降压药物研究新进展毕业论.doc

皖南医学院本科生毕业设计（论文） 降压药物研究进展降压药物研究新进展摘要高血压病是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。本文对高血压病的药物治疗进行系统论述。就高血压患者应用降压药物的指征和理想抗高血压药物的分类及目前应用情况以及抗高血压药物的选择进行探讨。大量询证医学资料表明要改善高血压的长期预后大多数患者通常需要终身服用降压药物，而且大多数需要服用2种以上的抗高血压药物。如何根据患者的实际情况，科学合理的使用降压药物，以提高长期治疗的效果和依从性并且最大的降低药物的副作用，本文总结了抗高血压药物使用的新进展和研究新动力。高血压病不单纯是血流动力学的异常，是伴有多种物质如脂肪、糖代谢的障碍的综合征。在治疗过程不能局限于降低血压还应兼顾靶器官如心、脑、肾的不良重塑，还应纠正其他代谢障碍，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键，在正确应用抗高血压药物的同时不增加心血管病的危险因子，更好的提高患者的生活质量。文章就降压药物的发展历史、分类、临床应用、不良反应及其预防还有降压药物研究新进展进行综述。关键字：高血压，治疗原则，临床应用，抗高血压类药物NEW PROGRESS OF ANTIHYPERTNSIVE DRUGSABSTRACT Hypertension is the most common cardiovascular disease worldwide, is the major public health problem. In this paper the drug treatment for hypertension are discussed systematically. Hypertension vasoactive drugs is the indications and ideal antihypertensive medication classification and present application situation and antihypertensive drug selection are discussed. Advisory certificate of medical data indicates that the long-term prognosis to improve hypertension patients often require lifelong taking most of medication, and most need to take two more antihypertensive drugs. According to the actual situation of patients with scientific and reasonable use antihypertensive drugs, in order to improve the effect of long-term treatment with the largest compliance and lower side effects of the drug, this paper summarizes the antihypertensive drug use is provided.on the new progresses and research. Hypertension is not a simple hemodynamic abnormalities, is accompanied by a variety of material such as fat, sugar metabolism obstacles syndrome. During therapy cant confined to reduce blood pressure also consideration should be given to both target organs such as the heart, brain, kidney adverse to reshape, still should correct other metabolic disorders, this is to reduce cardiovascular complications and mortality in the correct key, used antihypertensive medication at the same time not increase cardiovascular risk factors, better improve the patients quality of life. The article will step-down medicaments development history, classification, clinical application, adverse reactions and prevention and step-down medicaments new research are reviewed in this paper. Key words: Hypertension, treatment principles, clinical applications, anti-hypertension drugs1降压药物发展历史最早的降压药主要是减少钠和体液潴留，降低血容量而使血压下降，这类药主要是利尿降压药。其中最主要的是噻嗪类，有氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它们能减轻左心室肥大(LVH)。此外还有吲哒帕胺，它不属于噻嗪类，具有利尿和拮抗钙离子作用。以双氢克尿噻为主的噻氢类利尿剂一直是降压药物的主要药物之一。与利尿药相比稍晚用于解除高血压病患者痛苦的是一类作用于受体的阻断剂。受体阻滞剂可抑制交感神经，降低心肌收缩力，减少心输出量，增加左室射血分数(LVEF)，改善心率变异性(HRV)，增加心力衰竭患者的运动耐量，适于高血压合并缺血性心脏病的治疗。此类药物可分为三代，第一代受体选择性差，以普萘洛尔(propranolol)为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的受体阻滞剂。第二代具选择性1受体阻滞作用，以氨酰心安、美多心安为代表。第三代兼有1受体阻滞、2受体兴奋和钙拮抗作用，如拉贝洛尔(1abelalol)、地来洛尔(delivlol)、塞利洛尔(celiprolol)、卡维地尔(carvedilol)等。受体阻滞剂降压安全、有效、价廉，亦为主要药物之一，几十年来国际大规模临床试验结果证明不论单用或与其他降压药物联用，利尿剂和阻滞剂都有明确的疗效。钙通道阻滞剂(Calcium ChannelBlockers，CCBs)CCBs通过抑制平滑肌L型钙通道从而降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛，血管扩张从而发挥降压作用。主要有苯并硫氮杂卓类，以地尔硫卓为代表。苯烷胺类，以维拉帕米(verapamil)为代表，此外尚有噻帕米(tiaamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。二氢吡啶类，硝苯地平为第一个上市的此类药，具强大的降压作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平、波依定等。有报道认为，二氢吡啶类钙拮抗剂尚能引起血管内皮NO释放而间接发挥降压作用，其有确切的降压作用，因此在降压方面研究及应用较多者为二氢吡啶类药物。2 降压药物分类及评价治疗高血压药物主要有六大类，包括：利尿剂、1受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCBs）、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、1受体阻滞剂。另外，在我国也使用一些复方制剂及中药制剂。这几大类降压药物在降压效应上，还没有可靠的证据认为有实质性的差别，但每一类药物在副作用上有重要的区别。对较老的降压药物(利尿剂、受体阻滞剂)证明其治疗效果的资料最多，关于钙拮抗剂及ACEI的资料相对较少，而近来问世的血管紧张素受体拮抗剂的资料更少。3 降压药物的临床应用3.1 利尿剂利尿剂使细胞外液容量减少、心排血量降低并通过利钠作用使血压下降。利尿剂降压作用缓和，服药23周后作用达高峰，适用于轻、中度高血压，尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗。可单独用并更适宜与其他类降压药合用。有噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂三类。噻嗪类应用最普遍，小剂量廉价的噻嗪类仍被推荐为众多轻中高度高血压的基本用药1,2但长期应用可引起血钾降低及血糖、血尿酸、血胆固醇增高，糖尿病及高脂血症患者宜慎用，痛风患者禁用；保钾利尿剂可引起高血钾，不宜与ACEI合用，肾功能不全者禁用；袢利尿剂利尿迅速，肾功能不全时应用较多，但过度作用可致低血钾、低血压。另有制剂吲达帕胺，同时具有利尿及血管扩张作用，能有效降压也易引起低血钾。3.2 受体阻滞剂1) 适用于无并发症的高血压，心率较快的年轻高血压患者，降压效果好；2) 据报道1受体阻滞剂可预防心肌梗死后的心律失常以及改善预后，因此将1受体阻滞剂可作为治疗合并快速性心律失常的抗高血压药物；3) 1受体阻滞剂对心脏功能低下患者的心脏功能及预后都有明显的改善作用因此1受体阻滞荆可作为治疗心脏功能低下或心衰的药物；4) 1受体阻滞剂可增强胰岛素抵抗，可抑制低血糖时的交感神经刺激症状。在国外目前已不作为合并糖尿病高血压的首选药物。但在对糖尿病合并缺血性心脏病患者的治疗中，1受体阻滞剂的治疗效果较非糖尿病患者效果好；5) 外科手术前使用1受体阻滞剂进行血压管理，用于合并冠状动脉疾患的非心脏手术时患者生存率较高。在对主动脉夹层患者的治疗中，1受体阻滞剂可减轻血管壁紧张性，减慢收缩期血压的上升速度因此作为治疗主动脉夹层的首选药物。其他如甲状腺机能亢进，偏头痛的治疗，1受体阻滞剂也较为有效。3.3 CCBs1) CCBs对脑的保护作用：CCBs具有高度的脑保护作用，对脑卒中(致死性，非致死性)等的发病有明显的抑制作用，并以其切实、安全的降压效果成为有效改善脑循环，保护神经细胞的理想降压药物，而且使用CCB可使痴呆的发病率较低。用CCB治疗高血压，对降低卒中发生率最为有效。2) CCBs对心脏的保护作用：ACEI及CCBs可使心肌肥厚减轻对冠状动脉痉挛引起的心绞痛的发生率有明显的降低作用。但对心肌梗死、心衰等的心血管意外的预防及抑制作用CCBs与其他药物相比效果较弱。短效CCBs还可加重心衰患者的死亡率。3) CCBs对肾脏的保护作用：为了防止肾功能损害的进一步发展，进行严格地全身血压控制是非常必要的。在使用了CCBs后。蛋白尿的发生率可明显降低，特别是糖尿病患者效果显著，因此使用CCBs对糖尿病患者进行降压治疗的同时还可预防蛋白尿的产生。3.4 ACEI、ARBACEI与ARB均作用于肾素血管紧张素系统或减少血管紧张素(AT)的形成或阻断AT与受体结合从而抑制它发挥生物学作用。这两大类降压药的特点是降压作用温和，对糖脂代谢具有良好的作用而且对心脏、肾脏保护作用更佳。因此除降压外主要作为心衰、心梗后、糖尿病、慢性肾脏疾病治疗的首选药物。在治疗心衰与心肌梗死ACEI、ARB与B一2受体阻滞剂能够纠正或改善心衰、心梗后神经激素异常，从根本上改善心衰与心梗患者的预防。ACEI与ARB作为糖尿病及糖尿病肾病的首选药物可以延缓糖尿病肾病的发生，降低蛋白尿改善肾功能，这些保护作用独立于降压效应以外。近年来发表的一些临床试验结果证明ACEI(PROGRESS)与ARB(LIFE)在脑卒中的一级、二级预防中也具有显著疗效。双侧肾动脉狭窄、妊娠高血压及高血钾患者不能使用。3.5 1受体阻滞剂1受体阻滞剂的应用：可有效改善血清脂质、空腹血糖及胰岛素耐受性，对伴有糖尿病的高血压患者治疗有效。1受体也分布于膀胱底部三角区域及括约肌，具有收缩作用，伴有前列腺肥大的高血压患者在给予1受体阻滞剂后不但可使血压下降，还可改善排尿障碍。长效1受体阻滞剂可使血压日问波动趋向正常，使全天收缩期、舒张期血压降低，特别是可阻止中午之前急速的血压上升。3.6 复合制剂国内外均有。国外多为两种抗压药物合在一起用，种类也很多。例举：1) 阿特分（Adelphan）:利血平加肼苯哒嗪，国内有同样制剂，称安达血平，今已不应用。2) 复方氨苯蝶啶：氨苯蝶啶加氢氯噻嗪。前者可纠正后者的失钾，国内外均有。3) 复方氨氯吡咪：氨氯吡咪加氢氯噻嗪。疗效与作用机制与复方氨苯蝶啶相仿，国内外均有。4) 复方卡托普利：卡托普利加氢氯噻嗪。降压作用加强并且彼此纠正不良反应。5) 小复方制剂：这是国内独有。多数为2-3种抗高血压药，以1/3-1/8的常规剂量合在一起。某些制剂还加入小剂量的镇静药和维生素等药物以及中药。副作用较小，降压效果较弱，中重度高血压疗效不理想。4 高血压的治疗原则高血压的治疗原则如下:1) 用药时应从小剂量开始,如果降压有效但是控制血压仍不理想可参照实际情况逐渐加量以获得最佳疗效。2) 最好是24小时用药一次，选择较为长效的降压药物以利于减少靶器官的损害。3) 当一种降压药物效果不理想时不宜增加该种药物的用药剂量而应及早采用与他种药物的联合使用。4) 当患者确诊为高血压患者时应坚持终身用药，因为高血压是一种终身性疾病。对血压显著增高已多年的患者不宜是血压下降过快、过多。5) 药物的选择：不管选用何种降压药物，治疗目的就是控制患者血压在一个理想范围，预防靶器官的损害还有脂肪、糖类的代谢，应根据患者的个体情况和药物的作用、代谢、不良反应及相互作用等选择理想的降压药物。6) 非药物治疗包括减轻体重，合理膳食（减少钠盐、减少膳食脂肪、注意补充钾和钙、多食用蔬菜和水果、限制烟酒），增加体力活动、多锻炼身体，减轻精神压力保持良好的心态等。5 常见降压药物的不良反应利尿剂(如氢氯噻嗪)：长期服用该药可出现恶心、呕吐、皮疹、紫癜、血糖升高、血脂异常、血尿酸增高及血钾过低。因此，伴有糖尿痛、痛风、心肌梗死、心律失常、肝功能不良的患者及孕妇应慎用。复方罗布麻、复方降压片等降压药物中都含有双氢氯噻嗪，故患者在选用时应注意。受体阻滞剂(如美托洛尔)：服药期间可出现胃部不适、眩晕、头痛、疲倦、失眠、噩梦、心动过缓、心功能不全、房室传导阻滞、诱发支气管哮喘、高血糖、血脂异常等不良反应。钙拮抗剂：少数病人服用硝苯地平后可出现头晕、面色潮红、恶心、呕吐等 “醉酒样反应”；有人可有心悸、舌根麻木、口干、发汗、食欲不振等不良反应。应特别注意的是，该药不宜与倍他乐克或心得安等受体阻滞剂合用，以免出现心力衰竭或发生严重低血压。维拉帕米和地尔硫卓由于对心脏传导及窦房结功能有抑制，因此对心动过缓和房室传导阻滞者不用。血管紧张素转换酶抑制剂：最多见的是咳嗽，以咽痒、干咳为主，发生率10一20。其他少见的有血管神经性水肿、高血钾、白细胞下降、低血糖等。对肾功能不全者会增加血尿素氮，所以肾功能减退者需慎用。受体阻滞剂(如特拉唑嗪)体位性低血压，尤其曾剂服药时容易发生，因此首次服药时常在入睡前半量服用，并注意夜间尽量避免起床。血管紧张素受体拮抗剂：目前尚未发现明显不良反应，可有轻度头晕、恶心等。6 降压药物不良反应的预防目前主张采取小剂量联合用药预防抗高血压药物的不良反应。在高血压的治疗中，单种抗高血压药物往往不能达到多种降压机制，只能使30%60%的患者血压达标，单纯增加药物剂量虽可略增加降血压的效果，但不良反应也会显著增加3，从而降低了患者治疗的依从性，因此提出了小剂量联合用药的原则。为了保证24 h 平稳降压，减少不良反应和靶器官损害，建议选用长效制剂。与单种药物治疗相比，联合用药具有以下特点：药物联合通过不同机制降压，可增加降压疗效；不同类降压药物的不良反应可能相互抵消，如ARB 类药物与噻嗪类利尿剂联合应用时，ARB类药物可以减少利尿剂导致的低血钾的发生；不同血药峰浓度效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间；联合用药一般只需小剂量，不良反应发生率低，副作用较小。另外用药初期应定期复查血常规，监测白细胞的变化。一旦发现白细胞减少现象，应考虑到可能为药物不良反应。一旦确诊为白细胞减少症，应在医生指导下立即停用可疑药物，必要时口服碳酸锂、维生素B4、鲨肝醇、利血生、生白能等升白细胞药物，有感染迹象时应给予抗感染对症治疗。7 降压药物研究新进展越来越多的证据表明：血压(BP)水平是患者心血管发病率和死亡率的重要决定因素之一。而且，最近一项来自于血压降低治疗试验协作组(BPLTIC)的分析数据表明：常用的降压药物均可以降低总的主要心血管事件的风险，而且血压降低的越多，其风险降低的也就越多。这些结果提示，大部分药物治疗对心血管事件预后的差异，都可以归结于血压的差异。然而，确实有一部分药物，它们在降低心血管事件的风险方面，比其它药物要强一些或者弱一点。实际上，这些来自二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP)的试验数据一致表明：DH可以降低卒中的发生率，但对新发心衰并无保护作用4。报告显示，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)、利尿剂或者受体阻滞剂与DHP比，能更有效预防心衰。而且，在有明显蛋白尿(300mg蛋白克尿肌酐)的患者中，只使用DHPs而不加用血管紧张素系统阻滞剂(如ACEIs或ARBs)，并不能有效阻止肾病的展4,5。另外，最近一篇系统回顾文章指出：DHPs在降低蛋白尿方面不如非DHPs有效6基于这些发现，JNC7指南推荐：DHPs是单纯收缩期高血压，特别是在降低卒中风险以及其它除收缩功能障碍外的心衰患者为达到理想血压需要联合用药时的一线治疗用药7。非DHPs，单独使用或者与ACEIs(或ARB使用，被推荐作为伴有明显蛋白尿的高血压肾病患者的优先选择8 7.1 ACTION试验Action是一个多中心的随机双盲的安慰剂对照试验，将长效硝苯地平或安慰剂，对稳定性心绞痛患者死亡率和心血管发病率的疗效进行了对比。研究发现硝苯地平可以降低新发明显心衰的风险达29。越来越多的证据表明：肿瘤坏死因子一(TNF)引起的氧化激反应，也涉及到心衰的发病机理中9,10而且，我们最近还发现硝苯地平通过阻断NADPH氧化酶介导的活性氧簇(ROS)来抑制TNF诱导的内皮细胞(EC)凋亡和激活。这些发现提示，ACTION试验中硝苯地平对心衰的非预期效应，至少在一定程度上和它具有TNF信号阻滞的抗氧化特性有关。7.2 JMIND研究JMIND研究是一个标签公开、随机的前瞻性研究，将长效硝苯地平或者依那普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂)，对于伴有2型糖尿病的高血压患者的肾病的发生和发展进行了对比11。在该研究中，对于两个治疗组而言，无论是从无蛋白尿到微量白蛋白尿，还是从微量白蛋白尿到明显白蛋白尿，甚至是从微量合白蛋白尿恢复到无蛋白尿，疾病的进程并无明显差异。两组之间心血管事件的发生率也相似。这些发现提示：在针对伴有2型糖尿病的高血压患者中，对于其肾病的发生和发展过程，长效硝苯地平和依纳普利作用相似。已知在正常的老化过程中，各组织中的高级糖化终产物(AGEs)会产生并堆积，而在糖尿病患者中，AGEs的堆积速率更是明显加快12,13。对这一过程的最新研究证实：由AGE与其受体(RAGE)相互作用引起的氧化应激反应，和糖尿病性肾病的发病机理有关12,13。由于我们最近发现硝苯地平可以通过阻止ROS的产生，来抑制RAGE在暴露于AGE中的ECs上的表达14，硝苯地平阻断RAGE的表达可以部分解释其在JMIND研究中的肾保护作用。7.3新药的研究进展理想的抗高血压药应该具有以下特点：1.能有效降低而不产生耐受；2.不良反应少；3.不增加（甚至能改善）心血管的危险因素；4.能逆转靶器官的损害；5.服用方便；6.价格便宜；7.可改善患者的生活质量。随着对高血压发病机制的更多更好的研究，将会有更多更好的抗高血压药物问世。目前已经报道的新型药物包括醛固酮受体阻断药（Eplerenone），肾素抑制药，内皮素受体阻断药（Sitaxsentan），中性内肽酶血管紧张素转化酶双重抑制药（Omapatrilat，Vanler），钠泵阻断剂（SPIs阻断剂），ATP敏感性钾通道开放药（左旋克罗卡林），咪唑啉受体激动药（Moxonidine），多巴胺受体激动药（Fenoldopam）等。其中已应用于临床并取得较好疗效的药物包括醛固酮受体阻断药（Eplerenone）和多巴胺受体激动药（Fenoldopam）。 7.3.1 肾素抑制剂 肾素为一内切肽酶,它作用于RAS的第一个限速步骤,使血管紧张素原转化为血管紧张素。抑制肾素活性可通过阻断RAS的起始环节而达到降压目的。早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多。如肾素抑制肽、依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikiren)。直接的肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂（ARBs）的靶点都是改变血管狭窄这一过程。但是不同的药物类型阻断这一过程的不同部分。阿利吉伦可以单独应用或者与利尿药及其他药物联合用于高血压的治疗。直接肾素抑制剂主要针对于那些轻度和中度高血压患者。其单独应用或与其他治疗高血压的药物联合应用都有效。最近开发的非肽类肾素抑制剂如A-74273、CI992等,克服了肽类肾素抑制剂口服无效等缺点。 7.3.2 型钙通道阻滞剂 与型钙通道拮抗剂(CCB)有相似的降压作用、但副作用小,没有加快心率和负性肌力的作用,同时能逆转和血管重塑,代表药有的mibendil(米贝地尔)。 7.3.3 内皮素受体拮抗剂 内皮素(endothelin,ET)是一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽,ET有两种受体,即ETA和ETB。目前出现的ET拮抗剂大致可分为三类:ETA受体拮抗剂、ETB受体拮抗剂和ETA/ETB拮抗剂。肽类ETA拮抗剂作用短暂,不易口服,有BQ-123和FK139317。非肽类ETA/ETB双重拮抗剂RO470203和SB-209670等均显示良好的降压作用。 7.3.4 钾通道开放剂(PCOs) 钾通道开放剂可使血管平滑肌钾通道开放,血管舒张,血压下降。PCOs主要有吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(romakalin)、尼可地尔(nicorandil)等第一代PCOs,二氮嗪(diazoxide)、米诺地尔(minoxidil)等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3-吡啶衍生物KRN2391等。 7.3.5 神经肽Y2受体拮抗剂15 神经肽NPY能放大NE的缩血管反应和阻止NE的缩血管作用消失,从而促进高血压的发展。NPY受体可分为Y1、Y2、Y3三种亚型,Y1在脑中介导降血压作用,Y2介导升血压作用。抑制NPYY2受体可达降压作用。Leu31Pro34-NPY是一种活性较强的肽类Y2受体拮抗剂。benextramine、HE90481及-trinositol(PP56)是非肽类NPY受体拮抗剂,其中-trinositol(PP56)是目前开发的非肽类NPY受体拮抗剂中最有前途的一个。 7.3.6 咪唑啉受体激动剂 近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体，大体分为1和2两种亚型。1主要存在于脑干的孤束核,兴奋1受体可抑制的释放,导致血压下降。现在已有一些选择性比较高的1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(riimenidine)等。莫索尼定是1受体的选择性激动剂，最早在德国上市。它对1受体的选择性比对2受体高40200倍。在体内,与1受体的亲和力和血压下降程度有关。原发性高血压患者服用本品后,静息时血浆水平下降26%33.5%,血浆肾素活力下降23%35.5%,口服0.25或0.4,收缩压可下降10%15%,舒张压下降10%18%。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期约为23。口服莫索尼定的作用时间可长达12,比其半衰期长得多。这可能是血浆下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定相比,口干或眩晕的发生率较低。它也不会影响心率、心输出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一优良降压药物。 7.3.7 一氧化氮(NO)系统的研究 一氧化氮又称血管内皮衍生松弛因子(endotheliumderivedrelaxingfactor),是内源性血管扩张剂,更多更深入的研究可能会得到大量理想的降压药物。 7.3.8 糜酶抑制剂 近来研究发现AII的生成仅有小部分通过ACE途径,而大部分通过非ACE途径,如糜酶、组织蛋白酶、激肽释放酶等,其中最主要的是糜酶途径16。糜酶抑制剂的研究将有望为抗高血压药物的研究带来一个新发展。 7.3.9基因治疗 主要包括基因抑制和基因增强两个方面。基因抑制主要采用反义技术和decoy技术,工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制。基因增强方面报道并研究的是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压。 7.3.10 作用于5-羟色胺(5-HT)受体的药物 5-HT主要通过5-HT1A和5-HT2A两种受体发挥作用。5-HT1A激动可介导中枢性降压, 5-HT2A激动可使交感神经活动增加,引起多数血管收缩,血压上升。药物有乌拉地尔(uropidil)和酮色林(ketanserin)。 7.3.11 具抗高血压活性的含硒化合物17 多巴胺单氨合酶(DBM)是儿茶酚胺代谢的关键酶,能调节周围肾上腺素能活性。苯基氨乙基硒(PAESe)作为DBM的底物类似物具抗高血压活性。改造后发现 4-OH-CHpAESe(HDMePAESe)，是第一个口服有效的含硒抗高血压药。 7.3.12 髓脂素18 髓脂素-II具明显的扩血管作用,抑制交感神经张力,引起利尿利钠效应,并可抑制中枢神经系统。肾脏髓质间质细胞分泌的激素髓脂素-在肝脏被转化为活性形式髓脂素-II,所以髓脂素有可能产生有效的降压作用。8 结语控制高血压是预防心血管病的主要措施，有关抗高血压治疗研究，不仅表现为抗高血压治疗理念的不断更新及新型降压药物的问世，也表现为对一生已有的包括已到临床应用多年的抗高重新评估和降低治疗药物及方案选择的优化。抗高血压药物的研究已朝着长效安全化的方向发展，通过改换剂型增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药规则等方法来增加其临床疗效和安全性。尽管目前在高血压治疗方面显示一定的疗效，但对于它们不良反应和长期效果的研究还不够深入，对于一些难治型高血压病例还没有明确疗效的手段，因此，还有望进行更多的基础研究和多中心大规模的临床研究开发出更加有效的药物和方法。目前抗高血压药物和联合降压治疗方案较多，各有独自的特点和优势作用，适用于不同的特殊高血压患者。因此，临床医师需要根据患者的经济能力、生活习惯等选择最佳的治疗药物或联合用药，以最好的实现个体化的长期降压治疗，并定期观察治疗效果和不良反应，不断调整和完善治疗方案。总而言之，在高血压的治疗中要注重合理用药。当然，与之相辅相成的非药物疗法也不可轻视，其核心是：WHOISH所强调的四大健康基石：即合理营养、戒烟戒酒、适当运动和心理平衡。正如中国高血压联盟主席刘力生教授主编的高血压一书中精辟的指出：高血压流行不是自然规律，而是人类生活违背了自然规律所得到的一种惩罚只要认识到这一点并正视它，人类是完全可以采取主动来防治高血压。奥美沙坦肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的不适当激活在一些重要的疾病如高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的发生、发展中起核心作用，人们对这一发病机制的认识在不断加强。近年来，血管紧张素受体AT1拮抗剂(ARB)在临床上的应用越来越广泛目 录1化学性质2高血压3在中国4药代动力5降压疗效6比较7小结8临床研究1化学性质中文名称 奥美沙坦别名 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-2-(四唑-5-基)苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸英文名称 Olmesartan Medoxomil英文别名 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid; OlmesartanCAS NO. 144689-24-7EINECS 奥美沙坦1分子式 C24H26N6O3分子结构图分子结构图3D模型分子量 446.5物理化学性质 密度 1.33熔点:186-188C22高血压在治疗高血压病的各类药物中,ARB之所以成为应用比例上升最快的药物,其重要原因是该类药物的有效性和良好的安全性(妊娠妇女除外)一些大型临床研究的正面结果确立了ARB在治疗糖尿病肾病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治疗慢性收缩性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前认为,ARB治疗左室射血分数(LVEF)40%的慢性心衰的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似;而在ACEI基础上加用ARB可减少心衰住院率。LIFE研究显示,与阿替洛尔相比,氯沙坦钾可减少左室肥厚高血压患者脑血管意外的发生。另一些研究结果显示,长期应用ARB可能减少心血管病患者的新发糖尿病;而且在与抗心律失常药物联用时,可能有助于房颤复律后窦性心律的维持。3在中国以上诸多的有益作用,大部分与降压作用密切相关。到目前为止,全球范围内已有7种ARB类药物上市,其中5种已在我国上市,奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)预计今年也将进入中国市场。1991年,奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功,并在众多国家获得专利保护。2002年4月,奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局(FDA)批准,于同年5月在美国率先上市。奥美沙坦酯在美国的上市获得了极大的成功,目前,其处方量已升至ARB类药物的第3位,仅次于氯沙坦钾和缬沙坦。截至2005年12月,奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。4药代动力与其他ARB相比,奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan),而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢;血中半衰期可长达13小时,在血浆谷浓度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度(IC50)的56倍;口服吸收不受食物影响,吸收剂量的35%50%从尿中排泄,其他部分经肠道排泄,呈现较平衡的双径路排泄。上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压,肝肾功能障碍者服用方便,以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。5降压疗效奥美沙坦酯具有优异的降压作用。7项与安慰剂对照的临床研究显示,奥美沙坦酯具有强效的降压作用,每天5 mg、20 mg和40 mg的用药剂量,可分别降低坐位收缩压12.4 mmHg、15.1 mmHg 和17.6 mmHg;降低坐位舒张压9.8 mmHg、12.2 mmHg和13.1 mmHg奥美沙坦酯的降压作用对不同性别、年龄(65岁或65岁)的患者无显著差异。奥美沙坦酯在美国上市的推荐起始剂量为20 mg/日,必要时可加至40 mg/日。研究者观察了奥美沙坦酯20 mg qd的降压作用,经24小时动态血压监测显示,该剂量可降低平均收缩压15.2 mmHg和平均舒张压11.2 mmHg,这与奥美沙坦酯10 mg bid相同,均明显优于安慰剂。而且在各观察时间点的血压都有较显著的、程度相近的下降。临床观察充分证实了,口服奥美沙坦酯1天1次可24小时控制血压。6比较与其他降压药物单药治疗轻、中度高血压相比,奥美沙坦酯的降压作用更强。一项共纳入291例高血压患者的研究结果显示,治疗8周后,奥美沙坦酯20 mg/日组(145例)的诊所坐位收缩压和舒张压分别下降了11.3 mmHg和11.5 mmHg,氯沙坦钾50 mg/日组(146例)分别下降了9.5 mmHg和8.2 mmHg;奥美沙坦酯组舒张压的降低显著优于氯沙坦钾组,达到统计学显著差异;奥美沙坦酯组收缩压的降低亦优于氯沙坦钾组,但无显著差异。同样,24小时平均收缩压和舒张压的降幅前者为12.5 mmHg和8.5 mmHg,后者仅为9.0 mmHg和6.2 mmHg。同一项随机、双盲、平行的多中心研究,同时比较多种ARB类药物以起始剂量治疗8周后的降压作用。该研究入选578例应用安慰剂后坐位舒张压在100 mmHg115 mmHg的患者,分别服用奥美沙坦酯 20 mg/日(145例)和氯沙坦钾50 mg/日(146例);缬沙坦80 mg/日(142例)和厄贝沙坦150 mg/日(145例)8周。在第2周时各组收缩压和舒张压依次下降了13.0 mmHg和10.7 mmHg;9.2 mmHg和9.0 mmHg;8.9 mmHg和7.6 mmHg;10.8 mmHg和9.0 mmHg,其中以奥美沙坦酯组下降幅度最大,收缩压和舒张压下降幅度与其他各组均有显著差异(P0.05)。8周时,各组舒张压分别下降了11.5 mmHg、8.2 mmHg、7.9 mmHg和9.9 mmHg,奥美沙坦酯组下降幅度仍然明显大于其他组,具有显著差异(P0.05)。另一项随机、双盲、双模拟的研究比较了奥美沙坦酯20 mg/日(320例)与坎地沙坦8 mg/日(325例)对轻、中度高血压的疗效。结果显示,在用药后1、2和8周时,前者的24小时平均舒张压分别下降了6.7 mmHg、8.2 mmHg和9.3 mmHg,后者为5.2 mmHg、6.1 mmHg和7.8 mmHg,奥美沙坦酯降压效果更显著(P0.05);奥美沙坦酯组的收缩压分别下降了9.3 mmHg、10.9 mmHg和12.9 mmHg,坎地沙坦组则分别下降了7.2 mmHg、8.7 mmHg和11.3 mmHg,也是奥美沙坦酯的降压幅度大,但未达到显著差异。在一项与氨氯地平比较的研究中,采用24小时动态血压监测,结果显示奥美沙坦酯20 mg/日(171例)与氨氯地平5 mg/日(172例)降低平均收缩压和舒张压的作用几乎相同,前者的降幅分别为12.2 mmHg和7.7 mmHg,后者分别为12.3 mmHg和7.0 mmHg。奥美沙坦酯组达到动态收缩压130 mmHg或动态舒张压80次/分钟）的中青年患者或合并心绞痛时.降压机制与抑制交感神经,降低心肌收缩力,减少心输出量有关,同时降低血浆肾素活性.该类药物可引起血脂代谢异常,长期使用可升高三酰甘油,降低血清高密度脂蛋白,使总胆固醇与 HDL的比值升高.钙通道拮抗药：在临床上使用的钙拮抗药以二氢吡啶类最常用,这类药物有硝苯地平,尼卡地平,依那地平,尼索地平,非洛地平,拉西地平,美尼地平,氨氯地平等.氨氯地平,拉西地平等可以抑制缺氧损伤的心肌细胞硬化,因而对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用,故临床常使用此类药物.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：目前常用的有苯那普利,卡托普利,依那普利,福新普利,雷那普利,莫西普利等.本药可以引起咳嗽.ARB制剂 ：作用与ACEI制剂相似,但是较少引起咳嗽.比较合理的两种降压药联合用药的治疗方案是：利尿剂与-受体阻断药;利尿剂与ACEI或ARB制剂;钙拮抗药二氢吡啶类与-受体阻断药;钙通道拮抗药与利尿剂或ACEI或ARB制剂;三种降压药合理的联合治疗方案必须包含利尿剂.用药是先用一种,效果不好再加另外一种.参考文献1 何胜虎. 张晶. 陈述. 急性冠脉综合症患者血栓前体蛋白水平的变化及药物干预的影响J. 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