担，从而导致了肾脏功能的减退。解决方法：科学的每天摄盐量应该控制在6克以内，而其中有3克可以直接从日常食物中获得，因此，食物调味时应该保持在3-5克以内。值得注意的是，方便面调料包中的盐分特别多，经常吃的人最好减量食用。压力太大造成血压升高血压过高，已经成为对现代人健康的一大威胁，很大一部分是因为生活工作压力过大造成，从而间接地影响到肾脏的正常运作。压力大常见的症状就是失眠，而失眠平均会造成血压升高2-5毫米汞柱。解决方法：年轻人一般很难发现自己的高血压情况，因此不管年龄多大，最好每隔一段时间就进行一次血压测量，并且预防熬夜及压力过大使血压升高。食用来路不明的药食因为食用蛇胆或草鱼胆等奇特食物而引发急性肾衰竭的情况屡见不鲜，很多中药里都含有马兜铃酸等肾毒性的成分，不仅会给肾脏带来巨大的伤害，有的甚至会对全身造成危害。解决方法：鱼胆或蛇胆虽然常常被宣称具有清热解毒或治疗青春痘的疗效，但即使是中药用的鱼胆或蛇胆，都必须经过特殊炮制才能清楚它的毒性，切勿盲目服食。全球各国都发现肾病案例，各国也都进行相关的研究寻找致病元凶：90年代，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾15年，此前服用者并未出现这类肾病。比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究，他发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现出100多病例的。然而“广防己”中含大量马兜铃酸，他推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年，Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志柳叶刀上。1994年，法国也发现两例与服用中药有关的“终末肾衰竭”案例，于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示，1989年-1994年间，在法国有标注为汉防己但其实是广防己的中药出售；1996年，法国NICE地区又发现两例终末肾衰新病例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾病的元凶。1997年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有马兜铃酸成分的“关木通”。一份关木通及肾脏毒性研究的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害，由“关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木通的剂量与肾的损害没有直接关系，“长时间小剂量”也可对肾造成损害。1999年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究并未引起卫生部门的重视。2000年，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达105例，其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。2003年2月，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症，导致北京中日友好医院已接治相关患者100多名。这些统计相继问世之后，掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的高潮：多个国家地区开始对使用含马兜铃的中草药出台了监管政策。2000年英国药物安全委员会建议，立即禁用含马兜铃的中草药，同时英国医药管理局也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用；随后，又对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。美国在2000年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从2000年11月开始，世卫组织便在其药物通讯中发出类似警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识，国外甚至称之为“中草药肾病”，中国学者则称之为“马兜铃酸肾病”。与世界各国的监管态度不同，马兜铃在中国的情况截然相反。首先是服用同仁堂龙胆泻肝丸导致“马兜铃酸肾病”的百余名患者，尽管证据确凿2003年北京协和医院、中日友好医院、南京军区总医院等就关木通进行动物实验，结果显示大鼠的药物反应与人相同：大剂量给药，大鼠出现急性肾损害症状；长期小剂量间断给药，导致慢性肾损害。国家药品监督管理局既没有确认龙胆泻肝丸的肾毒性，也没有召回企业此前生产的含有关木通的各类产品却因无法举证，遂无法追究药企责任。而此时，同仁堂方面反而提供了两则有利于己方的证据：一是北京市中药科学研究所于1999年至2000年进行的一组实验，结果证明给大鼠90天连续灌胃龙胆泻肝丸，未发现明显毒性反应。二为河北医科大学中医学院中药教研室于2002年进行的一项实验，该实验分别给几组大鼠灌胃龙胆泻肝丸和关木通药液，证明作为关木通复方药的龙胆泻肝丸，“马兜铃酸含量明显减少数倍及数十倍”，龙胆泻肝丸的复方配置明显减低了关木通的肾毒性。而内蒙古医院黄九香医生的一篇论文对