CYP2C19对波利维临床用药的影响.ppt

CYP2C19基因型对波利维用药 的影响 目录 基因多态性与个体化用药 1 CYP2C19与心内科临床用药2 决定药物反应的因素 物竞天择 达尔文的进化论：变异是不定向 的，而选择是定向的。 SNP(single nucleotide polymophism)，即单核苷酸多态 是决定个体差异的最主要的遗传 基础。 SNP特点 生物进化中每100万年会有1% 的SNP产生。 人类进化到现在大概为300万 （or700万）年。人类基因组为 30亿bp，存在几百万的SNP。 按照统计学计算，人类基因组 上每隔1000bp左右就会存在一 个 SNP位点。 SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋 白是不同的，这就导致了对药物反应的千 差万别。 药物代谢的速率与效应在人群中千 差万别 药物代谢酶的 基因多态性！ Metabolism 个体化用药个体化用药 药品说明书FDA确认的与基因多 态性 基因药物（具有相似剂量调整的药物） CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美 拉唑、 雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 CYP2C9塞来考昔、华法林 CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、 他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林 、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌 唑、美托洛尔、普萘洛尔、 卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待 因 DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 UGT1A1(*2 8) 依立替康(Irinotecan) VKORC1华法林 目录 基因多态性与个体化用药 1 CYP2C19与心内科临床用药2 细胞色素P450酶系 在众多药物代谢酶中，CYP450酶起着非 常重要的作用，它可代谢降解大约 40% 50%的药物； 已确定357个CYP450基因，可分为18个家 族和42个亚家族，共调控 180 多种人类 CYP450 亚型蛋白质； 参与药物代谢的酶类约30多种，主要包括 CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2C9； CYP2C19基因多态性 药物代谢酶P450家族中的一员； 存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、 环境污染物以及临床上的治疗药物都由其 催化代谢； CYP2C19 基因多态性是导致CYP2C19药 酶活性个体差异，进而引起个体间和种族 间对同一药物表现出不同代谢能力的原因 之一。 CYP2C19等位基因分布频率 药物代谢酶基因型和效应 药物应用实例氯吡格雷 作为一种新型的血小板聚集抑 制剂，广泛应用于心血管疾病的防 治，以其卓越的安全性和有效性很 快风靡全球，但是近期研究发现 好药也有它的烦好药也有它的烦 恼！恼！ 【药物名称】氯吡格雷 【商品名】波立维 氯吡格雷是一种前体药物，只有 通过机体的代谢才会产生抗凝血 的生物活性，在被肝酶CYP2C19代 谢转化为其活性形式之前，该药 品不具有抗血小板凝集的作用 ！ CYP2C19 美国FDA建议患者服用波立维前 需检测CYP2C19基因型 “氯吡格雷在慢代谢型患者体内不能产生有效的抗血小板 作用，从而使这类患者无法从该药中获益” 华人慢代谢型占14% 美国FDA警告氯吡格雷与奥美 拉唑的相互作用 奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，该酶能将 氯吡格雷转换成活性代谢产物。 在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯 吡格雷对血小板的效应降低多达47%。 不同CYP2C19基因型对氯吡 格雷代谢参数的影响 CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗中 的影响 CYP2C19 基因型的 影响 证据 心血管病 预后 在1477例接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉 综合症患者中，发现携带CYP2C19* 2等位基 因的患者发生支架血栓的风险增加，其发生 率是不携带者的3倍。 接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中， CYP2C19功能缺失性等位基因携带者比非携 带者的后续心血管事件发生率更高，这种效 应在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患 者中尤为显著。在1535例住院期间接受了PCI 治疗的患者中，携带两个CYP2C19功能缺失 性等位基因的患者，其心血管事件发生率是 非携带者的3.58倍。 PCI术后的患者在第一次口服600 mg 负荷量 氯吡格雷后发现CYP2C19*2携带者比非携带 者有明显高的残余血小板聚集（OR=4.66， 95%CI：2.58.7，P0.001）。 CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗中 的影响 CYP2C19基 因型的影响 证据 氯吡格雷激 活 携带有缺陷性CYP2C19等位基因（CYP2C19* 2 ）的群体比普通CYP2C19携带者表现出较低的 氯吡格雷反应，缺陷性CYP2C19基因型与氯吡 格雷反应的差异性有关。 缺陷性CYP2C19等位基因携带者与非携带者相 比，其氯吡格雷活性代谢产物血浆浓度降低 32.4%（P 0.001）。 CYP2C19的基因型是氯吡格雷激活和抗血小板 效果的决定因素，且氯吡格雷活性代谢物的 AUC和Cmax与血小板反应指数（PRI）和IPA密 切相关。氯吡格雷反应减弱主要与氯吡格雷激 活减弱有关，而与血小板表面的P2Y12受体的 弱敏感无关。 在应用阿司匹林治疗的冠心病患者中CYP2C19 缺陷性等位基因变异亦影响着氯吡格雷活性代 谢产物的形成，并减弱氯吡格雷的抗血小板效 果。 CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗中 的影响 CYP2C19基 因型的影响 证据 氯吡格雷 药效学 功能缺陷性CYP2C19基因变异与较低的氯吡格 雷活性代谢产物、最大血浆药物浓度、较低的 IPA相关。 在日本的实际临床中CYP2C19的基因多态性影 响着氯吡格雷的抗血小板效果，缺陷性等位基 因携带者较非携带者有较低的IPA值。 对18名健康中国男性的研究表明CYP2C19* 2和 CYP2C19* 3基因多态性降低了氯吡格雷的IPA 值，且降低的程度取决于基因型。 对于携带功能缺陷性CYP2C19变异基因的患者 来说，增加氯吡格雷剂量可提高其抗血小板效 果。 FDA黑格警示2010.3 给药方案 FDA建议医生在给患者使用氯吡格雷前 进行C