中药缓控释给药系统的处方、工艺设计.doc

5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计（针对各种剂型举例说明）缓释胶囊缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。2.4.3剂型的选择肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。2.4.3.1辅料的筛选2.4.3.1.1辅料种类的选择乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。2.4.3.1.1.1方法 按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速1001r/min，温度370.5，释放介质为900ml PH=7.4的磷酸盐缓冲液。在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。表10 不同辅料试验表(g/10粒)处方号 G-2(g) 骨架剂(g) 乳糖(g)1 2.55 0.125 EC 0.1252 2.55 0.125 HPMC（15KM） 0.1253 2.55 0.125 HPMC（50KM） 0.1252.4.3.1.1.2试验结果表11 不同辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）处方 时 间 （hr）号 1 2 4 6 8 10 121 16.0 28.5 37.4 41.5 43.3 45.8 48.72 35.6 52.2 61.0 65.3 65.8 66.4 70.53 22.5 29.6 40.3 45.0 46.2 49.4 53.3由图1可见,EC的释放最慢、HPMC15KM的释放较快、HPMC50KM的粘度较HPMC15KM增加，释放变慢，考虑到EC、HPMC影响释放的机理不同，将两者合用来调节释放度。2.4.3.1.2辅料用量的筛选2.4.3.1.2.1方法 按照表12设计处方，方法同辅料种类筛选方法相同。表12 辅料用量筛选试验表处方号 G-2(g) EC(g) HPMC15KM (g) 乳糖(g)1 10 0. 2 0.2 1.0 2 10 0.4 0.4 1.03 10 0.6 0.6 1.02.4.3.1.2.2试验结果表13 不同比例辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）处方 时 间 （hr）号 1 2 4 6 8 10 121 28.3 38.4 53.7 64.9 81.7 88.4 93.82 15.6 23.4 35.5 42.0 47.6 49.1 53.43 12.2 18.9 24.3 30.7 35.4 41.2 44.6 由图2可知,随着EC、HPMC15KM用量的增大，释放速度变慢，当骨架剂与有效浸出物的比例为4：100时有较好的缓释效果。为了验证该比例的可行性，进一步优化辅料的用量。2.4.3.2制备工艺的筛选2.4.3.2.1方法直接制粒法 将G-2与适量的辅料混匀，用95%的乙醇制粒， 过16目筛，50烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊,按前述方法测定其体外释放度。溶剂分散法 将一定比例的G-2及辅料用80%的乙醇溶解，回收乙醇，60干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速1001r/min，温度370.5，释放介质为900mlPH=7.4的磷酸盐缓冲液。在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯 ,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。表14 有效浸出物及辅料的比例处方号 G-2 EC HPMC15KM 乳糖1(直接制粒法) 1 0.5 0.5 12(直接制粒法) 1 0.03 0.03 0.13(溶剂分散法) 1 0.03 0.03 0.12.4.3.2.2试验结果表15 不同制备方法制得的样品的累积释放度（%） (n=3)处方号 时 间(h)1 2 4 6 8 10 121 23.8 47.5 67.3 70.1 74.1 77.7 82.62 63.5 79.7 88.4 97.33 25.7 31.6 49.2 60.3 71.2 77.5 81.4从表15可知,当辅料用量相同且较少时,溶剂分散法能达到较好的缓释效果,而直接制粒法制得的样品释放较快,达不到缓释制剂的一般要求，要使其达到缓释效果,必须加大辅料的用量,结合大生产的实际情况,为节约成本,故选用溶剂分散法.2.4.3.3正交设计筛选肝苏缓释胶囊的处方2.4.3.3.1方法 根据单因素筛选辅料的结果，采用正交设计法，拟对EC、HPMC15KM、乳糖三个因素进行考查。按L9（34）表的1，2，3列安排试验，按拟定的溶剂分散法制定样品，于不同的时间点按前述方法测定样品的释放度。表16 基本处方(mg/粒)G-2 EC HPMC15KM 乳糖 250 510 5-10 25-50表17 正交试验的因素水平表水 因 素平 EC(mg) HPMC15KM(mg) 乳糖 (mg)1 5.0 5.0 252 7.5 7.5 37.53 10.0 10.0 50表18 正交试验的实验设计处方 因 素号 EC (mg) HPMC15KM (mg) 乳糖(mg) 空白(A) (B) (C) (D)1 5.0 5.0 25.02 5.0 7.5 37.53 5.0 10.0 50.04 7.5 5.0 37.55 7.5 7.5 50.06 7.5 10.0 25.07 10.0 5.0 50.08 10.0 7.5 25.09 10.0 10.0 37.52.4.3.3.2结果 将不同时间所取样品，加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,水浴蒸干,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm、370nm处测定其吸光度，分别以没食子酸和槲皮素作为指标成分，计算释放度。表19 肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）（以没食子酸为指标成分）实验 时 间 （ hr ）号 1 2 4 6 8 10 121 29.5 36.4 53.1 63.7 72.6 81.3 86.22.14 0.97 4.04 3.78 1.67 0.62 0.542 30.2 38.9 57.1 62.8 70.1 77.5 88.13.04 3.86 4.27 3.45 3.04 2.52 1.153 32.7 36.5 43.6 50.2 59.6 73.0 77.0 0.98 0.59 0.73 0.33 0.38 1.20 2.394 23.1 32.6 47.0 55.8 64.6 72.2 79.00.40 0.23 1.99 3.98 3.18 2.40 1.105 28.6 32.3 50.8 61.1 70.7 73.6 75.31.88 2.92 2.48 1.20 4.17 1.91 0.996 28.7 33.5 49.6 54.2 68.3 72.8 73.91.01 0.70 0.81 1.13 1.78 1.19 2.697 26.5 34.7 51.6 59.2 67.8 71.5 73.04.20 1.65 2.71 1.20 2.85 3.74 1.348 20.5 29.3 43.2 50.8 59.2 64.3 65.81.29 1.30 0.77 1.34 2.09 4.67 0.299 24.9 30.6 47.2 53.3 65.0 73.6 74.51.07 1.44 2.11 1.93 2.59 1.06 2.65表20 肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）（以槲皮素为指标成分）实验 时 间 （ hr ）号 1 2 4 6 8 10 121 27.6 38.9 58.3 67.9 78.2 90.9 95.0 0.88 0.32 0.98 1.21 2.50 1.32 0.532 24.4 40.1 55.5 62.7 78.8 79.4 81.7 1.10 1.01 0.21 0.54 0.67 0.99 3.213 29.6 40.7 42.2 49.3 56.2 70.0 71.2 2.58 1.23 0.76 0.35 0.20 1.03 1.154 32.8 45.3 50.5 57.2 65.8 70.5 72.82.11 1.76 0.54 0.88 1.42 1.36 0.325 24.7 38.8 46.2 53.6 62.1 72.3 74.0 0.15 1.14 0.28 0.79 1.30 2.05 1.096 30.3 48.8 67.2 71.5 76.3 83.6 89.60.54 0.87 0.96 1.01 1.25 2.00 0.677 36.0 51.3 60.8 65.2 73.7 79.5 84.6 0.33 0.56 0.27 1.02 0.99 0.76 1.248 32.7 52.1 67.3 74.8 82.8 83.7 85.5 0.32 0.43 0.72 0.69 0.98 1.05 1.389 35.8 51.4 64.4 75.2 87.0 92.5 94.5 0.78 0.56 0.43 0.88 1.01 1.54 0.49利用“释放区间”的概念,建立缓释胶囊的质量标准,指定Y=(m1-10)(30-m1)+(m2-40)(60-m2)+(m3-70)(80-m3)+(m4-80)(100-m4)作为胶囊释放度指标.方程的意义为:1、4、8、12小时的累积百分释放度应分别满足10-30%，40-60%，70-80%、80-100%，当释放度偏离区间外，各时刻对Y值的贡献为负，Y越大，达到缓释效果越好。表21 正交试验数据处理及结果分析试验号 因 素 评 价 指 标A B C D Y1 Y2 综合评分1 1 1 1 1 204.94 181.41 192.182 1 2 2 2 142.93 193.76 168.353 1 3 3 3 -279.81 -512.68 -396.254 2 1 2 3 77.23 -129.57 -26.175 2 2 3 1 15.75 -12.74 1.516 2 3 1 2 -54.95 -69.18 -62.077 3 1 3 2 -60.65 -78.49 -69.578 3 2 1 3 -589.37 -216.67 -403.029 3 3 2 1 -47.10 -296.25 -171.68从正交实验结果直观分析,以G-2:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)较优。2.4.3.3.3优选处方的验证按优选的处方用溶剂分散法制得三批样品(001001;001002;001003),按前述方法测定其体外释放度,结果见下表:表22 三批样品的体外释放度测定结果（以没食子酸为指标）批号 时 间 (h)1 2 4 6 8 10 12001001 26.3 35.2 51.0 62.5 77.1 83.4 88.727.1 35.4 51.4 60.4 75.4 82.1 87.626.5 36.1 49.8 61.4 78.9 84.6 86.226.0 34.9 52.1 62.8 74.8 80.5 88.425.8 36.3 51.7 59.8 77.5 81.7 83.927.2 35.6 51.2 61.7 74.0 81.7 83.0001002 24.0 32.6 53.4 62.8 74.1 84.4 87.023.1 31.9 52.8 63.5 73.6 84.7 89.523.8 32.0 54.9 63.3 75.2 86.0 91.324.5 33.3 50.1 60.4 72.6 83.5 86.225.6 32.5 49.9 61.6 72.0 82.8 89.923.8 31.4 52.2 63.5 73.4 85.1 91.1001003 25.4 34.2 54.9 63.4 74.0 80.1 85.323.2 33.8 53.6 64.3 75.1 80.9 85.924.9 35.4 54.7 65.1 73.6 81.2 84.224.8 35.9 54.6 62.2 73.2 82.4 84.125.1 33.1 52.0 63.7 75.5 81.5 83.325.7 32.9 55.0 64.3 74.8 82.8 84.8001001 26.5 35.6 51.2 61.4 76.3 82.3 86.3XSD 0.57 0.53 0.78 1.17 1.85 1.44 2.38001002 24.1 32.3 52.2 62.5 73.5 84.4 89.2XSD 0.84 0.66 1.93 1.26 1.13 1.14 2.12001003 24.9 34.2 54.1 63.8 74.4 81.5 84.6XSD 0.87 1.21 1.16 0.99 0.90 0.99 0.93表23 三批样品的体外释放度测定结果（以槲皮素为指标）批号 时间（h）1 2 4 6 8 10 12001001 27.4 37.6 56.2 67.9 77.9 87.3 95.628.0 38.0 56.9 67.0 76.3 88.8 96.427.9 36.4 57.3 65.2 76.2 85.9 94.329.3 36.2 57.6 66.7 77.0 87.6 96.226.4 38.1 56.4 64.4 75.6 86.2 96.824.3 36.1 58.8 68.3 76.3 88.0 97.4001002 24.9 35.8 55.5 65.1 73.2 88.1 94.323.6 34.2 55.0 64.3 72.1 87.6 94.625.8 36.2 56.8 66.5 74.7 87.2 93.727.3 35.8 58.3 63.7 73.5 86.3 92.824.2 34.1 56.6 63.2 72.9 85.4 92.226.4 34.9 57.4 65.5 72.2 85.8 94.9001003 25.3 35.3 55.1 63.2 75.1 84.2 94.425.8 35.9 55.7 63.0 74.4 84.1 94.124.7 34.4 54.6 60.5 73.6 83.3 95.826.6 34.0 56.4 64.3 75.5 82.9 93.225.5 33.2 56.0 62.8 74.8 85.0 95.524.0 36.1 53.3 62.6 73.8 84.4 92.7001001 27.2 37.1 57.2 66.6 76.6 87.3 96.1XSD 1.71 0.93 0.94 1.52 0.80 1.10 1.07001002 25.4 35.2 56.6 64.7 73.1 86.7 93.8XSD 1.39 0.89 1.21 1.22 0.96 1.07 1.06001003 25.3 34.9 55.2 62.7 74.5 84.0 94.3XSD 0.90 1.26 1.12 1.25 0.74 0.76 1.232.4.3.3.4 乙醇浓度的选择EC为不溶性骨架材料 ,能溶于80%以上的乙醇和有机溶剂,HPMC为亲水性凝胶,能溶于水及乙醇,而赶黄草有效浸出物(G-2)为树脂的80%的乙醇洗脱物,故选择80%的乙醇作为分散介质。2.4.3.3.5乙醇用量的考查当骨架剂的用量一定时,乙醇的用量影响骨架剂的溶胀,伸展情况,从而影响制剂的释放度,故对乙醇用量(骨架剂的浓度)进行了单因素考查。将G-2:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)按拟定的方法制样,测定释放度。表24 骨架剂的不同浓度表试验号 骨架剂浓度(%)1 12 23 4表25 不同浓度的骨架剂对释放度的影响(N=3)试验号 时 间(h)1 2 4 6 8 10 121 20.3 29.4 46.8 60.5 70.7 75.9 84.20.99 0.43 1.02 0.76 2.00 0.28 0.542 22.4 32.1 50.7 64.2 73.8 80.2 86.90.82 0.63 1.24 0.66 1.13 1.21 0.853 37.7 48.9 69.3 81.5 85.6 87.2 89.10.77 1.11 2.10 0.89 1.25 1.34 1.05从上表可知,当骨架剂用量一定时,随着浓度的增大释放度减慢,当浓度为4%时,其释放最快,且释放不均匀,浓度为1%和2%时,其释放度差别不大,结合生产的可行性,选择骨架剂浓度为2%较优。2.4.3.3.6普通肝苏胶囊的体外释放度测定采用释放度测定方法测定普通肝苏胶囊(自制)的体外累积百分释放度。结果如下：表26 普通肝苏胶囊的体外累积百分释放度（n=3） 时 间（min）30 35 40 45释放度 97.2 98.3 99.1 100.30.98 0.54 0.33 0.61结论:由以上数据可知,普通肝苏胶囊在体外的释放较快,几乎是在胶囊崩解后全部释放。肝苏缓释颗粒流动性考查测定休止角：为保证分剂量的准确性，要求填充药粉有良好的流动性。以测定休止角的方法来考查填充物料的流动性；取肝苏缓释胶囊内容物20g，用固定漏斗法测定休止角，结果均小于40o，说明流动性较好。不需要加助流剂。表27 肝苏缓释胶囊内容物休止角（n=3）批号00100100100201003休止角38.3438.8137.29堆密度的测定:本品颗粒按量筒法测定堆密度，结果见下表。表28 肝苏缓释胶囊内容物堆密度测定结果批号001001001002001003堆密度（g/mm3）0.710.720.712.4.3.3.8肝苏缓释胶囊及肝苏颗粒的吸湿性考查2.4.3.3.8.1肝苏缓释胶囊内容物的吸湿性试验 取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器，放入25恒温培养箱内恒温2