抗生素应用中的一些问题.ppt

抗生素应用中的一些问题,蔡年生 中国医学科学院 医药生物技术研究所,抗生素的合理使用已成为政府、社会、医药界普遍关注的问题，下面从： （一）国内不合理使用抗生素的严重性与普遍性； （二）不合理使用抗生素的主要表现； （三）造成不合理应用抗生素的原因分 析； （四）共同关注、促进抗生素的合理应 用。 等几个方面把看到的资料做一个简单的介绍，提一些肤浅的看法与建议。,抗生素从青霉素问世到新品种的不断涌现，60多年来已发展成为临床上使用极为广泛的一大类药物，是预防与治疗感染性疾病不可或缺的重要武器，为保障人类健康、降低病死率，作出了卓越贡献。 但是随着抗生素在临床广泛而大量的使用，也带来了两大主要问题： 细菌耐药性日趋严重； 不良反应显著增多。 因此，大大降低了抗生素的有效性和安全性。,细菌耐药性日趋严重 细菌耐药性的产生主要是随着抗生素在临床广泛而大量地使用，给细菌带来了选择压力，使细菌运用各种生化机制，或改变代谢途径或产生钝化、破坏药物的酶等来适应与对抗药物的作用，最终选择性地保留了耐药能力强的致病菌。,（一）不合理使用抗生素的严重性与普遍性,最初，1944年就已明确了金葡菌产生-内酰胺酶是对青霉素耐药的机理。当时这种耐药菌的产酶水平很低，但随着青霉素、头孢菌素等广泛而大量的使用，产酶水平和机率也随之增加。 50年代末在医院分离到的大多数金葡菌都已产生这种酶，而且这种酶在许多其它细菌中也被检测到。而当针对耐药性问题研究开发出了对-内酰胺酶稳定的新头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类抗生素并广泛用于临床后，又出现了新的广谱-内酰胺酶。,1983年，首次在德国发现了质粒介导能水解第三代头孢菌素、单环类抗生素的超广谱-内酰胺酶（ESBL），它主要是由院内感染的革兰氏阴性杆菌等致病菌产生。 近年来，携带有这种超广谱-内酰胺酶基因的革兰氏阴性杆菌院内感染株在全世界越来越多。,在国外，从80年代后期到现在，已获得多种超广谱-内酰胺酶的氨基酸序列或基因的核苷酸序列。由于携带有超广谱-内酰胺酶的质粒常较大，其上往往还有耐氨基糖甙类、四环素类的耐药基因，造成产酶菌多重耐药，且质粒可以通过结合、转化、转导等形式进行耐药扩散，使其它敏感菌变为耐药菌，给临床治疗带来极大困难。,至今国内外还没有关于消除或灭活这种携带超广谱-内酰胺酶基因的质粒方面的研究报道。尽管现在有超广谱-内酰胺酶的抑制剂，但它只能抑制酶而不能消除质粒，且不能阻止耐药质粒的传播，目前已有不少耐-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂复合物的菌株出现。,铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, PA）感染是目前各种医院感染中最广泛、最严重的问题之一，过去10年，铜绿假单胞菌在美国ICU的感染率已经从4上升到了18，全球的研究结果显示，多重耐药的铜绿假单胞菌也已经上升到10以上。 近几年，铜绿假单胞菌在我国也呈上升趋势，如19981999年全国医院感染监控网资料中PA感染占第二位（8.6），而19992000年却上升到了第一位（9.8）。,2003年国家细菌耐药性监测中心报道的“不同地区铜绿假单胞菌临床分离株耐药率比较分析”一文，显示了医院内抗菌药的使用与耐药株的出现具有明显的相关性。,最近济南军区解放军总医院报道了1998年1月2002年12月检出的常见的革兰氏阴性菌对近20种抗生素的耐药情况，发现耐药性逐年增加： 肠杆菌科细菌对氨苄西林的耐药率已高达100%； 第一代头孢菌素耐药率在8095； 第二代头孢菌素在6085； 第三代头孢菌素耐药率也已达4080。,细菌耐药性的日趋严重给感染性疾病的治疗带来严重危机。一些五、六十年代已被控制的感染性疾病重又蔓延，至九十年代临床医生对多重耐药菌引起的感染已感到束手无策。 细菌与抗生素如此循环的较量，使一种新抗生素推上临床使用就会出现新的耐药菌株。而不合理应用甚至滥用加速了耐药菌株的产生。 事实上，任何一种抗生素的使用，迟早将伴随细菌耐药性的产生，这是细菌在自然界生存的一个基本规律。,2. 不良反应显著增多 由于不合理应用抗生素使不良反应发生率明显升高的报道也很多。如近五年全军药品不良反应监测中心收到的来自全军80多个医疗单位的不良反应报告中，抗生素的不良反应占近一半。 北京大学第一医院2002年临床各科报告的药物不良反应共306例，其中抗菌药121例，占39.54，这其中-内酰胺类68例，占56。 WHO早就指出：全球有13的病人不是死于自然疾病，而是不合理用药。在我国5000万残疾人中13为听力残疾，其致聋原因6080为氨基糖甙类抗生素使用不当。,尽管不合理使用抗生素在不同地区、不同级别的医院情况有所差别，尤其是近几年已逐渐引起各方面的重视，采取了不少严格的措施，使不合理用药的状况有所改善，但是其严重性与普遍性仍不容乐观，不合理用药的情况仍占相当的比例。,如最近报道，参照流行病学合理应用抗生素标准划分为合理、基本合理、不合理，解放军总医院2002年9月至12月部分病房住院病人使用万古霉素做预防用药79例，其中不合理用药30例，占37.98%；北京积水潭医院调查2002年7月至2003年1月期间使用去甲基万古霉素的住院患者64例，不合理用药21例，占32.81%。,现在人们已在认真反思中认识到，细菌耐药性日趋严重及不良反应增多，与人为的不合理应用密切相关。唯有高度重视，合理使用，才能有效遏制与延缓细菌耐药性的产生，减少不良反应发生率，延长抗生素使用寿命。,（二）不合理使用抗生素的主要表现,医院抗生素使用率过高、使用品种多、购药 金额比例大； 适应症不明确或掌握不严； 掌握用药原则不严格、用药不规范； 忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择不当的药物联用； 选择用药时未认真区别对待不同情况的患者； 农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素。,医院抗生素使用率过高、使用品种多、 购药金额比例大,（1）使用率高：,而实际上国内不少医院报道的使用率高于调查的结果，尤其是有些医院的外科与儿科使用率最高达90以上，外科中术前、术后的预防用药达50以上。,选择不同地区、不同大小的医院，使用率在90以上的举例,最近报道，天坛医院采用回顾性调查分析，统计2003年7月1日7月31日部分病房（不包括儿科、合资病房）出院病例1205例，使用抗菌药物899例，使用率高达74.16。,（2）使用抗生素、抗菌药品种及购药金额 逐年上升,品种使用： 目前临床应用的抗生素品种多、起点高，并不断更新、升级。 抗生素与抗菌药使用的品种一般在3040种左右，有的医院高达七、八十种。,一份对某三甲医院19921999年抗感染药物使用变化情况调查的报道，抗感染药物使用品种由53个上升到85个（已剔除外用、消毒防腐及中草药类抗感染药）。品种使用增大最多的为头孢菌素类，由7个增至17个，使用金额从占全部抗感染药的34.86%增至56.09%。,购药金额 : 据全国医药经济信息网统计分析： 我国参加该信息网的各家医院抗感染药物 平均购药金额已占全部药品购药金额的40； 全国40家综合性大型医院抗感染药金额占 全部药品金额的三分之一以上； 上海2001年前20名药品总金额为80783万 元，抗感染药占11种46506万元，占57.57。,适应症不明确或掌握不严,（1）不重视或不做病原学诊断或药敏试验： 临床使用抗生素一般有两种方法： 一是根据病原学诊断和药敏试验选用高效敏感药物； 二是先行经验性治疗。 由于病原学检查及药敏试验需要一定时间，或有些病人已先前用药等原因不能分离出病原体，因此即使一般大医院正确使用细菌培养及药敏试验的也不足20。,例如，最近报道某医院用万古霉素做预防用药79例，治疗用药34例，共113例，其中仅13例作了细菌培养，4例作了药敏试验。另有报道，使用去甲基万古霉素64例，基本也是凭经验选用，甚至当患者并发非敏感细菌或真菌感染时，仍继续使用去甲基万古霉素，造成治疗无效。不少医院尚未进行病原学检查。这样，经验性治疗往往成为抗感染治疗的首选或唯一方法。,尤其值得注意的是，已有不少文章报道，预防性使用抗生素首选万古霉素，如对一些内科疾病脑梗塞，心梗等年高、体弱、卧床的患者，为预防肺部感染而频繁使用多种抗生素，甚至首选万古霉素。,在临床上万古霉素是治疗耐甲氧西林金葡菌MRSA等严重感染的最后一道防线，但1998年已发现了耐万古霉素肠球菌（VRE），在美国从19891993年VRE的发现数量增加20多倍， VRE占肠球菌总数的23。而且目前已通过实验证实了VRE的耐药基因可以转移到金黄色葡球菌上，据测，随着万古霉素使用的增多， MRSA对万古霉素的敏感性已有所下降，耐万古霉素金葡菌的出现与蔓延也只是时间的问题，所以不引起注意，将给未来的抗感染治疗带来极大的威胁。,（2） 把抗生素当成保险药、万能药,在社会日常生活中，人们遇有发烧、感 冒、拉肚子等就自己服用抗生素的现象比较 常见。不管是不是细菌感染，也不管是哪种 细菌感染，服用的是哪类抗生素，以为只要 是抗生素就能把病压下去； 在医院，把抗生素当保险药的现象也不 少见。如小儿科急性上呼吸道感染的病原多 数是病毒，尤其是在流感流行期，但上面提 到的浙江某医院的调查报告中，除一例单用 抗病毒药物外，其余均使用了抗菌药，以期 保险。,3.掌握用药原则不严格、用药不规范,（1）使用抗生素剂量偏大或偏小，疗程过长或过短： 用药剂量和疗程是根据每个药物的特性，经过一系列临床前研究与临床试验而被确定的。 使用剂量偏大、日用药次数增多、疗程 过长，显然会使不良反应加重。还可能破环 人体微生态系统的平衡状态，引起二重感染。,除非在十分必要时，为控制病情初期使 用较大剂量有效的抗生素，当病情不严重时 应及时减量或常规用药。 抗生素使用剂量过小，疗程过短，或刚 用一、两天就更换品种，不但达不到治疗效 果，还会导致细菌耐药性的产生。,（2） 给药途径选择不当,一般情况下，医院对病情较轻的病人首先采用口服用药而不是静脉给药，以减少不良反应的发生。但这一点在临床上有时常被忽视。 北京安贞医院分析了2002年82例不良反应报告，其中发生在静脉给药途径的64例，占78。远高于口服给药途径的16例占20 。 如果有些注射剂质量不高，更增加了不良反应发生率。,4.忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择不当的药物联用,在临床治疗中，常常需要联合用药。但多药并用会引起药物之间的相互作用，联用不当则会引发或加重不良反应。,如大剂量的喹诺酮类药物与-受体阻滞剂合用时，由于喹诺酮类药物对肝细胞色素P450酶系统具有抑制作用，使-受体阻滞剂代谢受到影响，血药浓度升高，引发不良反应。 红霉素与四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起地高辛血药浓度明显升高，引起地高辛中毒等等。,北京安贞医院报告的82例药品不良反应中，合并用药达74例，占90.2。显示合并用药发生不良反应明显高于单独用药。 据报道，合并用药种类越多，其不良反应发生率越高。所以切忌随意联合用药，尤应注意配伍禁忌。,选择用药时未认真区别对待不同情况的 患者,通常临床医生会根据患者的年龄、生理、病理生理和免疫状态选择用药，但也有不少情况未加区别对待，尤其对老年人感染疾病的特点关注不够。,老年人生理功能减退，组织器官呈退行性变化，药物在体内的药代动力学过程也随之改变，尤其对清除过程的影响较大。在大多数情况下，老年患者应用抗生素后药物自体内清除率减少，致使药物血药浓度较成年人高。 同时老年人往往患有各种慢性疾病，肝、肾功能不全，如选用对肝、肾具有毒性作用的抗生素，极易发生严重不良反应。,有报道，收集并研究了天津市10所医院 1997年12月2000年12月5668例确定为社 区获得性感染的住院病历，发现社区感染的 老年患者居多数，有3061例，占64。随着我国人口老龄化的到来，在治疗老年人感染疾病中如何更合理地使用抗生素显得格外重要。,农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素,抗生素在农业、畜牧业、养殖业及食品 保鲜、工业制品防霉变等方面早已广泛应 用，但人畜共用抗生素，尤其近年在食用动 物中越来越大量地使用或滥用抗生素，是导 致细菌耐药性迅速增加与蔓延的重要原因之 一。,据报道，我国农业部在19871998年间 共评审并通过三类以上新兽药147种，其中兽 医用抗生素与抗菌药67种，占45.8，而实 际应用的销售额占兽用治疗药物的60以上。,更大量的抗生素是被用作食用动物的饲料添加剂。据不完全统计，每年用量约为6000吨，其中喹诺酮类占5001000吨，除用作畜用预防与治疗药物外，主要用作促进动物生长。除此，还有40005000吨含有微量抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料添加剂。例如有报道，某养鸡场由于农民轻信超剂量使用抗生素能快速增加动物体重，在自配鸡饲料中添加了0.3的氯霉素，2公斤饮水中加了80万单位的青霉素、100万单位的链霉素，导致了2000只鸡死于抗生素蓄积性中毒。,国家细菌耐药监测中心的研究表明，我国大肠杆菌对氟喹诺酮类抗生素的耐药率高达5060，将尽欧美国家耐药率的10倍，这可能与畜牧、水产业大量使用氟喹诺酮类药物有关。 另有研究显示，使用糖肽类药物治疗如 猪、鸡等家禽感染后，动物粪肠球菌耐药率明显增高。肠球菌对万古霉素耐药，首先是在动物肠球菌对万古霉素耐药被积累而后形成的，随后出现人类肠球菌对万古霉素耐药。,耐药的动物细菌，可以通过直接接触、食物链和污染环境将其耐药性传播给人类。因此要遏制细菌耐药性的迅速增加与蔓延，必须合理控制抗生素在农牧渔业中的应用。,（三）造成不合理应用抗生素的原因分析,1.社会因素 最明显的问题如国内市场上无需处方可 以随便买到各类抗生素，这就不可避免地会 有一大批病人可以不在医生指导下随意服药。 对人用、畜用、人畜共用抗生素等问题 均未有明确、严格的规定或限制。,2.医生因素 部分医务人员对各类抗生素的抗菌谱、 抗菌活性、杀菌或抑菌的靶位、药代动力学 性质、副作用以及与其它药物间的相互作用 等等了解不够，往往按照经验与习惯用药。 例如，近10多年来氟喹诺酮类抗菌药在 临床上被广泛用于泌尿系统感染与肠炎等， 加上大量用于畜牧、水产业，致使我国大肠 杆菌对氟喹诺酮类的耐药率较高。,但近期对北京某大医院161名临床医生进 行了问卷调查，结果近90的医生仍把氟喹诺酮类作为泌尿系统感染的首选药物。由于大肠杆菌是泌尿系统感染的最常见病原菌，因此首选氟喹诺酮类治疗在我国有一定的风险。 另外一个情况是国内门诊病人数量大，医生看病人时间过于简短，难以对患者的身体状况有全面、系统的了解，用药选择难免考虑不周。,3.患者因素,病人服药不遵医嘱的情况并不少见； 把药拿回家后想起来就吃，想不起来就不吃； 开始发病时按医嘱服药，稍好一些就少服或停药； 服药一、两天不见显效立即自行更换别的药。 此外在患者中也不乏“久病成医”的现象，到医院就诊只为点名拿药，或根据自己的诊断自行买药、服药等等。,4.经济或其它因素,国内制药企业较少具备创制新药的经济与技术实力，为求得生存与发展，在抗生素与抗菌药生产品种方面，低水平或同水平重复的现象十分严重。一个仿制的新品种出来，立刻几十家药厂相拥而上。,以大环内酯类抗生素的一个品种克拉霉素为例，一年中仅原料、各种规格的片剂、分散片、胶囊、颗粒剂等就有几十家药厂生产。该类其它品种、以及其它各类如-内酰胺类、氟喹诺酮类等的各品种同样如此。可以想象，这么大量同类、同品种的抗生素都要走进市场、推销到医院、用到病人身上，无序的生产与竟争难免对合理应用抗生素带来负面影响。,(四)共同关注、促进抗生素的合理应用,1. 制定与落实抗生素使用管理规定 在医院合理用药及抗生素使用原则方面，国内已有许多好的措施与经验，国外也有一些规定值得学习、参考。如WHO与美国卫生科学管理中心提出的 合理用药的7项生物医学标准：,合理用药的7项生物医学标准： （1） 药物正确无误； （2） 用药指征适宜； （3）疗效、安全性、使用价格对病人适宜