《药剂学第》word版.doc

第二篇 药物制剂的基本理论(物理药剂学)第九章 药物溶液的形成理论第九章 第一节 药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的有合剂、芳香水剂糖浆剂溶液剂和酊剂等；外用的有洗剂、搽剂灌肠剂、含漱剂滴耳剂滴鼻剂等。另外还有高分子溶液，如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。制备药物溶液首先要涉及药物在溶剂中的溶解度问题，现将常用药用溶剂介绍如下：一药用溶剂的种类(一)水水是最常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要可制成注射用水纯化水与制药用水来使用。(二)非水溶剂药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂，可以增大药物的溶解度，以制成溶液。1醇与多元醇类 乙醇丙二醇甘油聚乙二醇-200聚乙二醇-400聚乙二醇-600丁醇和苯甲醇等，能与水混溶。2醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等，能与乙醇丙二醇和甘油混溶。3酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能与水和乙醇混溶。4酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6亚砜类 二甲基亚砜，能与水和乙醇混溶。二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数溶剂的介电常数(dielectric constant)表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值求得，如式(9-1)所示。(9-1)式中，C0-电容器中在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测得空气的介电常数接近于。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。常用溶剂的介电常数数据见表9-1。表9-1 物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂 溶剂的介电常数 溶质水 80 无机盐有机盐 水极 二醇类 50 糖鞣质 溶性 甲醇乙醇 30 蓖麻油蜡 性递 醛酮氧化物高级醇 20 树脂挥发油弱电解质 递减 己烷苯四氯化碳乙醚 5 脂肪石蜡烃类汽油 减矿物油植物油 （二）溶解度参数溶解度参数(solubility parameter)是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数i可用式(9-2)表示。(9-2)式中，i-分子间的内聚能；Vi-物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔汽化热求得，即iHv-，因此:(9-3)式中，Vi-物质在液态时T温度下的摩尔体积；Hv-摩尔汽化热；R-摩尔气体常数；T-热力学温度。由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的值越接近，他们越能互溶。若两组分不形成氢键，也无其他复杂的相互作用，且两组分的溶解度参数值相等，则该溶液为理想溶液。一些溶剂与药物的溶解度参数分别见表9-2，9-3。表9-2 一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数液 体Vcm3mol-1 J1/2cm-3/2正丁烷正己烷乙醚环己烷乙酸乙酯苯氯仿丙酮正辛醇乙醇甲醇二甲基亚砜，丙二醇甘油水 101.4 4.11131.6 14.93104.8 15.75108.7 16.7798.5 18.2089.4 18.6180.7 19.0274.0 20.04157.7 20.0758.5 26.5940.7 29.6671.3 26.5973.6 30.2773.3 36.2018.0 47.86表9-3 一些药物的摩尔体积与溶解度参数药 物Vcm3mol-1 J1/2cm-3/2苯甲酸咖啡因苯巴比妥磺胺嘧啶甲苯磺丁脲 104 21.89144 28.84137 25.77182 25.57229 22.30关于溶解度参数在生物过程中的应用，从药理生理的观点来看，药物分子能溶于生物膜极为重要，但生物膜不是简单的溶剂。因此，简单的溶液理论并不适用于体内。生物膜脂层的溶解度参数的平均值为17.802.11与正己烷的值(14.93)和十六烷的值(16.36)接近。整个膜的平均值为21.070.82，很接近正辛醇的(21.07)。因此，正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第九章 第二节 药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息，也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。一、药物的溶解度(一)药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。例如咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46，即表示在100ml水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。中国药典2000年版关于药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。这些概念仅表示药物大致的溶解性能，至于准确的溶解度，一般以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂来表示，药典分别将它们记载于各药物项下。药物的溶解度数据可查阅默克索引(The Merk Index)各国药典、专门性的理化手册等。对一些查不到溶解度数据的药物，可通过实验测定。(二)溶解度的测定方法各国药典规定了溶解度的测定方法。中国药典2000年版规定了详细的测定方法，参见药典有关规定。溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同 .第九章 第三节 药物溶液的性质与测定方法(1)一药物溶液的渗透压(一)渗透压半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过,而药物分子不能通过的膜。如果半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂,则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡,此时两侧所产生压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。1 Osm是 6.0221023个粒子在1L水中存在的浓度。通常以毫渗摩尔(mOsm)为单位，1mOsm1/1000 Osm。毫渗摩尔(mOsm)以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示，即：(9-11)式中, n-溶质分子溶解时生成的离子，在理想溶液中葡萄糖n=1，氯化钠或硫酸镁n=2，氯化钙n=3。(二)渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得。(9-12)式中，K-冰点降低常数,溶剂不同,K值不同,对水溶剂K=1.86；m-渗透压摩尔浓度。测定药物溶液的渗透压时,只要能测得药物溶液的冰点降低值,就可求出。对药物的注射剂、滴眼剂等,要求制成等渗溶液，正常人血浆渗透压为749.6kPa。等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。因此等渗和等张是不同概念，详见第三章第二节注射剂。冰点降低法测定渗透压摩尔浓度，对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。1测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计。2测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液渗透压摩尔浓度。若供试溶液的浓度大于3000毫渗摩尔浓度或超出仪器测定范围时，可用适宜的溶剂稀释后测定。3渗透压比的测定 供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率称为渗透压比：(9-13)式中，OT一测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS一测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液。二、药物溶液的pH与pKa值测定(一)药物溶液的pH值1生物体内的不同部位的pH值 人体的各种组织液的pH值不同，如血清的和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的的pH值为7.4，一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高pH值的液体输入体内。2药物溶液的pH值 药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时,容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在一般情况下，注射液pH值应在49范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH值应为68，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH值对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药物溶液pH值在药典中有规定，如葡萄糖注射液的pH值3.25.5，这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。3药物溶液pH值的测定 药物溶液pH值的测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。(二)药物的解离常数1解离常数 弱电解质药物(弱酸、弱碱)在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa值是表示药物酸碱性的重要指标，它实际上是指碱的共轭酸的pKa值，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以pKa值越大，碱性越强。药物的酸碱强度按pKa值可分为四级，如表9-5。2.解离常数的测定 测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法溶解度法等。其具体测定方法可参考文献。表9-5 药物的酸碱强度pKa 酸性强度 碱性强度12 极弱酸 强碱 第九章 第三节 药物溶液的性质与测定方法(2)三、药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力的测定方法很多，有最大气泡法吊片法和滴重法等，在此对较常用的滴重法作一简介，其他见有关文献。滴重法 滴重管是用一支刻度吸量管吹制而成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以称量滴出液体的重量和滴数求得每滴液体的重量，或从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积，称滴体积法。测定原理为当液体在管口成滴落下时，落滴大小与管口半径及表面张力有关。若液滴自滴管口完全脱落，则落滴的重量与液体的表面张力有如下关系：(9-14)(9-15)式中，m-落滴的质量；g-重力加速度。上式只适用于理想情况。就液滴滴落时的实际情况而言，液滴仅仅是平衡悬滴的一部分，而且滴落的液滴不垂直于管端平面，因此实际计算时，必须对(9-15)式加以校正，可参考有关文献。滴重法(或滴体积法)也适用于液-液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中，让滴液管中的液体自由滴落，同样地测定液滴滴数和滴落液体体积(或称重)，就可由上式计算出液-液界面张力。四、药物溶液的粘度药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中，亦涉及药物制剂的流动性与稳定性。粘度有动力粘度运动粘度和特性粘度等。粘度测定可使用粘度计，中国药典采用毛细管式和旋转式粘度计。毛细管粘度计因不能调节线速度，不便测定非牛顿流体的粘度，但对高聚物的稀薄溶液或低粘度液体的测定影响不大；旋转式粘度计适于非牛顿流体的粘度测定。具体可参见中国药典2000版二部附录 G。(曹德英)参考文献1. 崔福德. 药剂学北京：中国医药科技出版社,20022. 毕殿洲. 药剂学.第四版北京：人民卫生出版社,19993. 平其能. 现代药剂学北京：中国医药科技出版社,19984. 殷恭宽. 物理药学北京：北京医科大学 中国协和医科大学联合出版社,19935. 朱步瑶,赵国玺液体表面张力的测定.化学通报, 1981,6:3416. Martin A. Swarbrick J. Commarata A. Physical Pharmacy. 3rd ED, Philadelphia:Lea & Febiger,1983 第十章 表面活性剂 第一节 概述一、表面活性剂的概念一定条件下的任何纯液体都具有表面张力,20时，水的表面张力为72.75-1。当溶剂中溶入溶质时，溶液的表面张力因溶质的加入而发生变化，水溶液表面张力的大小因溶质不同而改变，如一些无机盐可以使水的表面张力略有增加，一些低级醇则使水的表面张力略有下降，而肥皂和洗衣粉可使水的表面张力显著下降。使液体表面张力降低的性质即为表面活性。表面活性剂是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。此外，作为表面活性剂还应具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等应用性质，这是与一般表面活性物质的重要区别。二、表面活性剂的结构特征表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是解离的离子，也可以是不解离的亲水基团。极性基团可以是羧酸及其盐、磺酸及其盐、硫酸酯及其可溶性盐磷酸酯基氨基或胺基及它们的盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸类(R-COO-)表面活性剂，其结构中的脂肪酸碳链(R-)为亲油基团，解离的脂肪酸根(COO-)为亲水基团。三、表面活性剂的吸附性1表面活性剂分子在溶液中的正吸附 表面活性剂在水中溶解时，当水中表面活性剂的浓度很低时，表面活性剂分子在水-空气界面产生定向排列，亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气。当溶液较稀时，表面活性剂几乎完全集中在表面形成单分子层，溶液表面层的表面活性剂浓度大大高于溶液中的浓度，并将溶液的表面张力降低到纯水表面张力以下。表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。正吸附改变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，从而表现出较低的表面张力，随之产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。如果表面活性剂浓度越低，而降低表面张力越显著，则表面活性越强，越容易形成正吸附。因此，表面活性剂的表面活性大小，对于其实际应用有着重要的意义。2表面活性剂在固体表面的吸附 表面活性剂溶液与固体接触时，表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附，使固体表面性质发生改变。极性固体物质对离子表面活性剂的吸附在低浓度下其吸附曲线为形，形成单分子层，表面活性剂分子的疏水链伸向空气。在表面活性剂溶液浓度达临界胶束浓度时，吸附达到饱和，此时的吸附为双层吸附，表面活性剂分子的排列方向与第一层相反，亲水基团指向空气。提高溶液温度，吸附量将随之减少。对于非极性固体，一般只发生单分子层吸附，疏水基吸附在固体表面而亲水基指向空气，当表面活性剂浓度增加时，吸附量并不随之增加甚至有减少的趋势。固体表面对非离子表面活性剂的吸附与前相似，但其吸附量随温度升高而增大，且可以从单分子层吸附向多分子层吸附转变第十章 第二节 表面活性剂的分类(1)根据分子组成特点和极性基团的解离性质，将表面活性剂分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂所带电荷，又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。一些表现出较强的表面活性同时具有一定的起泡、乳化、增溶等应用性能的水溶性高分子，称为高分子表面活性剂，如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等，但与低分子表面活性剂相比，高分子表面活性剂降低表面张力的能力较小，增溶力、渗透力弱，乳化力较强，常用做保护胶体。一、离子表面活性剂(一)阴离子表面活性剂阴离子表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。1高级脂肪酸盐 系肥皂类，通式为(RCOO-)nMn+。脂肪酸烃链R一般在C11C17之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。根据M的不同，又可分碱金属皂(一价皂)、碱土金属皂(二价皂)和有机胺皂(三乙醇胺皂)等。它们均具有良好的乳化性能和分散油的能力，但易被酸破坏，碱金属皂还可被钙、镁盐等破坏，电解质可使之盐析。一般只用于外用制剂。2硫酸化物 主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为ROSO3M+，其中脂肪烃链在C12C18范围。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油，为黄色或桔黄色粘稠液，有微臭，约含48.5的总脂肪油，可与水混合，为无刺激性的去污剂和润湿剂，可代替肥皂洗涤皮肤，也可用于挥发油或水不溶性杀菌剂的增溶。高级脂肪醇硫酸酯类中常用的是十二烷基硫酸钠(SDS，又称月桂醇硫酸钠、SLS)、十六烷基硫酸钠(鲸蜡醇硫酸钠)、十八烷基硫酸钠(硬脂醇硫酸钠)等。它们的乳化性也很强，并较肥皂类稳定，较耐酸和钙、镁盐，但可与一些高分子阳离子药物发生作用而产生沉淀，对粘膜有一定的刺激性，主要用做外用软膏的乳化剂，有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。3磺酸化物 系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等。通式分别为RSO3-M和RC6H5SO3-M。它们的水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物稍差，但即使在酸性水溶液中也不易水解。常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠(阿洛索OT)、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等，后者为目前广泛应用的洗涤剂。另外，甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等胆酸盐也属此类，常用做胃肠道脂肪的乳化剂和单硬脂酸甘油酯的增溶剂。(二)阳离子表面活性剂这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，所以也称为季铵化物，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵和苯扎溴铵等。(三)两性离子表面活性剂这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。1卵磷脂 卵磷脂是天然的两性离子表面活性剂。其主要来源是大豆和蛋黄，根据来源不同，又可称豆磷脂或蛋磷脂。卵磷脂的组成十分复杂，包括各种甘油磷脂，如脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等，还有糖脂、中性脂、胆固醇和神经鞘脂等，其基本结构为：在不同来源和不同制备过程的卵磷脂中各组分的比例可发生很大的变化，从而影响其使用性能。例如，在磷脂酰胆碱含量高时可作为水包油型乳化剂，而在肌醇磷脂含量高时则为油包水型乳化剂。卵磷脂外观为透明或半透明黄色或黄褐色油脂状物质，对热十分敏感，在60以上数天内即变为不透明褐色，在酸性和碱性条件以及酯酶作用下容易水解，不溶于水，溶于氯仿、乙醚、石油醚等有机溶剂，是制备注射用乳剂及脂质微粒制剂的主要辅料。2氨基酸型和甜菜碱型 这两类表面活性剂为合成化合物，阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分为季铵盐或胺盐，由胺盐构成者即为氨基酸型(R+NH2CH2CH2COO-)；由季铵盐构成者即为甜菜碱型(R+N(CH3)2CH2COO-)。氨基酸型在等电点时亲水性减弱，并可能产生沉淀，而甜菜碱型则无论在酸性、中性及碱性溶液中均易溶，在等电点时也无沉淀。两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。常用的一类氨基酸型两性离子表面活性剂Tego杀菌力很强而毒性小于阳离子表面活性剂。1%TegoMHG(十二烷基双(氨乙基)甘氨酸盐酸盐，又称Dodecin HCL)水溶液的喷雾消毒能力强于相同浓度的洗必泰和苯扎溴铵以及70%的乙醇。第十章 第二节 表面活性剂的分类(2)二、非离子表面活性剂这类表面活性剂在水中不解离，分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，它们以酯键或醚键与亲水基团结合，品种很多，广泛用于外用、口服制剂和注射剂，个别品种也用于静脉注射剂。（一）脂肪酸甘油酯主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯等。脂肪酸甘油酯的外观根据其纯度可以是褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状物质，熔点在3060，不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。其表面活性较弱，HLB为34，主要用做W/0型辅助乳化剂。(二)多元醇型1蔗糖脂肪酸酯 蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂，根据与脂肪酸反应生成酯的取代数不同，有单酯、二酯、三酯及多酯。改变取代脂肪酸及酯化度 .第十章 第三节 表面活性剂的基本性质和应用(1)一、表面活性剂胶束(一)临界胶束浓度当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，其分子则转入溶液中，因其亲油基团的存在，水分子与表面活性剂分子相互间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基团向内，亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的胶束(micelles)。在一定温度和一定的浓度范围内，表面活性剂胶束有一定的分子缔合数，但不同表面活性剂胶束的分子缔合数各不相同，离子表面活性剂的缔合数约在10100，少数大于1000。非离子表面活性剂的缔合数一般较大，例如月桂醇聚氧乙烯醚在25的缔合数为5000。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(critical micell concentration, CMC)，不同表面活性剂的CMC不同，见表10-2。具有相同亲水基的同系列表面活性剂，若亲油基团越大，则CMC越小。在CMC时，溶液的表面张力基本上到达最低值。在CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量和表面活性剂的总浓度几乎成正比。表10-2 常用表面活性剂的临界胶束浓度名称测定温度/CMC/molL-1名称测定温度/CMC/molL-1辛烷基磺酸钠251.5010-1 氯化十二烷基铵251.610-2辛烷基硫酸钠401.3610-1月桂酸蔗糖酯2.3810-6十二烷基硫酸钠408.6010-3棕榈酸蔗糖酯9.510-5十四烷基硫酸钠402.4010-3硬脂酸蔗糖酯6.610-5十六烷基硫酸钠405.8010-4吐温20256.010-2(g/L,以下同)十八烷基硫酸钠401.7010-4吐温40253.110-2硬脂酸钾504.5010-45吐温60252.810-2油酸钾501.2010-3吐温65255.010-2月桂酸钾251.2510-2吐温80251.410-2十二烷基磺酸钠259.010-3吐温85252.310-2(二)胶束的结构在一定浓度范围的表面活性剂溶液中，胶束呈球形结构(图10-1a)，其碳氢链无序缠绕构成内核，具非极性液态性质。碳氢链上一些与亲水基相邻的次甲基形成整齐排列的栅状层。亲水基则分布在胶束表面，由于亲水基与水分子的相互作用，水分子可深入到栅状层内。对于离子型表面活性剂，则有反离子吸附在胶束表面。随着溶液中表面活性剂浓度增加(20以上)，胶束不再保持球形结构，则转变成具有更高分子缔合数的棒状胶束(图10-1)，甚至六角束状结构(图10-1c)，表面活性剂浓度更大时，成为板状或层状结构(图10-1d和e)。从球形结构到层状结构，表面活性剂的碳氢链从紊乱分布转变成规整排列，完成了从液态向液晶态的转变，表现出明显的光学各向异性性质，在层状结构中，表面活性剂分子的排列已接近于双分子层结构。在高浓度的表面活性剂水溶液中，如有少量的非极性溶剂存在,则可能形成反向胶束，即亲水基团向内，亲油基团朝向非极性液体。油溶性表面活性剂如钙肥皂、丁二酸二辛基磺酸钠和司盘类表面活性剂在非极性溶剂中也可形成类似反向胶束。图 10-1胶束的结构(三)临界胶束浓度测定当表面活性剂的溶液浓度达到临界胶束浓度时，除溶液的表面张力外，溶液的多种物理性质，如摩尔电导、粘度、渗透压、密度、光散射等多种物理性质发生急剧变化。或者说，溶液物理性质发生急剧变化时的浓度即该表面活性剂的CMC。利用这些性质与表面活性剂浓度之间的关系，可推测出表面活性剂的临界胶束浓度。但测定的性质不同以及采用不同的测定方法得到的结果可能会有差异。另外，温度、浓度、电解质、pH等因素对测定结果也会产生影响。二、亲水亲油平衡值(一)HLB值的概念表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值(hydrophilelipophile balance，HLB)。根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在040，其中非离子表面活性剂的HLB值范围为020，即完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20，既有碳氢链又有氧乙烯链的表面活性剂的 HLB值则介于两者之间。亲水性表面活性剂有较高的 HLB值，亲油性表面活性剂有较低的 HLB值。亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油或易溶于水，在溶液界面的正吸附量较少，故降低表面张力的作用较弱。表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系,HLB值在36的表面活性剂适合用做W/O型乳化剂， HLB值在 818的表面活性剂，适合用做 O/W型乳化剂。作为增溶剂的HLB值在1318，作为润湿剂的 HLB值在 79等，如图 102所示。图 102 不同 HLB值表面活性剂的适用范围一些常用表面活性剂的HLB值列于表10-3。非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，例如简单的二组分非离子表面活性剂体系的HLB值可计算如下：(10-1)如，用45司盘60(HLB=4.7)和55吐温60(HLB=14.9)组成的混合表面活性剂的HLB值为10.31。但上式不能用于混合离子型表面活性剂HLB值的计算。表10-3 常用表面活性剂的HLB值表面活性剂HLB值表面活性剂HLB值阿拉伯胶8.0吐温2016.7西黄蓍胶13.0吐温2113.3明胶9.8 吐温4015.6单硬脂酸丙二酯3.4 吐温6014.9单硬脂酸甘油酯3.8 吐温619.6二硬脂酸乙二酯1.5 吐温6510.5单油酸二甘酯6.1 吐温8015.0十二烷基硫酸钠40.0 吐温8110.0司盘208.6 吐温8511.0司盘406.7卖泽4511.1司盘604.7卖泽49 15.0司盘652.1卖泽5116.0司盘804.3卖泽5216.9司盘833.7聚氧乙烯400单月桂酸酯13.1司盘851.8聚氧乙烯400单硬脂酸酯11.6油酸钾20.0聚氧乙烯400单油酸酯11.4油酸钠18.0苄泽3516.9油酸三乙醇胺12.0苄泽309.5卵磷脂3.0西土马哥16.4蔗糖酯513聚氧乙烯氢化蓖麻油1218泊洛沙姆18816.0聚氧乙烯烷基酚12.8阿特拉斯G-263 2530聚氧乙烯壬烷基酚醚15.0(二)HLB值的理论计算法如果把表面活性剂的HLB值看成是分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可以用数值表示，这些数值称为HLB基团数(group number)，将各个HLB基团数代入下式，即可求出表面活性剂的HLB值，该计算值与一些实验测定法的结果有很好的一致性：HLB=(亲水基团 HLB数)-(亲油基团HLB数)+7如十二烷基硫酸钠的HLB值为：HLB=38.7-(0.47512)+7=40.0表面活性剂的一些常见基团及其HLB基团数列于表10-4。表10-4 用于计算HLB值的基团数亲水基团 基团数 亲油基团 基团数-SO4Na 38.7 -CH- 0.475-SO3Na 37.4 -CH2- 0.475-COOK 21.1 -CH3 0.475-COONa 19.1 CH- 0.476-N 9.4 -CH2-CH2-CH2-O- 0.15酯(失水山梨醇环) 6.8 -CH-CH2-O- 0.15酯(自由) 2.4 CH3-COOH 2.1 苯环 1.662-OH(自由) 1.9 -CF2- 0.870-O- 1.3 -CF3 0.870-OH(失水山梨醇环) 0.5 CH3-(CH2CH2O)- 0.33 -CH2-CH-O- 0.15 第十章 第三节 表面活性剂的基本性质和应用(2)三、表面活性剂的增溶作用(一)胶束增溶表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。例如甲酚在水中的溶解度仅2左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50。0.025吐温可使非洛地平的溶解度增加 10倍。在药剂中，一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液及提高浓度。胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。在CMC以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。当表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度(maximum additive concentration, MAC)。例如，1g十二烷基硫酸钠可增溶0.262g黄体酮，1g吐温80或吐温20可分别增溶0.19g和0.25g丁香油。此时继续加入增溶质，若增溶质为液体，体系将转变成乳浊液。若增溶质为固体，则溶液中将有沉淀析出。显然，表面活性剂CMC及缔合数不同，增溶MAC就不同。CMC越低、缔合数越大，MAC就越高。(二)温度对增溶的影响温度对增溶存在三方面的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的溶解度 .第十章 第四节 表面活性剂的生物学性质一、表面活性剂对药物吸收的影响研究发现表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。如药物在胶束中的扩散、生物膜的通透性改变、对胃空速率的影响、粘度等，很难作出预测。如果药物系被增溶在胶束内，药物从胶束中扩散的速度和程度及胶束与胃肠生物膜融合的难易程度具有重要影响。如果药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如应用吐温80明显促进螺内酯的口服吸收。 如使用1.25%吐温80时，水杨酰胺的吸收速度为1.3ml/min，而当浓度增加到10时，吸收速度仅为0.5ml/min。表面活性剂溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收，如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺酸等药物的吸收。但长期的类脂质的损失可能造成肠粘膜的损害。二、表面活性剂与蛋白质的相互作用蛋白质分子结构中的氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下结构中的氨基或胺基发生解离而带有正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。三、表面活性剂的毒性一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。小鼠口服0.063氯化烷基二甲铵后显示慢性毒性作用，而口服二辛基琥珀酸磺酸钠仅有轻微毒性，而相同浓度的十二烷基硫酸钠则没有毒性反应。非离子表面活性剂口服一般认为无毒性，例如成人每天口服4.56.0g吐温80，连服28天，有的人服用达4年之久，都未见明显的毒性反应。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。一些表面活性剂的口服和静脉注射的半数致死量见表10-5。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低，供静脉注射的Poloxamer188毒性很低，麻醉小鼠可耐受静脉注射10%该溶液10ml。表10-5 一些表面活性剂的半数致死量(mg/kg 小鼠)品 名 口 服 静脉注射苯扎氯铵(洁尔灭) 350 30脂肪酸磺酸钠 16006500 60350蔗糖单脂肪酸酯 2000 5678吐温20 25000 3750吐温80 25000 5800poloxamer188 15000 7700聚氧乙烯甲基蓖麻油醚 6640阴离子及阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。例如 0.001十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，其顺序为：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类；吐温20吐温60吐温40吐温80。目前吐温类表面活性剂仍只用于某些肌内注射液中。四、表面活性剂的刺激性虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。例如季铵盐类化合物高于1即可对皮肤产生损害，十二烷基硫酸钠产生损害的浓度为20以上，吐温类对皮肤和粘膜的刺激性很低，但同样一些聚氧乙烯醚类表面活性剂在5以上浓度即产生损害作用。(曹德英)参考文献1崔福德. 药剂学北京：中国医药科技出版社,20022. 毕殿洲. 药剂学. 第四版, 北京：人民卫生出版社,19993. 平其能. 现代药剂学北京：中国医药科技出版社,19984. 殷恭宽. 物理药学北京：北京医科大学 中国协和医科大学联合出版社,19935毕殿洲. 药剂学北京：中国医药科技出版社,19896. Martin A. Swarbrick J. Commarata A. Physical Pharmacy. 3rd ED, Philadelphia:Lea & Febiger,1983 第十一章 药物微粒分散系的基础理论 第一节 概述分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称为分散相(disperse phase)，而连续的介质称为分散介质(disperse medium)。分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液(直径10-7m)。将微粒直径在10-910-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统。属于粗分散体系的微粒给药系统主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，它们的粒径在500nm100m范围内；属于胶体分散体系的微粒给药系统主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，它们的粒径全都小于1000nm。上述二者的粒径范围有一定交叉。微粒分散体系由于高度分散而具有一些特殊的性能：微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；粒径更小的分散体系还具有明显的布朗运动、丁泽尔现象、电泳等性质。微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义：由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被网状内皮系统吞噬；微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；还可以改善药物在体内外的稳定性等等。总而言之，微粒分散体系具有很多优良的性能，在缓控释、靶向制剂等方面发挥着重要的作用。随着纳米技术的应用，更加快了微粒给药系统的发展，未来几十年内，围绕着微粒给药体系的研究和应用，必将有一个非常广阔的前景。微粒的基本性质决定，分散系中普遍存在微粒的絮凝、聚结、沉降等物理稳定性问题，是热力学与动力学不稳定体系。本章以微粒分散系的物理稳定性为中心，介绍其基本性质及有关稳定性的基本理论。微粒给药系统方面的有关内容，如包封率、渗漏、释放等将在新技术与新剂型的有关章节中介绍。 第十一章 第二节 微粒分散系的主要性质与特点(1)微粒分散体系的性质包括其热力学性质、动力学性质、光学性质和电学性质等。这里主要介绍与其粒径大小和物理稳定性有关的基本性质。一、微粒大小与测定方法微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有十分重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。除极少数情况外，绝大多数微粒分散体系为多分散体系。由于每个粒子的大小不同，存在粒度分布，所以常用平均粒径来描述粒子大小。应该强调的是，平均粒径的基准不同、物理意义不同、测定仪器不同，结果也是不同的。微粒分散系中常用的粒径表示方法有几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。这些微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法等。有关详细内容见第十三章粉体学基础。这里主要介绍测定纳米级粒子大小的方法。1电子显微镜法 肉眼在正常情况下能够观察到的最小物体的限度为200nm左右。为了研究更小的物体或物体的微细结构，人类发明了光学显微镜，但受到了光衍射的限制，若想得到分辨率更高的显微镜，必须采用波长更短的波，这样电子显微镜应运而生。电子显微镜的测定原理为：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜(TEM)的成像和衍射；当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场的作用下它可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，因而使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。二次电子的强度主要与样品表面形貌有关。二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜(SEM)的成像。此外，其他的相互作用还可产生特征X射线、俄歇(Auger)电子和阴极荧光等。电子