抗真菌治疗的进展.doc

抗真菌治疗的进展真菌病尤其是浅部真菌病是最常见的皮肤病病种之一，据统计其发病率约占全部皮肤病的1/4左右。尤其是近年来随着医学科学的迅速发展，在临床上广泛地使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物，加上器官移植工作的大力开展、烧伤抢救、放射治疗的广泛进行、生活的改善使糖尿病病人激增，近20余年来艾滋病肆疟全球等因素，更使真菌病，特别是条件致病菌引起的深部真菌病的发病率明显地增高，据不完全统计，近10余年来，深部真菌病的发病率增高倍，如在血液病患者及中性粒细胞减少的癌症患者，严重的真菌感染患病率显著增加，深部真菌感染的病死率已超过90%。这一切都促使人们积极地去寻找各种新的高效真菌药。一、历史回顾应当说，抗真菌药物发展到现在是经历了一段漫长的道路的。在上世纪50年代初，抗真菌药仅有水杨酸、乳酸、龙胆紫和碘酊等几种外用药，可供内服的仅有碘化钾一种。50年代后才逐渐有了供全身应用的抗真菌药，1958年灰黄霉素这一治疗浅部真菌病的药物（但对花斑癣无效）应用于临床的前后抗真菌药物才有了较大的发展（但其发展仍远慢于抗生素的发展），先是多烯类抗真菌药制霉菌素（1949）、曲古霉素（1952）、二性霉素（1956）等，但它们的抗真菌谱较窄，有的副作用较大，有的仅能供外用，以后（1967年）又有了咪唑类抗真菌药的问世，其抗真菌谱有所扩大，但仍以外用为主。直到70年代后期新的唑类药物酮康唑的问世才开辟了真菌病的治疗的新纪元，它不但抗真菌谱广，且既能外用又能内服，但因不良反应（对肝脏毒性）问题已成外用为主。80年代后抗真菌药物的发展较快，80年代初先是广谱、高效和安全性高的三唑类药物问世，80年代中期广谱的杀真菌药丙烯胺类药物推出，90年代吗啉类抗真菌药又出现，故现抗真菌药种类已比较多，其分类和品种可见附表：附表：抗真菌药分类和品种 多烯类 杂 类唑 类丙烯胺类 吗啉类系统性： 两性霉素B 制霉菌素 曲古霉素5-氟胞嘧啶灰黄霉素碘化钾大蒜新素咪唑类：咪康唑、克霉唑益康唑、酮康唑三唑类：伊曲康唑、氟康唑伏立康唑特比萘芬阿莫罗芬外用： 两性霉素B 制霉菌素 曲古霉素特异性： 环己罗司（巴特芬）碘氯苯炔醚 TolnaftateCiloquinol非特异性：怀氏软膏、卡氏搽剂龙胆紫、复方十一烯酸硫代硫酸钠、硫化硒砒啶硫酸锌、丙二醇 咪唑类：联苯卞唑、克霉唑益康唑、酮康唑硫康唑、布托康唑奥昔康唑、噻康唑三唑类：泰康唑 萘替芬 特比萘芬 阿莫罗芬二、目前治疗情况在过去的20多年来真菌感染的药物治疗在范围和疗效方面均已有了许多的变化。目前的治疗问题主要集中于系统感染方面，因为在治疗这些感染时有严重的难以解决的问题。但对于浅表真菌病（包括甲真菌病）也仍需要寻求更好的方法去治疗。（一）浅表真菌病：对大多数浅表真菌感染主要是用外用治疗，应集中改善顺从性，减少治疗时间等。在口服方面：（1）灰黄霉素已基本上为特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑所代替，目前这些新药是高效的，但仍有改良的余地，如用伊曲康唑和特比萘芬治疗体癣和干燥型足癣的临床和真菌治愈率约8090，在这三种新药的应用也发生了很大的变化，对浅表真菌病的治疗方法已改变为强调较短程的每日疗法（特比萘芬），一周的间歇疗法（伊曲康唑）或每周一次给药（氟康唑），但对头癣灰黄霉素仍为许多国家中主要可获得的治疗药物，疗程约周，伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑对头癣也有效，但迄今仅少数国家赞同用这些药物，近有报道特比萘芬周疗法，体重1020kg，62.5mg/d；体重2040kg，125mg/d；体重40kg，250mg/d；治疗头癣取得良效，不良反应轻，常见为恶心或上腹痛；伊曲康唑冲击疗法治疗头癣有效，剂量为5mg/kg/d，每次冲击持续周，冲击后间隙周，共个冲击疗程，冲击次数取决于疾病程度和累及的范围。对甲真菌病的治疗仍有失败，原因有顺从性差、药物吸收不佳，免疫抑制、耐药性、指（趾）甲生长过慢及真菌菌丝积聚在甲板下（皮肤癣菌肿）使治疗相对顽固等。（见附表）附表2：浅部真菌病的口服药治疗 疾 病选择的药物替代药物 注 解 头癣灰黄霉素伊曲康唑特比萘芬口服特比萘芬4周的效果与用灰黄霉素8周的效果相似 体股癣特比萘芬伊曲康唑氟康唑氟康唑可用每周1次剂量 足癣特比萘芬伊曲康唑氟康唑特比萘芬更有效 花斑癣酮康唑伊曲康唑氟康唑口服特比萘芬无效，但外用1%霜有效 甲真菌病特比萘芬伊曲康唑5%阿莫罗芬是替代药物（2）外用治疗的主要变化是减少疗程长度，从1月1天（如特比萘芬治疗足癣）是可能的，Evans等的多中心、双盲、随机的研究用1%特比萘芬霜治疗65例足癣，经4周后观察，发现经1天治疗者真菌治愈率为78%，临床显效率为61%，与3、5、7天治疗组无明显统计学的差别，且复发少。14例体股癣结果与足癣相似，说明1%特比萘芬霜对皮肤真菌感染的强大疗效和短疗程。（3）酮康唑由于肝毒性已主要用于外用（香波、霜剂），但因其对糠秕孢子菌有良好疗效故仍可用每周间歇疗法口服治疗花斑癣（每周口服0.4，分2次服，共服23周） （二）深部真菌病（1）变化集中于对不同感染的临床状况选择相应的抗真菌药物，而不是完全依赖具有广谱活性的药物，这使得对各种真菌病有了较好的选择。如二性霉素B（AMB）虽抗真菌谱广，可供静注和可用于急性病人的危急期，但有明显的肾、造血系统的毒性和即刻不良反应，而氟康唑可用于许多系统性真菌病，如念珠菌血症、隐球菌病和HIV阳性病人的长期抑制治疗；伊曲康唑可治疗一些地方性真菌病，如组织孢浆菌病、曲菌病以及对系统感染的预防性治疗。（2）皮下真菌病主要见于发展中国家，足菌肿、着色真菌病和孢子丝菌病等仍遗留有问题。（3）系统性真菌病在发生率和临床表现上有很大的变化，依药物和外科治疗情况及基础病（如HIV感染）而定。如危及生命的念珠菌病和曲菌病在中性粒细胞减少，特别在骨髓移植中用AMB和氟康唑效果都是不佳的，但大剂量氟康唑（第一天400mg Bid，以后每日用量渐增至1200 mg、1600、2000mg，静滴），对严重真菌感染效果很好（药物试验2000mg/d才会对身体有毒性反应）；又如在有抗逆转录酶病毒治疗药物的国家，AIDS病人的真菌病的地位已变化，其口咽念珠菌病和隐球菌病的发生率下降了6070%，反之，HIV相关真菌病仍是人们关注的一个重要的问题。 （4）新出现的具挑战性的真菌感染：马内菲病毒是近年来发现感染人体的致病菌，由竹鼠传播，在南亚地区发病较多。临床表现为原因不明的发热和皮肤反复损伤。其体内的形态似正在进行细胞内分裂的酵母菌，应与荚膜组织胞浆菌鉴别。治疗可用AMB和和伊曲康唑，但治疗有效率仅4050%。故临床上如遇到怪异的症状时应想到这些真菌感染的可能性。（三）目前正在寻找更好的治疗方法，发展新药和新制剂，其主要目标是改善其疗效、释放或毒副作用，提高疗效/危险的比率，价格低廉和使给药简单化（如短疗程）。对新药的评估除了药物本身的特性外，还有赖于靶感染的部位和性质（如当危及生命的系统真菌感染时，某种新药能改善疗效，则适当程度的毒性是可接受的；反之，则顺从性差和不能接受）。（四）应用辅助治疗，主要限于对深部真菌病，集中于免疫治疗。（五）改进目前的治疗方法，即联合用药，选择适当可有协同作用。三、新药（一）Benzylamine, 目前的新药大多为治疗系统性真菌病，此药为外用，对浅部真菌病有高效，已在美、日市场推出，一周的短程治疗皮肤癣菌病非常有效（与外用特比萘芬相比）。对皮肤癣菌的最低抑制浓度和最低杀菌浓度非常低。（二）布替萘芬（butenafine），为丙胺类抗真菌药，其抗真菌的作用机制同丙烯胺类药，其的霜剂外用每日一次，共周，每日一次共周分别治疗足癣、体股癣有效。不良反应发生率2%，具有外用抗真菌药的一切优点。（三）萨波康唑和SCH39304等一些可能有希望的抗真菌病药已被放弃发展。（四）最大的进展是第二代三唑类抗真菌药伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）的推出，前者半衰期6小时，药代动力学性质有些与氟康唑相似，而体外抗真菌活性谱与伊曲康唑相似，可口服或静脉给药，体外和实验室感染证实它可抗包栝曲菌病、念珠菌、隐球菌和对氟康唑耐药的念珠菌在内的许多主要真菌感染（抗申克孢子丝菌活性较差）体外也有抗大多数浅表致病菌活性（包括皮肤癣菌）。但治疗毛霉菌和镰刀菌尚有困难，其不良反应有视力障碍、肝功能障碍和皮疹，但发生率低，且呈可逆性。伏立康唑对侵袭性曲霉菌病的效果因部位而异，肺部治愈率62%，脑部降到25%。后者的结构与伊曲康唑相关，对引起侵入性真菌感染的病原菌（如念珠菌、曲霉菌属、接合菌等）具有较强的活性，2006年美国FDA批准泊沙康唑用于骨髓移植患者真菌感染的治疗；它也是对丝状真菌作用最强的三唑类药物。主要适应证为念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症、呼吸道、消化道、尿路真菌病、真菌性腹膜炎和脑膜炎等，也可用于抗曲霉和念珠菌侵袭的免疫缺陷患者，包括造血干细胞移植和其他器官移植患者的感染预防，其规格为40mg/ml口服混悬剂和200mg片剂。（五）其他的三唑类新药如SCH56592 在实验感染中显示对播散性曲菌病、隐球菌病和着色真菌病有效；D0870也有广谱的生物学活性，对氟康唑抗药的念珠菌有效，但抗曲霉菌株活性较小。（六）真菌细胞壁抑制药：分子真菌学的发展使人们有兴趣在分子水平寻找更多的抗真菌靶位点，而既往的抗真菌药二性霉素B、唑类、丙烯胺类均为破坏真菌细胞膜而具有抗真菌作用，新的脂肽类抗真菌药可分为二组：即echinocandins（棘球白素类）和Papulocandins或nikkomycins（尼可霉素、三国霉素）。（）棘球白素类为1-3-葡聚糖合成抑制剂，通过抑制 1-3-葡聚糖合成酶（而1,3-D- 葡聚糖是许多病原性真菌的细胞壁的重要成分）而起到抗细胞壁的作用，目前发展的是属于echinocandin 或Pneumocandin（在结构活动上与Papulocandin 均十分相似）系列， chinocandin、LY303366可口服或静脉给药LY303366：是一类葡聚糖合成抑制剂，而葡聚糖是真菌细胞膜的必要成分，故对真菌细胞具有很大的杀伤力，尤其对下消化道念珠菌 感染很有效（美国（Eli Lilly 公司推出），对念珠菌和曲霉在体外有高度活性，对咪唑类药物的酵母菌不产生交叉反应；Pneumocandin, L743872 具有抗念珠菌和曲霉菌的活性（但抗新型隐球菌活性不明显），因耐受性好、毒性低，故是这些衍生物中最有希望的药物，这种脂肽抗真菌因子对真菌特异性的靶有两个特点：无毒性；能针对那些对现行抗真菌药有内在抵抗机制的菌株。 Soble 等（1997）报告 echinocondins 类抗真菌药Caspofungin （卡泊芬净MK-991）的半衰期为910小时，100 mg /d 静注，除静注局部有刺激，未见其他不良反应，对克柔和光滑念珠菌的敏感性比AMB稍差，但优于氟康唑。Micafungin为一种经非胃肠道给药的棘球白素类抗真菌药，已证实给予HIV阳性患者micafungin50150mg/d静注能剂量依赖地清除食道念珠菌病；阿芬尼净（anidutafungin）为第3个上市的棘球白素类抗真菌药物，其活性与氟康唑相当，被批准用于念珠菌和曲霉菌感染的治疗。 2008年IDSA指南指出，对于侵袭性真菌感染，两性霉素B（及其脂质体）已不作为首选，而更多选用卡泊芬净。故卡泊芬净有望替代两性霉素B成为经验性抗真菌治疗的金标准。 （2）Polyxins （多烯素）和nikkomycins （尼克霉素），作用机制为抗几丁质合成酶 。几丁质是胞壁主要的支架结构，NikkomycinZ 在体外和地方性真菌病的实验感染，如组织胞浆菌病中显示有活性。 （3）抗念珠菌素（candins），该药可阻止 1,3- -D- 葡聚糖合成酶而使细胞壁受损，发挥杀菌作用，其抗念珠菌素抗菌谱，比AMB和氟康唑更广，但目前仍在临床试验阶段。 （4）其他类抗真菌药：细胞表面甘露蛋白结合剂 Pradimicins 和 Benanomycins 由放线菌衍化而来，其作用为与细胞表面甘露蛋白结合成复合物，具有包括抗皮肤癣菌在内的广谱抗真菌活性。 BMS181184有抗皮肤癣菌、酵母和烟曲霉菌；鞘脂合成阻断剂和抗真菌肽尚在研制中。四、辅助治疗 主要是基因治疗或免疫治疗用疫苗或细胞因子，其中集落刺激因子当前无大的进展，而粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），干扰素和白介素12主要作为深部真菌病的辅助治疗。五、新处方 治疗浅部真菌病方面：（1）5%阿莫罗芬涂剂；（2）28%的泰康唑溶液以图增加渗入甲板之能力。前者系苯丙基吗林衍生物类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌、酵母菌、暗色丝孢霉菌、双相型真菌和一些条件致病真菌都很敏感，低浓度下有抗菌作用，它抑制麦角甾醇生物合成过程中14-还原酶和78异构酶，对甲有良好的穿透性，0.5%的乳膏和5%的指甲油分别用于治疗皮肤癣菌病和甲真菌病，疗效和耐受性都很好（尤其是甲母质未受累时）且无色、无吸收副作用，治疗甲真菌病每周仅12次，为惧怕全身治疗有不良反应的病人提供了局部治疗的新手段。新的供静脉给药的伊曲康唑已推出，可进一步提高生物利用度，进而提高疗效。最大一组新处方的抗真菌药，包含脂质和聚烯的复合物，目前有4种AMB脂质体制剂在应用或在发展中。AMB仍是治疗系统性真菌感染一个有效的杀真菌药。近年由于出现部分耐药菌株及严重的不良反应而限制了它的广泛使用，而具有提高疗效和降低毒性（尤其是对肾的毒性）的新剂型脂质载体AMB为抗真菌治疗带来了新的前景。二性霉素B脂质体是双层脂质体内含有ABM 的一种新制剂，其脂质体可加强药物的稳定性及使AMB尽可能在疏水层中保留最大的药量，降低与机体中胆固醇的结合而增强对麦角固醇的结合，从而发挥其最大的杀菌效能。AMB脂质体的出现，意味着AMB的使用剂量可以安全地逐步增加，肾毒性及输液相关反应降低，在持续发热、中型粒细胞减少、用34天静脉抗生素滴注仍无效的情况下，给予AMB脂质体可减少全身真菌感染的机会。第一种为单层脂质制剂（AmBisome），包括有磷脂酰胆碱、胆固醇和双脂磷脂甘油，研究显示此制剂对系统性真菌病包括曲菌病和隐球菌病（或对常规AMB 治疗或因毒性不能继续应用者）有效，并可减少肾毒性及直接毒性。第二种AMB脂质体制剂是AMB胶体溶液（ABCD amphocil），为AMB和微盘的复合体，疗效与AmBisome相似，肾毒性低，但寒战和发热等立即型不良反应仍较高。第三种AMB脂质体复合物（ABLC，Abelcet），为AMB和细微带状结构复合而成，其肾毒性明显地比AMB低，但即刻副反应仍有相当比例。第四种是常规A