《胰腺癌江涛书》word版.doc

第一篇 概述第一章 胰腺癌诊疗现状及进展与历史变革第一节 胰腺癌的历史变革胰腺是位于腹膜后的器官。公元前300年Herophilus首先描述了胰腺这一器官，4O0年后由Ephesus命名，pan在希腊语中是“全”的意思，kreas是“肉”的意思。1540年解剖学家Vasalies提出胰腺是腺体器官，100年后Wirsung发现胰腺有主胰管，1720年Vater描述了十二指肠壶腹部，到了十九世纪胰腺的解剖已很清晰地展现在人们面前。1856年Laugerhans首先发现胰液可以乳化脂肪，使淀粉转变为糖并能溶解蛋白质，1869年首先提出胰岛的不正常可能是糖尿病的原因。1902年Baliss和Starling提取出小肠内分泌素确定了胰腺的外分泌机制，1922年胰岛素被发现从而证实了胰腺的内分泌机制，至此胰腺的神秘面纱终于被人们揭开。最早认识胰腺癌的是Morgagni。1835年Bigski在文献上搜集了28例胰腺癌。1836年Mondiere描述了怀疑为胰腺癌的1例男青年和1例54岁妇女。1858年Dacosta报道了一组胰腺癌患者的剖析资料并加以阐述。1888年Bard和Pie作了胰腺癌的临床报道。1898年意大利Codivila为1例胰头癌患者行胰头及十二指肠大部切除术，胃幽门部及胰腺断端缝合，并以Y形法行胃、空肠及胆囊、空肠吻合，术后患者存活了24h，这一手术方法开创了胰腺癌手术治疗的先河。1935年Whipple总结了前人的经验并在此基础上提出了二期手术治疗胰腺癌的方法，即一期行胆总管切断结扎、胆囊胃吻合减黄及胃、空肠吻合，二期行胰头大部和十二指肠全切除、胰管结扎、十二指肠断端及胰腺断端缝合闭锁。5年后Whipple对手术进行了改进，以胆管、空肠吻合代替了胆囊胃吻合并于结肠前行胃、空肠吻合，随后报道了1例一期胰头、十二指肠切除的病例，并描述了消化道重建的顺序为胆管、胰、胃分别与空肠吻合。这种方法具有里程碑意义，是现代胰头、十二指肠切除术的原形，因此人们也把经典的胰、十二指肠切除术称为Whipple术。此后外科学家们对Whipple术又提出了许多改进的方法，仅胰、肠吻合的方法就有数十种。1940年胰、胃吻合被运用于临床。其支持者认为胰、胃吻合有利于降低胰漏的发生率。1941年Rochy报道1例胰腺癌行全胰切除术，患者术后15d因胆汁瘘死亡。1944年Child提出将空肠断端上提和胰腺断端吻合，在其下方行胆总管、空肠吻合及胃、空肠端侧吻合，并认为采用这种方法符合生理功能，一旦发生胰漏则仅有胰液流出，只要引流通畅也可以痊愈。同年，Priestly报道1例胰岛细胞腺癌行全胰切除术成功，术后长期存活27年。1976年Brooks主张早期胰腺癌应行全胰切除术，但其术后的生存质量不易维护。此后陆续出现了多种改进术式，包括保留幽门的胰、十二指肠切除术（PPPD，1978），扩大的胰、十二指肠切除术（EPD，1978）等。1980年，日本制订了“胰癌处理规约”，全国统一按规约行胰周18组淋巴结廓清。1986年土屋收集了全日本75例小胰腺癌（直径小于2cm）切除的报道，术后5年生存率为30%。我国1953年余文光等首次行胰、十二指肠切除术，并获得成功。自此之后胰腺癌切除术在全国广泛开展开来。1988年贾振庚等首次报道了3例小胰腺癌的诊断和治疗经验。为了解决胰腺癌切除术后并发症的问题，出现了胰腺移植治疗胰腺癌的新方法。1966年Kelley和Lilehei施行了首例尸体节段胰腺移植，同时施行肾移植，术后患者血糖很快恢复正常。1969年ERCP开始成功地应用于临床，日本的高木国夫应用ERCP和以血、尿淀粉酶升高为依据，诊断1例直径小于2cm的胰腺癌，切除术后存活4年6个月。近几年来迅速发展起来的针对胰腺癌的基因治疗、免疫治疗及疫苗治疗使胰腺癌治疗方案的选择更加多样化。（张 帅）第二节 胰腺癌的诊疗现状胰腺癌是一病情凶险、治愈率低、预后极差的消化道恶性肿瘤。近年来发病率有升高的趋势，在美国已成为消化道肿瘤致死原因的第2位。世界范围的综合资料显示，胰腺癌的5年生存率仅为5%或更低，是预后最差的肿瘤。由于胰腺癌早期确诊非常困难，大多数患者就诊时病情已到中晚期，从而失去手术根治的机会。为了提高胰腺癌患者的生存期，改善其生存质量，各种综合疗法不断出现，现就其诊断及治疗现状及进展综述如下。一、胰腺癌的诊断（一）影像学诊断1腹部B超及超声内镜（1）经腹B超：具有价廉、非侵入性、可反复操作等优点，是最常用于胰腺癌筛查的手段之一，对胆胰管扩张诊断较敏感，在诊断是否有肝转移时敏感性和特异性与CT类似。但由于胰腺位于腹膜后，易受肠气干扰等缺点，不易发现较小病灶。大多数胰腺癌的腹部B超图像为低回声、边缘不规则的不均质肿块，其伪足样伸展是胰腺癌的典型征象。如胰头部直径大于4cm，常提示胰头部有占位性病变。在超声内镜引导下作胰腺肿块穿刺活检，对胰腺癌诊断价值很大。日本学者Tanaka于19941995年对9410例患者进行腹部B超检查，结果51例检出胰腺癌，其中1cm的胰腺癌占8%，检查敏感性、特异性分别达到98%和95.9%，B超引导下的穿刺活检，可以提高胰腺癌的诊断率。金震东等人对27例胰腺癌实质性肿块行B超引导下行自动切割活检术，诊断敏感性为91.5%，特异性为100%，准确性为92.6%。Kitano报道行多普勒超声检查前注射对比增强剂对于小于2cm的胰腺癌诊断敏感性是95%，是较有希望用来提高胰腺癌早期诊断率的新方法。但腹部B超对早期胰腺癌的检出率仍很低。（2）超声内镜（endoscopicultrasonographv，EUS）：EUS是80年代发展起来的新技术，EUS是基于不同组织有不同声阻抗而构建图像，由于腔内超声，能避免肠道气体的影响较体表超声更清晰地显示胰腺各个部位和病变的性质、程度，最小能发现23mm大小的病灶，而且能清楚发现肿瘤和血管之间关系，从而大大提高早期诊断率。目前从形态学上看，EUS是最佳获得局部影像的方法。诊断率最高的是超声内镜下的细针穿刺活检术（endocopicultrasonography guided fine needle aspiration，EUS guided FNA）。EUS-FNA诊断胰腺癌的敏感性是75%90%，特异性是94%100%，EUS-FNA优于US或CT引导下的FNA，因为它通过脉冲或彩色多普勒图像引导可避开血管，且针道较短，更易进入小的胰腺内病灶。缺点是获取组织少，不足以进行组织学诊断。传统方法多采用经皮穿刺细胞学检查，在EUS引导行胰腺穿刺与之相比有明显优势，由于EUS排除了脂肪壁、肠腔气体等因素对图像质量的影响，采用较高的超声频率以最近的距离对胰腺组织进行扫描，从而使其对胰腺病变的显示效果明显优于体表超声，在EUS引导下可以对直径10mm的病变进行穿刺。EUS-FNA安全性较高，并发症发生率1%左右，并发症主要包括胰腺炎、感染及出血等。线阵式超声内镜引导下的细针穿刺是近年来开展的新技术，目前在国内报道甚少。由于线阵式超声内镜扫描平面与胃镜长轴一致，胃镜视野与扫描视野同步，穿刺进针的过程中针尖始终在超声视野监视之下，同时这种超声还提供彩色多普勒功能，有利于避开血管，因此这种超声内镜穿刺既安全又有效。但由于其操作复杂，价格昂贵，需专门设备，不易为患者接受。2CT CT由于空间分辨率高是目前胰腺癌诊断最常用的影像学检查之一。胰腺癌在CT扫描时的主要表现为：局部低密度肿块、胰腺部分或胰腺外形轮廓异常扩大，胰腺周围脂肪层消失等。有学者曾比较几种影像诊断方法对52例胰腺癌的显示能力：超声内镜100%，腹部B超76%，ERCP 89%，CT 81%。其中病变直径小于2cm的小胰腺癌的发现率：超声内镜100%，腹部B超29%，ERCP 57%，CT 29%。近几年发展的多排螺旋CT（MDCT），扫描层面最薄达1.25mm，通过曲面重建技术，能对肿瘤进行3维图像重建，是较有希望用于早期胰腺癌诊断的影像学检查。螺旋CT与传统CT相比图像伪影少，成像质量高，速度快，增强后动脉相显示更清楚，可以用于判断胰腺癌术前有无血管侵犯及转移。国外有人报道螺旋CT判断胰腺癌血管侵犯的敏感性和特异性都达到100%，但螺旋CT对肝脏微小转移诊断率较低。Bronstein等报道对疑为胰腺癌患者注射造影剂后应用薄层螺旋CT进行三相扫描（注射造影剂后20、40、70s扫描），对小于或等于2cm的胰腺癌诊断敏感性77%，特异性100%。3MRI（磁共振）及MRCP（磁共振胰胆管成像） MRI是一种非侵袭性、安全、不用造影剂的诊断方法，且MRI能清楚显示肿瘤和血管的关系，对胰腺癌手术可切除性的判断具有重要作用。但MRI在胰腺癌的诊断方面并不如CT。MRCP图像能清楚反应胰胆全貌，并且为非侵袭性、安全、不用造影剂的诊断方法，胰腺癌在MRCP上可表现为近端胰胆管扩张。MRCP对胰腺癌诊断的准确性在75%95%，与ERCP相比并不逊色，但由于其空间分辨率差，胰尾部胰管及分支显示差，对胰腺癌早期诊断作用有限，胰腺癌早期诊断尚不能取代ERCP。4正电子发射断层扫描（PET） 用18氟标记的荧光脱氧葡萄糖（18F-FDG）注入体内，进入细胞参与糖代谢，由于恶性肿瘤细胞生长过程中，葡萄糖消耗大于正常组织，故肿瘤细胞内有高于正常组织的18F-FDG聚集。18F-FDG PET显像表现为胰腺肿瘤部位异常放射性浓聚影，即高代谢病灶。18F-FDG发射出正电子，在其湮没过程中产生的光子可被X线断层摄影记录采用定量或半定量方法计算胰腺癌组织中的18F-FDG含量。根据国外研究报道，其敏感性可达94%，特异性为88%。Ca van Kouwen等通过对77例慢性胰腺炎（CP）、6例慢性胰腺炎伴胰腺癌（CPCA）及26例胰腺癌（CA）患者行PET检查，将胰腺部位存在18F-FDG浓聚设为阳性结果，发现仅有10例（13%）慢性胰腺炎者阳性，6例（100%）慢性胰腺炎伴胰腺癌者全部阳性，24例（92%）胰腺癌者呈阳性结果，因此他认为PET可用来监测慢性胰腺炎病情，以期发现早期癌变，但PET不能提供精确的解剖学定位，而且该方法因费用昂贵，不适于常规临床应用。5内镜逆行性胆胰管造影（ERCP） ERCP又称十二指肠逆行胰胆管造影，即endoscopic retrograde cholangiopancreatography，简称ERCP。于1968年被应用于临床，最多应用于胆道疾病；其次为胰腺疾病，在胰腺疾病中以胰腺癌为主，也应用于慢性胰腺炎。ERCP具有痛苦少、检查方便、安全可靠及成功率高等优点。ERCP能同时显示胰管、胆管和壶腹部，对不明原因的阻塞性黄疸的鉴别诊断很有价值，此外除应用于胰胆管造影外，还能取活组织进行病理检查，取胆汁、胰液进行细胞学生化及免疫学检查。在主胰管远端放置气囊导管，在X线摄片时通过变换患者体位及加压技术可以获得更清楚的胰管显影，有助于小胰癌及早期胰腺癌的诊断。胰腺癌的ERCP影像特点包括：主胰管不规则性狭窄、弯曲或梗阻，其末端呈鼠尾状截断影；主胰管侧支破坏、断裂、稀疏和移位；造影剂外溢入肿瘤区；胆总管可有包绕狭窄和梗阻表现，如同时有胰管的狭窄和梗阻，则呈“双管征”。Hartmann等报道ERCP诊断胰腺癌敏感性可达70.3%94%，特异性可达50%94.3%。而且应用ERCP可进行相关治疗，包括内外引流管的放置，乳头切开术等。但ERCP仍是一种侵入性的检查方式，存在一系列并发症，如急性胰腺炎、胆管炎、胆总管破裂、败血症及胆囊炎等。而且其成功率很大程度上依赖于操作者的技术水平，人们还在寻找更为安全可靠的检查手段。6经皮肝穿胆道造影及引流（PTC） 经皮肝穿胆道造影最早可追溯到1937年，目前已成为肝胆及胰腺疾病诊断及治疗的一项重要手段。早期PTC由于成功率低、并发症多发等原因并未被重视。而后通过一系列的改进，如穿刺位置改进、添加X线监视系统和实时超声引导等技术，使PTC的成功率大大提高，并发症也明显减少。有报道PTC的成功率可达92%。PTC与CT及ERCP比较优点在于它可在胆道梗阻的上方进行造影，可准确定位梗阻的位置、判断梗阻原因及显示病变形态等。PTC还可治疗梗阻性黄疸，缓解症状。但PTC也属于有创的治疗及检查手段，并发症仍不可避免，有待改进。7经口胰管镜（POPS） 经口胰管镜检查最早报道于20世纪70年代。由于大部分胰腺癌均起源于导管上皮细胞，早期病变并未导致胰管梗阻时，如果能对胰管进行直视检查，可发现早期病变。对于胰液细胞学检查阳性患者，也可运用POPS进行定位。最早POPS主要应用于胰腺黏液性囊腺瘤/癌的检查诊断。由于早期用于检查的内镜较粗，检查时必须切开十二指肠乳头，未被广泛应用。近20年来随着科技发展，POPS检查内镜的半径大大缩小，已经发展到了第3代产品，直径缩小到了0.8mm左右。检查过程越来越便捷安全，其操作方法是在逆行胰胆管造影时，先将导丝和超细胰管镜的外套管插至胰管尾部，之后退出导丝并送入胰管镜，注入适量生理盐水观察胰管。可根据管腔及管壁黏膜的情况进行诊断。但由于内镜使用寿命短、成像质量较差及操作技术要求较高等原因，POPS尚未被广泛应用。8胰管内超声检查（PIDUS） PIDUS是在进行ERCP检查的同时将带有细小高频超声探头的导丝置入胰管内进行检查的手段。它是内镜的辅助检查工具，可得到较清晰的影像，可用于胰腺癌的早期诊断、判断血管浸润情况等，尤其对胰腺肿块的鉴别有重要意义。9选择性血管造影 选择性血管造影的主要意义在于能够在术前对胰腺癌与周围血管的关系进行较为准确的判断，并且可以了解门静脉及脾静脉是否受侵，从而制订合理的治疗方案。其对于胰腺癌的诊断意义并不大。（二）肿瘤标记物诊断目前应用于临床的肿瘤标记物包括：CA19-9、CA242、CA50、CEA、POA等，但在这些肿瘤标记物中并没有一种能够在敏感性及特异性上使人们满意，因此近来寻找新的肿瘤标记物成为胰腺癌研究领域的热门问题。通过对胰腺癌分子病理学的研究，发现在胰腺癌的肿瘤发生及发展过程中有多种基因参与，其中以K-ras基因的突变在胰腺癌的发生中的作用最为重要。胰腺癌中K-ras基因的突变率大多介于80%95%，而且有研究发现其对胰腺癌的早期诊断有一定意义，检测K-ras基因的标本来源也十分广泛，包括血清、胰液、胆汁、十二指肠液、粪便等。由于胰腺癌细胞多来源于胰管上皮细胞，而且容易脱落，因此胰液成为K-ras基因检测的比较理想得标本。近期对于端粒酶与胰腺癌的关系的研究也比较多，端粒酶也许可以成为新的肿瘤标记物。其他新发现的胰腺癌肿瘤标记物还包括：CA19-5、CA494、Du-pan-2、Span-1、CSLEX、SSEA-1、STN、ST439、Sc6-Ag、IAPP、HPE、PGGT、TSGF、PAP等，但敏感性及特异性均不能使人们满意，因此将胰腺癌肿瘤标记物进行联合检测成为了另一个研究的热点，关键在于肿瘤标记物的组合及检测标本的选择。目前研究发现联合检测肿瘤标记物的确可以提高诊断的敏感性及特异性，但最合理的组合方式尚未被发现。因此由实验室研究成果转化为临床应用仍需要较长的时间。肿瘤标记物的检测仍不能作为胰腺癌诊断的主要依据，只可作为其诊断及分期的辅助指标。二、胰腺癌的治疗（一）手术治疗由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特征等因素的影响，胰腺癌早期容易侵犯周围组织器官和远处转移，加以早期无明显和特异的症状和体征，以及缺乏简单、可靠的早期诊断方法，确诊时多属晚期，因此预后极差，其死亡率居于恶性肿瘤死亡率的第4或第5位。外科治疗是目前胰腺癌综合治疗方案中最重要、最有效的一个环节，根治性手术是有望治愈胰腺癌的惟一手段。1胰头、十二指肠切除术（Whipple） 适用于肿瘤位于胰头，无肝门、腹腔动脉干周围、肠系膜根部及远处的淋巴结转移，无肝动脉、肠系膜上动脉或下腔静脉的侵犯，未侵及或只是局部侵及门静脉，无脏器转移者。标准的胰头、十二指肠切除的手术范围包括胆总管下端、胰头、胃幽门区、十二指肠和空肠上段。胰瘘依然是Whipple手术最常见的严重并发症和重要的死亡原因。临床上关于如何预防胰瘘屡有创新，主要的措施包括：改变原Whipple手术时的胃肠-胰-胆肠吻合的顺序，按胰-胆-胃的顺序重建胃肠通道；采用胰管内置入支撑管的胰管-空肠黏膜吻合；变胰管、空肠吻合为胰腺、空肠对端套入；有主张用胰、胃吻合替代胰、空肠吻合；纤维蛋白凝胶涂抹于胰腺断面及吻合口区等。目前尚无大样本随机对照研究的结果说明哪种措施更有效。实际上，抛开患者具体情况（如胰腺质地、胰管直径、原发疾病等）去比较不同吻合方式术后胰瘘发生率的意义不大，因为没有任何一种吻合术式适用于所有患者。2胰头、十二指肠切除加区域性淋巴结廓清术 经典的胰、十二指肠切除Whipple手术后5年生存率不理想，反映了手术本身的欠彻底性。Cubhna指出约有85%的胰腺癌在确诊时已扩散超出胰腺外，故切除胰腺病灶的同时，还应行区域性淋巴结廓清术。目前认为，廓清淋巴结的胰腺癌切除术有可能提高早期患者的长期存活率，但对进展期病例做过度的淋巴结廓清不一定能产生良好的预后。3胰头、十二指肠切除联合血管切除术 胰腺癌特别是胰头癌易于侵犯门静脉系统现有的诊断技术在术前尚无法准确判断血管是否受侵，因此受侵血管联合切除具有一定的盲目性。目前较普遍的观点是，并发症和围手术期死亡率无明显增加的熟练手术者，对术前影像学检查和术中探查均认为有血管受侵的病例，应尽可能行血管联合切除，以提高根治性切除率。4保留幽门的胰、十二指肠切除术（PPPD） PPPD是胰腺癌手术治疗上的一个重要进展Whipple手术相比，PPPD切除范围缩小，幽门及十二指肠球部得以保留，术后重建的消化道更接近生理状态，营养较易维持。随着对生活质量的重视，PPPD有应用日广的趋势。PPPD能否被确认为治疗胰头癌的标准术式，以及该术式对远期生存率有无影响，目前尚难定论。笔者认为，PPPD应主要用于治疗病变尚未侵犯幽门及十二指肠球部、无幽门淋巴结转移的胰头癌或对胰头癌已不能做根治性切除者，用以代替姑息性旁路手术；对较大的胰头肿瘤或有幽门或幽门周围淋巴结转移者，不宜行PPPD。此外，关于PPPD术中最安全的消化道重建方式也未达成共识。胰腺空肠重建一般常采用端侧或端端吻合方式。当胰腺残端大时，应采用胰腺胃吻合，这样胰腺残端返折到宽阔的胃后壁，有利于减少术后的并发症。5区域性胰腺切除术（RP） RP于1973年由Fortner首次报道用以治疗难以切除的胰头癌或Whipple术后复发的病例。目前普遍认为，Fortner0型和型手术可以提高进展期胰腺癌的手术切除率，亦可能提高中位生存期，但术后5年生存率无明显改善。至于这两型术式对早期胰头癌（、期）的治疗效果则评价不一。有人认为，对于早期胰头癌行包括淋巴组织、神经组织、腹膜后软组织的扩大切除是必要的，依据是，对术前评估为、期的胰腺癌患者施行RP后切除的标本进行病理检查发现，第一站淋巴结阳性率可达30%40%，而第二站淋巴结阳性率也较高，这些阳性淋巴结在术中探查时并不一定能够确认，因此扩大切除对廓清早期胰腺癌的微转移灶具有重要意义。然而，也有学者指出，鉴于对胰头癌的淋巴结清扫范围目前尚无肯定资料，故对RP的手术效果也难以评价。实际上，对贲门左淋巴结及主动脉周围淋巴结已有转移，胰周主要血管或腹膜后组织已受浸润时，多表明已有血行或远处转移，扩大切除并无益处。对于Fortner型手术，由于手术时问长、操作复杂、术后有严重的生理功能紊乱、并发症多，其疗效可疑，故大多数学者不赞成施行这种巨型手术，国内外也罕有关于这种手术疗效的报道。6全胰切除术（TP） 全胰切除术（标准切除术）可选用正中或双侧肋缘下下切口，胰头部采取Kocher手法增加肿瘤、十二指肠及胰头的活动性，使胰头与腹膜后的下腔静脉及主动脉分开。切除范围应包括胃远端、十二指肠、空肠上端、全胰腺及胰周淋巴结、脾、胆总管及胆囊，然后将空肠与肝总管、空肠和胃作吻合以重建消化道。对于较晚期的肿瘤，切除范围可扩大至半胃切除。癌波及全胰，无肝转移及腹膜种植转移者为全胰切除术（TP）的绝对适应证。由于TP术后以腹泻为主的营养不良难以控制，患者终身需要注射胰岛素和口服消化酶，以及手术后生活质量下降或产生难以控制的脆性糖尿病。因此应严格掌握TP的适应证。7胰体尾部切除术（DP） DP适用于胰体尾部癌无处转移者。手术切除范围包括胰体尾部脾及胰体尾面时，应切开Greota筋膜，摘除左肾上腺，使左动、静脉裸露，游离胰腺至腹主动脉右缘，切除胰3/4，行扩大廓清时应切除全胃及部分结肠。胰尾部癌早期缺乏特异的症状与体征，容易误诊，有文献报道误诊率高80%以上。确诊者多为、期癌，手术切除率低，仅为14.5%17.1%，术后易发或转移，术后平均中位生存时间为18.2个月。8姑息性手术 在胰腺癌晚期有多处淋巴结转移或全身情况差，难以忍受根治性手术，则施行转流手术、胆总管十二指肠吻合术、胆总管空肠吻合术、胃肠吻合术、胆肠吻合术加胃肠吻合术（双旁路手术）等。对于不能切除的胰腺癌，可用创伤小且可解除胆道或十二指肠梗阻、剧痛的手术。十二指肠有狭窄、受压、变形、僵硬或有癌性浸润可疑征象者，不应等有梗阻才做胃肠吻合术。经术前检查发现不能手术者，可通过内镜或经肝放置胆道支架（如可扩张性金属支架）行胆道减压。对于不能经内镜放置者，可经肝放置。有时为缓解晚期的胰腺癌引起的顽固性腰背疼痛，可用5%6%的石碳酸或纯酒精或0.2%亚甲蓝液，每侧不超过10ml封闭内脏神经。（二）化学治疗为方便术疗和化疗，临床上多采用以影像学检查结果为依据的分类法：期为可手术切除的胰腺癌，期是局部进展期胰腺癌，期是远处转移的胰腺癌，其中临床上的80%以上是期和期患者。对于期，手术治疗是最佳也是惟一的可治愈方法；期者，可以先放、化疗，部分（约10%）可重获手术机会；期患者则适合做全身化疗。1单药化疗（1）5-FU：这是第一个用于胰腺癌的化疗药物，单药有效率约为10%，也是使用最多的药物，最初的联合化疗方案一般是以5-FU为主联合其他药物，如阿霉素、丝裂霉素等，总体有效率与单药相比无大的差异。综合19911994年间的许多期临床研究结果，其有效率为0，中位生存期仅3个月，与支持治疗相比没有差别。（2）吉西他滨（gemcitabine，GEM）：这是新一代阿糖胞苷类似物，其药理特性独特，毒副反应低微，具有中度抗胰腺癌作用，可以明显改善晚期胰腺癌患者的疾病相关症状和生活质量，于1996年被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准取代5-Fu作为抗胰腺癌一线药物，并被视作临床研究的“金标准”。自从美国FDA批准吉西他滨用于胰腺癌的治疗后，联合化疗多采用吉西他滨联合5-Fu或顺铂（PDD），疗效高于单药，在缓解疼痛、改善患者生活质量方面有明显优势，但到目前为止仍没有明显提高生存期的证据。新近，国内外学者试用一些新药治疗胰腺癌，包括多西紫杉醇（docetaxel，DOC）、奥沙利铂（oxaliplatin，L-OHP）、卡培他滨（capecitabine，Xeloda）、Pemetrexed、Nolatrexed和S-1（TS-1，Taiho）等，还有拓扑异构酶制剂如依立替康（irrinotecanCPYT-11）、鲁比替康（rubitecan）和DX8951f（exatecan mestylate）等，均显示出了一定的抗肿瘤活性。2联合化疗 早先的联合化疗一般是以5-FU为主的三联或四联用药，如FAM、FAM-S和SMZ方案等；自GEM问世以来，联合化疗多以GEM为基础，再加用其他药物。近2年来，ASCO年会上陆续报道了以GEM为主的多种联合方案的期研究结果，如：以吉西他滨加5-FU最常用，再加四氢叶酸（LV）并未显示对胰腺癌有益处；吉西他滨卡培他滨，卡培他滨单药治疗胰腺癌的有效为7.3%，临床获益率为24%，最近多项英国癌症研究机构的临床研究显示，卡培他滨联合吉西他滨较吉西他滨单药化疗（吉西他滨1000mg/m2 d1、8，卡培他滨8251000mg/m2 Bid，连用14d，3周重复），总生存期延长（7.4个月VS 6.0个月）有统计学意义，一年生存率分别为26%和19%），由此看来作为5-Fu的衍生物，卡培他滨有望取代5-Fu作为进展期胰腺癌的标准化疗方案；吉西他滨铂类，一项期临床研究显示，与吉西他滨联合1年生存率达32%，但在扩大期临床研究中与吉西他滨单药作对照，没有得出相似的结果，虽然在疾病进展时间及有效率方面有显著差异，但总生存期、无病生存时间、治疗失败时间、1年生存率均无明显差别；吉西他滨拓扑异构酶抑制剂，伊立替康单药有效率9%，Lima等报道了一项随机对照开放的多中心期临床研究，联合化疗组（173例）用吉西他滨1000mg/m2，伊立替康100mg/m2，每周1次，3周重复；单药组（169例）用吉西他滨1000mg/m2，每周1次，连用7周休1周，以后每周1次，连用3周休1周。结果显示，中位生存期联合组6.3个月，单药组6.6个月；肿瘤有效率联合组16.1%，单药组4.4%；疾病进展时间（TTP）联合组7.7个月，单药组3.9个月；毒性反应度腹泻联合组较高，但度血液性毒性及生活质量方面两组没有差别。该结果提示，联合伊立替康与吉西他滨单药相比能提高肿瘤治疗有效率，但不能提高总生存期。但总体看来，还难以超越GEM单药治疗的效果。3生物制剂 随着现代免疫学和分子生物学的迅速进展，有些新的生物制剂和分子靶向治疗药物在单独或联合治疗已初步显示出抗胰腺癌作用。这些药物包括调控肿瘤细胞生长的化合物如Ftase抑制剂、抗血管形成的基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂（如Marimastat）和血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体、表皮生长因子受体的单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂（IMC-C225、Erlotinib）、PS-34以及生长抑素及其类似物，它们单用或联合GEM应用可能有效，正在成为新的研究热点。（1）西妥昔单抗（Cetuximab）：Cetuximab为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，是一种人和鼠的EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成，cetuximab可以竞争性地抑制EGF及其他配体的结合，阻断了受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管表皮生长因子（VEGF）的生成。Xiong等报道一项用吉西他滨联合西妥昔单抗治疗进展期胰腺癌的期临床研究结果与吉西他滨单药相比，中位生存时间稍有延长。（2）埃洛替尼（Erlotinib）：埃洛替尼是一种口服、高选择性、可逆的表皮生长因子受体（HER-1/EG FR-TK）酪氨酸激酶抑制剂，属小分子化合物。Erlotinib本身是一种极性甚低的小分子化合物，可以自由穿越细胞膜，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。（3）贝伐单抗：大多数胰腺癌VEGF都呈过度表达，贝伐单抗是首个血管生成抑制剂，是一种重组的人源化单克隆抗体，是以血管内皮生成因子（VEG F）为作用靶点，从而阻止肿瘤的生长，诱发肿瘤细胞的凋亡。（4）Pemetrexed（Alimtae）：Alimta是一种新型多靶点抗叶酸制剂，能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验显示，Alimta可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。Alimta单药治疗胰腺癌疗效很低，但有期临床研究显示，与吉西他滨联合1年生存率可达32%。4其他（1）激素：胰腺癌及正常胰腺中均有雌激素表达，他莫西酚和奥曲肽均可降低循环中IGF21的水平，而两者的联合应用可以更有效地降低循环中IGF21的水平，由此设计的应用他莫西酚和奥曲肽联合抑制胰腺癌细胞生长已经在裸鼠实验中得到证实。有学者对80例胰腺导管癌患者实施他莫西酚治疗，病例对照显示患者的中位生存时间由3个月延长到7个月。（2）生长抑素：具有抑制激素分泌和细胞增殖等多种生物学功能。生长抑素可以通过直接作用于肿瘤细胞、生长抑素受体（somatostatin receptors，SSTRs）、或间接抑制血管增生以及激素与生长因子释放而抑制肿瘤细胞生长。生长抑素及其衍生物亦可能降低了在肿瘤发生过程中具有重要作用的上皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平。（3）法尼基转移酶抑制剂：原癌基因188家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物，188基因突变导致188激活并具有致癌性，翻译后的ras蛋白的关键环节是经法尼基转移酶的法尼基化，此酶的抑制剂首先被用于抑制rass突变肿瘤的治疗，但现在发现法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTi s）还具有不依赖ras的活性，对缺乏ras突变的某些肿瘤的治疗也有效。基础资料显示FTi s可以抑制体内、外癌细胞的生长；目前有几种FTi s（R-115 777、SCH-66 366、L-77 8123、BMS-21 4662等）正在进行临床研究，前期临床研究已经显示对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、白血病及胰腺癌有效。最近正在进行一项双盲对照的期临床研究，治疗进展期不能手术的胰腺癌，一组吉西他滨加R-115777-INT-11，另一组吉西他滨加安慰剂，预计人组497人，研究的主要目的是比较两组的疾病进展时间，期待研究的最终结果。（4）基质金属蛋白酶抑制剂：细胞外基质的改变和重塑是肿瘤侵袭和血管生成的基本条件，其蛋白水解需要有多种基质降解酶及其抑制物的协同参与才能完成，蛋白水解酶中与肿瘤侵袭转移关系最为密切的首推基质金属蛋白酶（matrix metalloprotei-nases，MMP s）。有研究发现，胰腺癌伴有基底膜黏蛋白的缺失、基底膜的不完整及胶原蛋白的缺乏，据此推测基质金属蛋白酶与胰腺癌的侵袭转移有着非常密切的关系。第一个MMP抑制剂 Marimastat在英国和美国进行了期临床研究，150例患者接受治疗，中位生存期没有明显改善。（三）物理因子治疗1放射治疗 胰腺癌对放疗敏感性也较低，但放疗还是有一定疗效的。由于过去的体外照射对周围脏器的损伤过大，没有被广泛采用，术中照射和近年来出现的CT定位体外多区域照射治疗是一种比较理想的放射疗法，此疗法特别是对没有切除的胰腺癌症最有意义，不过单纯的放疗并不能延长患者生命和提高生存率。与化疗或其他疗法结合的综合治疗是临床研究的又一热点（1）常规体外放射治疗：通常常规体外放疗是胰腺癌放疗的主要形式，应用较普遍。对不能切除的胰腺癌患者可改善预后，起到姑息治疗的作用。资料显示，疗效与剂量的大小有密切关系。但胰腺周围有很多对放射敏感的脏器（如小肠、十二指肠、胃、肝、肾和脊髓等）限制了对胰腺癌的照射量，故总体疗效不甚满意。（2）手术与术中、术后放射治疗的结合：近年来对术中放射治疗胰腺癌进行了积极的探索。在术中直视条件下，利用电子束对肿瘤病灶进行一次性大剂量放疗，与传统的外照射治疗相比，其优点是在直视下进行照射，靶区清楚，可很好保护正常组织。但术中放疗缺点是只能照射一次，不符合分次照射的原则，局部控制并不理想。（3）放射治疗与化疗的联合：晚期胰腺癌的放疗失败原因都为局部未控和远处转移，放疗与化疗的联合应用是晚期胰腺癌治疗的方向。许多研究均表明化疗与放射联合应用是治疗胰腺癌的有效方案。在放疗与化疗的联合中，化疗控制远处转移，而放疗控制局部肿瘤病灶。理想的放疗方法是使肿瘤受到尽可能高的照射剂量，同时最大限度地减少正常组织受到的照射剂量。为达到这一目的，近年来适形放疗在临床上得到了有效的应用。（4）适形放疗：适形放疗是一种先进的放射治疗方法它通过旋转或静态多射野照射，使得高剂量区剂量分布的形状在三维方向上与靶区（即病灶）的实际形状一致，这样就最大限度地减少了靶区周围正常组织的照射量，提高了放射治疗的治疗增益比，也提高了单次照射所能给出的处方剂量，达到理想的治疗效果，适形治疗与X-刀相似，但它可以照射较大的体积、形状不规则的肿瘤。适形放疗技术应用于晚期肿瘤的治疗有其独特的优点：减少了正常组织受到的不必要照射，相对使正常组织的耐受性增加，使患者更可能耐受治疗；由于适形放疗与常规放疗相比其每次分割剂量较大，总剂量降低，放疗疗程缩短，为患者接受进一步的化疗等争取了宝贵的时间。2物理治疗 物理治疗对许多实体肿瘤均有一定的效果，冷冻、射频、微波固化物理治疗等为常用的治疗手段。现以射频治疗为例，简要介绍胰腺癌的物理治疗。射频治疗的基本原理是控制射频可以改变电流，通过电极顶部的传导，造成局部粒子的混乱而产生摩擦热，经CT引导、腹腔镜、开腹手术插入电极，利用该热量对肿瘤组织热凝，达到减少肿瘤细胞和改善症状的目的，虽然胰腺癌的物理治疗显示了一定的疗效，但由于胰腺在解剖和生理上的特殊性，治疗后有可能造成出血、胰腺炎、胰瘘等并发症，使物理治疗的应用受到限制。相信通过加强基础与临床研究，物理治疗有望成为中晚期胰腺癌治疗的有效手段之一。（四）生物治疗目前，胰腺癌的生物治疗研究已经取得了较大进展，有不少的生物治疗手段已经开始进入临床试验阶段，并呈现出良好的应用前景。胰腺癌的生物治疗包括免疫治疗和基因治疗两大类。免疫治疗是生物治疗的基础，而基因治疗则被认为是生物治疗的方向。1免疫治疗（1）细胞因子疗法：细胞因子是机体免疫应答过程中由免疫细胞产生的具有免疫调节与效应功能的小分子多肽。在胰腺癌中，研究较多的细胞因子有IL2、L12、IFN-a、GM-CSF、IL1、IL6、及刺激造血的细胞因子，又称集落刺激因子（CSF）等。（2）抗体导向治疗：指利用单克隆抗体及其偶联物与肿瘤的特异性结合而发挥导向性治疗作用。单抗抗瘤作用机制主要为抗体直接作用，细胞毒效应；或与肿瘤细胞表面对肿瘤生长增殖有关的各种受体或抗体等结合，使肿瘤不能分裂或生存的调节疗法。利用抗体特异性结合肿瘤抗原作用将生物毒素或放射核素与之结合，不仅可诊断、监测肿瘤，还可进行特异性治疗。（3）过继细胞免疫治疗：从外周血或切除的胰腺癌病灶或转移灶提取免疫淋巴细胞体外培养，并大量扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL，再将肿瘤杀伤淋巴细胞注入患者体内的方法，其优点是对每一个体的比较特异的免疫治疗，且无明显不良反应，特别是对失去手术切除时机的晚期胰腺癌患者，不失为一种理想的治疗方法。但其疗效尚不能肯定。（4）肿瘤疫苗：指利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体抗瘤能力，阻止肿瘤生长、扩散和复发。肿瘤抗原可分为以下5类：独特抗原（unique antigens）：包括两类，一是突变抗原，如K-ras、P53等；另一类是翻译后修饰抗原（antigens with tumor-specficposttranslatio nal mosdifications），如MUC1糖基化修饰产生的抗原；分化抗原（differentiat ion antigens）：如gp75、gp100；过度表达抗原（overexpressed antigents）：如HER2、WT1；肿瘤/睾丸抗原（cancer-testis antigens）：如MAGE、NY-ESO-；通用抗原（universal antigens：如端粒酶、生存素（survivinu）等。以上5类抗原在胰腺癌中均有相关报道，其中，胰腺癌组织特异性较高的包括：NESP-55、Mesothelin、MUC 4等。肿瘤疫苗从抗原角度可分为细胞疫苗、蛋白/肽疫苗和DNA疫苗3个层次：细胞疫苗包括放射、细胞裂解物、基因修饰的肿瘤细胞；肽疫苗包括基于B细胞表位、T细胞表位、糖蛋白多糖表位的肽疫苗；DNA疫苗可分为编码全抗原和基于表位的DNA疫苗。肿瘤疫苗普遍存在免疫原性弱、易引起免疫耐受等缺点。为此，又发展了以下改良手段：免疫佐剂：如弗氏佐剂、BCG等；改良投递系统：优化选择质粒、病毒和细菌载体，使用微球包裹系统，使用基因枪等；DC细胞介导改善抗原递呈；基因修饰：如引入共刺激分子、细胞因子等基因，对DNA疫苗引入的基因序列还包括CpG、ODN、TH通用序列，也称为基因佐剂。其中，DNA疫苗胞内合成抗原，抗原易被HLA分子递呈，可能诱导长期、有效的细胞免疫。并且DNA疫苗无传统疫苗的缺点，具有成本低、易制备和进行基因操作等特点，可能成为新一代疫苗的发展趋势。2基因治疗（1）基因治疗的载体系统：基因治疗的首要问题是寻找能将目的基因安全有效地导入细胞或体内，并根据治疗需要长期表达的途径。目前常用的方式有病毒载体、非病毒载体和物理方法。利用基因重组技术将目的基因组装到病毒载体，然后通过各种途径使其在体内表达有治疗作用的基因产物，是基因转移最常用的方法。已经进行的基因治疗临床试验中约70%使用病毒载体，主要有逆转录病毒载体、腺病毒载体慢病毒载体、单纯疱疹病毒和腺相关病毒等。非病毒载体：主要有裸DNA和脂质体。（2）胰腺癌的分子生物学：有关胰腺癌分子生物学特点的研究在过去20年中取得了显著的进展，主要集中在原癌基因、抑癌基因和生长因子等3个方面：原癌基因：基因突变可使原癌基因的生物活性增强从而诱发肿瘤。与胰腺癌相关的原癌基因主要有K-RAS和LSM1。K-RAS编码的P21蛋白作用于细胞信号转导过程，调节细胞的生长、增生与分化；抑癌基因：抑癌基因的失活将使细胞增殖失去重要的负调节，从而使细胞生长失控向恶性化发展。已经发现的与胰腺癌发病相关的抑癌基因有P53、INK 4家族和DPC 4/SMAD 4。P53编码的蛋白作为转录因子调节着一系列重要基因的表达，包括细胞周期调节、凋亡、分化、DNA监测和修复。DPC 4/SMAD 4编码的蛋白对细胞表面受体TGF-超家族的信号转导具有关键作用。30%50%的胰腺癌患者有此基因缺失；生长因子：生长因子及其受体对胰腺癌的侵袭性和预后有着重要影响。与胰腺癌相关的主要有纤维母细胞生长因子（FGF），表皮生长因子受体（EGFR）及配体，转化生长因子（TGF-）超家族及其受体。FGF参与组织修复、有丝分裂和血管形成时的细胞分化。EGFR在多种实质性上皮源性肿瘤中，如胰腺癌、乳腺癌和大肠癌等均有过度表达和异常活化，与肿瘤的有丝分裂、凋亡抑制、细胞迁移和转移、血管形成，以及对常规细胞毒性治疗的抵抗均密切相关。（3）胰腺癌基因治疗的策略与相关研究：目前常用的策略有反义基因治疗、自杀基因治疗、免疫调节基因治疗、抗血管形成基因治疗以及肿瘤裂解病毒基因治疗等。1）反义基因治疗：这种策略的目的是阻止肿瘤相关基因的转录与翻译，反义寡核苷酸以互补的形式与特定的DNA或RNA序列结合，从而阻止DNA的转录或RNA的翻译，使肿瘤基因无法表达。其缺点主要是特异性有限，核酶和RNA干扰技术的发展和应用，以及与病毒载体的结合，有望使反义基因治疗更加特异，并且在体内长期发挥作用。2）自杀基因治疗：亦称为基因定向酶药物前体疗法，首先利用载体将编码某种特定酶的基因导入肿瘤细胞，然后给予能被该酶选择性活化的药物前体治疗。因为该酶仅在肿瘤细胞中表达，因此肿瘤细胞中可聚集高浓度具有毒性的药物，从而直接杀伤肿瘤细胞或通过旁观者效应导致瘤细胞死亡。研究较多的自杀基因治疗系统有HSV-TK/GCV和CD/5-FC，在体外及动物实验中均可抑制胰腺癌细胞的生长。3）免疫调节基因治疗：与其他肿瘤一样，胰腺癌细胞的免疫原性低，容易逃脱宿主的免疫监控。利用DNA重组技术，可以增强瘤细胞的免疫原性，使机体的免疫系统更好地发挥抗肿瘤作用。或者使抗原呈递细胞（APC）表达特异的肿瘤抗原，如突变的RAS多肽，将其呈递给T细胞以增强免疫反应细胞因子本身也能够抑制肿瘤的生长，但全身应用细胞因子有明显的毒副反应，瘤内直接注射编码细胞因子基因的载体可以在治疗肿瘤的同时，避免静脉应用免疫调节剂的不良反应。另一种策略是将细胞因子受体基因导入肿瘤细胞，然后给予细胞因子治疗，经过修饰的瘤细胞对细胞因子的敏感性明显增强。4）抗血管形成基因治疗：血管形成是肿瘤生长和转移的关键步骤之一，抑制血管形成治疗可使肿瘤缩小或处于休眠状态。但目前应用的血管形成抑制剂属蛋白制剂，费用昂贵，半衰期短，需长期重复注射。利用病毒载体表达抗血管形成基因能够达到一次注射，体内长期表达的作用。动物实验表明，抗血管抑素和内皮抑素基因治疗可使胰腺癌种植瘤和转移瘤缩小。5）肿瘤裂解病毒基因治疗：将野生型病毒通过改造，使其仅能在肿瘤细胞中复制，从而造成瘤细胞的裂解，但对正常的细胞没有影响，这是肿瘤基因治疗的一种新策略。目前研究较多的是腺病毒和单纯疱疹病毒，还有一些天然的肿瘤选择性复制病毒，如纽卡斯尔病病毒、呼肠孤病毒及自主性细小病毒等。6）替换抑癌基因：替换抑癌基因，进行P53、p16、DPC-4基因传递的转基因治疗是目前胰腺癌基因治疗的主要方法之一。p16基因是一种肿瘤抑制基因，其所编码的p16蛋白能高度特异性地结合并抑制细胞周期依赖性激酶4（CDK4）的活性，参与对细胞周期的调控，对细胞增殖起负性调节作用。胰腺癌p16基因失活的机制包括纯合缺失及5CPG岛甲基化。p16基因变异在胰腺癌的发生、发展过程中具有非常重要的作用，p16蛋白失表达与胰腺癌的临床分期及生存期密切相关。p16基因及蛋白表达状态可作为评估胰腺癌恶性程度及侵袭能力的指标。体外研究表明，表达p16基因的腺病毒可抑制p16基因缺失的胰腺癌细胞株的生长。故p16靶基因治疗可能成为治疗胰腺癌的方法之一。采用腺病毒介导将野生型P53基因转染P53突变型胰腺癌细胞系，可使P53阳性克隆的肿瘤细胞生长明显降低，DNA合成下降，细胞凋亡比例增高。逆转录病毒P53载体对裸鼠原发性胰腺癌及其腹腔转移也具有明显抑制作用。抑癌基因替代治疗的缺点是由于肿瘤的发生是多基因协同作用、多因素参与和多阶段综合发展的结果，单纯导入某一抑癌基因或反义基因在实验中可能会取得一定疗效，但最终难以取得令人满意的效果。7）受体基因治疗：生长抑素受体SST2介导生长抑素的抗增殖效应，而人类胰腺癌组织并不表SST2基因。若能重新引基因到人胰腺癌组织，使其稳定表达，可唤起自分泌反馈环，引发SST2的固有活性，抑制肿瘤细胞增殖。这种新的基因治疗策略有利于抗癌分子表达的贮存，并给治疗进展性胰腺癌带来新的希望。8）治疗性RNA和DNA酶：某些RNA和DNA酶能酶切m