G球菌感染研究新进展孙培宗.ppt

GG + + 球菌感染研究新进展球菌感染研究新进展 河南省医科大学第一附属医院河南省医科大学第一附属医院 孙孙 培培 宗宗 抗微生物药物选用的原则 安全 有效经济 针对性选用抗微生物药物 确定病原体 经验性用药 引起感染的病原体 病毒 厌氧菌 G（+）菌 细菌 需氧菌 G（-）菌 肺炎球菌 草绿色球链球菌 葡萄球菌 肠球菌 表皮 金黄色 溶血性 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌 不动杆菌 硝酸盐阴性杆菌 假单胞菌 军团菌 卡他布兰汉菌 肺炎支原体、衣原体 真菌：念珠菌、曲菌、隐球菌 其他：阿米巴、卡氏肺孢子虫 病原体检查 痰涂片 定性培养 痰培养 定量培养 直接采集下 呼吸道标本 免疫学检查 分子生物学工程 细菌浓度107cfu/ml 为致病菌 细菌浓度105107cfu/ml 为可疑 环甲膜穿刺 经纤支镜防污染标本 刷103cfu/ml为致病菌 BALF104cfu/ml为致病菌 抗原物检测 抗体检测 PCR 核苷酸碱基序列分析 分子克隆 抗感染药物简介 磺胺类 分类 抗生素类 喹诺酮类 内酰胺类 氨基甙类 大环内酯类 糖肽类 其他 青霉素G 耐酶青霉素 半合成新青霉 头孢菌素 碳青霉烯类 单环内酰胺类 头霉素类 氧头孢烯类 第一代 第二代 第三代 第四代 GG+ + 球菌感染呈上升趋势 球菌感染呈上升趋势 过去过去2020年间，在严重感染的抗生素治年间，在严重感染的抗生素治 疗中出现了两个问题：疗中出现了两个问题： l l 革兰阳性菌感染逐渐增多革兰阳性菌感染逐渐增多 l l 革兰阳性菌对抗生素的耐药日趋严重革兰阳性菌对抗生素的耐药日趋严重 近年国外近年国外GG + + 球菌感染的分离率球菌感染的分离率 院内菌血症中重要致病菌分离率（院内菌血症中重要致病菌分离率（%） 致致 病病 菌菌 NNIS(14424) SCOPE(2596) EPIC(247) NNIS(14424) SCOPE(2596) EPIC(247) 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 31 32.3 44.9 31 32.3 44.9 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 16 16.6 21.9 16 16.6 21.9 肠球菌肠球菌 9 10.6 10.9 9 10.6 10.9 链球菌链球菌 3 3.1 - 3 3.1 - 真菌真菌 8 8.1 9.3 8 8.1 9.3 大肠杆菌大肠杆菌 5 6.5 6.5 5 6.5 6.5 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌 5 5.5 - 5 5.5 - 肠杆菌属肠杆菌属 4 5.1 - 4 5.1 - 假单胞菌属假单胞菌属 3 5.3 9.7 3 5.3 9.7 NNIS=NNIS=全美院内获得性感染调查系统；全美院内获得性感染调查系统；SCOPE=SCOPE=致病菌流行病学调查和控制；致病菌流行病学调查和控制； EPIC=EPIC=欧洲欧洲ICUICU感染患病调查感染患病调查 院内血行感染病原菌及其病死率院内血行感染病原菌及其病死率 美国美国4949家医院院内血行感染病原菌极其病死率家医院院内血行感染病原菌极其病死率 位次位次 病原菌病原菌 分离株数分离株数 分离率分离率(%) (%) 病死率病死率(%)(%) 1 1 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 3908 31.9 21 3908 31.9 21 2 2 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 1928 15.7 25 1928 15.7 25 3 3 肠球菌肠球菌 1354 11.1 32 1354 11.1 32 4 4 念珠菌属念珠菌属 934 7.6 40 934 7.6 40 5 5 大肠埃希菌大肠埃希菌 700 5.7 24 700 5.7 24 6 6 克雷伯菌属克雷伯菌属 662 5.4 27 662 5.4 27 7 7 肠杆菌属肠杆菌属 557 4.5 28 557 4.5 28 8 8 假单胞菌属假单胞菌属 542 4.4 33 542 4.4 33 9 9 沙雷菌属沙雷菌属 177 1.4 26 177 1.4 26 Edmond MB, et al. Edmond MB, et al. Clin Clin Infect Infect Dis Dis 1999; 20:239-441999; 20:239-44 国内国内GG + + 球菌感染的分离率球菌感染的分离率（上海（上海） l l 2000 2000年年4 4月月-2001-2001年年4 4月，上海月，上海1111家医院共分离细家医院共分离细 菌菌1853318533株，其中株，其中GG + + 菌菌3434%，GG 菌菌66%66%。 l l 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌中中MRSAMRSA为为62.7 % 62.7 % ，凝固酶阴性，凝固酶阴性 葡萄球菌葡萄球菌（CNSCNS）中中MRCNSMRCNS为为7676.9 %.9 %，VRSAVRSA为为 0%0%。 l l 肠球菌中粪肠球菌占肠球菌中粪肠球菌占70.9%70.9%，屎肠球菌，屎肠球菌19.2%19.2%， 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（VREVRE）中粪肠球菌占中粪肠球菌占6.9%6.9%，屎，屎 肠球菌肠球菌3.3%3.3%，但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均，但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均 高于粪肠球菌。高于粪肠球菌。 50% 50%以上的肠球菌属对高浓度庆以上的肠球菌属对高浓度庆 大霉素（大霉素（120120g/g/片）耐药。片）耐药。 国内国内GG + + 球菌感染的分离率球菌感染的分离率（北京）（北京） l l 1998 1998年年-1999-1999年，北京年，北京1313家医院共分离细菌家医院共分离细菌20812081 株，其中株，其中GG + + 菌菌28.8%28.8%，GG 菌菌71.2%;71.2%; l l 金黄色葡萄球菌中金黄色葡萄球菌中MRSAMRSA为为27.6 % 27.6 % ，而院内，而院内 MRSAMRSA检出率为检出率为81.2 % 81.2 % ，表皮葡萄球菌中，表皮葡萄球菌中MRSEMRSE为为 15. 7 %15. 7 %，而院内，而院内MRSEMRSE检出率为检出率为41.7 % 41.7 % ，VRSAVRSA为为 0%;0%; l l 肠球菌中粪肠球菌占肠球菌中粪肠球菌占76.9%76.9%，屎肠球菌，屎肠球菌14.6%14.6%， 它们对青霉素耐药率分别为它们对青霉素耐药率分别为13.3%13.3%和和77.4%77.4%；二者；二者 对万古霉素无耐药株，但有对万古霉素无耐药株，但有3.2%3.2%的粪肠球菌和的粪肠球菌和 3.8%3.8%的屎肠球菌对万古霉素中介，这些中介肠球菌的屎肠球菌对万古霉素中介，这些中介肠球菌 表型分析均属表型分析均属VanBVanB型。型。 朝阳医院呼吸科朝阳医院呼吸科20002000年年1-51-5月月G+G+球球 菌分离率及耐药情况菌分离率及耐药情况 l l 普通病房：标本总数（普通病房：标本总数（635635株），株），G+G+球菌球菌 数（数（197197株）株）-分离率：分离率：31%31% l l RICURICU：标本总数（标本总数（537537株株），），G+G+球菌数球菌数 （378378株）株）-分离率：分离率：7070%（ 48.6%48.6%， 9898年年 ） l l RICURICU：金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（111111株），占株），占 分离阳性菌百分比：分离阳性菌百分比：2929% % （13.5 13.5 %，96-9896-98 年）其中年）其中9797株为株为MRSAMRSA，占占8787.4% .4% （91.791.7% ， 96-98 96-98年）年） 综合性ICU病原体的变迁 l 医院获得性感染中仍以G-菌为主49.1%， 其次为真菌35.8%、G+菌15.1%。在细菌感染 中，G-菌占76.6%，G+菌占23.4%。G-菌仍以 铜绿假单胞菌为主，占32.9%。G+菌以金黄色 葡萄球菌（金葡萄）为主69.2%。 l 金葡菌中耐苯唑青霉素的金葡菌（MRSA） 占83%，表皮葡萄球菌中耐苯唑青霉素的表皮 葡萄球菌（MRSE）占66.7%，真菌以白色念 球菌为主54.8%。 l 与1996年4月1997年4月所分离菌株相比 ，1997年4月1998年4月G+菌由8.6%增加到 17.5%(P0.01)，真菌由23.4%增加到40.4% (p0.01)，而G-菌由68%降低到42.1%(p0.01) 。 l 在总共的173例分离菌株中，77.5%来自呼 吸道，8.7%来自外各种外科切口及各种引流液 ，10.5%来自尿培养，1.2%与中心静脉导管有 关。 葡萄球菌对抗菌药物的耐药率 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球蓖 （98株） （134株） （62株） 药物 R% I% S% R% I% S% R% I% S% 青霉素G 88.67 - 16.33 56.72 - 43.28 95.16 - 4.84 苯唑西林 28.57 - 71.43 15.67 - 84.33 48.39 - 51.61 甲氧西林 27.55 - 72.45 15.67 - 84.33 46.77 - 53.23 氨苄西林 83.67 - 16.33 47.67 - 52.24 90.32 - 9.68 头孢唑林 20.41 3.06 76.53 10.45 1.49 88.06 41.94 0.00 58.06 头孢呋辛 23.47 0.00 76.53 8.96 1.49 89.55 41.94 4.83 53.23 万古霉素 0.00 0.00 100.00 0.00 0.75 99.25 0.00 3.23 96.77 替考拉宁 0.00 1.02 98.98 3.73 5.23 91.04 0.00 14.52 85.48 LY333328 0.00 0.00 100.00 0.00 0.00 10000 0.00 0.00 100.00 庆大霉素 32.65 - 67.35 22.39 - 77.61 59.68 - 40.32 红 霉 素 58.16 1.02 40.82 51.49 11.2 37.31 61.29 12.90 25.81 环丙沙星 33.67 2.04 64.29 24.63 5.97 69.40 53.68 4.83 41.94 氧氟沙星 27.55 4.08 68.37 23.13 2.24 74.63 33,87 24.19 41.94 司帕沙星 30.61 1.02 68.37 25.37 5.23 69.40 56.45 0.00 43.55 曲伐沙星 10.20 11.23 78.57 12.69 6.71 80.60 20.60 14.51 64.52 莫西沙星 10.20 10.21 79.59 3.73 7.46 88.81 14.52 4.83 80.65 中华内科杂志2001年3月第40卷第3期 l 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的检出率 (R%+I%) 为22.50%（9/40），其中R仅为2.5%（ 1/40），I占20%(8/40）。 l 金黄色葡萄球菌共98株，占领全部1830株的 5.36% ，占阳性菌的18.6%，金黄色葡萄球菌中 MRSA占27.55%，HI致病菌为金黄色葡萄球菌的 病人中MRSA感染发生率为81.82%，CAI病人中 MRSA感染发生率仅为21.84%。表皮葡萄球菌共 计134株，占全部菌种的7.3%，表皮葡萄球菌中 MRSE占15.67%，MRSE感染发生率在HI与CAI 病人中分别41.67%与15.57%。 MRSA、MRSE产生的原因 l临床广泛应用第三代头孢类药物，此类药物不 仅对阳性菌抗菌活性弱，而且易筛选出MRSA 、MRSE； l 医护人员带菌率高； l青霉素类、头孢菌素类抗生素可诱导MRSA、 MRSE 。 l MRSA临床分离株的染色体上均携带有一个 普通金黄色葡萄球菌所不具备的、对所有-内 酰胺类抗生素显示耐药性的耐药基因甲氧西 林耐药决定因子(mec)。从而产生了一种独特 的青霉素结合蛋白即PBP2a，后者具有与-内 酰胺类抗生素亲和力较低的特点。 l l 降低原有降低原有PBPsPBPs亲和力。亲和力。 MRSAMRSA的二种耐药机制的二种耐药机制 MRSAMRSA感染的常见部位感染的常见部位 感染部位排位依次为：感染部位排位依次为： l l 下呼吸道感染下呼吸道感染 l l 外科伤口及导管相关感染外科伤口及导管相关感染 l l 手术切口感染手术切口感染 l l 血液感染血液感染 l l 皮肤感染。皮肤感染。 MRSAMRSA感染的高危因素感染的高危因素 l l 使用呼吸机使用呼吸机 l l 本次感染前发生其他院内本次感染前发生其他院内 感染感染 l l 使用多种抗生素使用多种抗生素 l l 住入住入ICUICU 血培养中病原菌及污染菌的检测时间比较血培养中病原菌及污染菌的检测时间比较 时间时间 例例 数数 王辉等：中国抗感染化疗杂志，王辉等：中国抗感染化疗杂志，20012001，2 2：79-8279-82。 CNSCNS污染（假菌血症）的实验室判断标准污染（假菌血症）的实验室判断标准 应符合下面一个或一个以上条件：应符合下面一个或一个以上条件： l l 培养很长时间才长出细菌；培养很长时间才长出细菌； l l 连续多次多日培养，只一次连续多次多日培养，只一次为为CNSCNS； l l 一次血培养分离出一次血培养分离出2 2种以上的皮肤常见菌种以上的皮肤常见菌 群群 收集收集CNSCNS阳性标本的阳性标本的7272小时内又分离小时内又分离 到另一种菌或真菌，却没有再分离到另一种菌或真菌，却没有再分离到到CNSCNS 。 肠球菌感染肠球菌感染 l l 肠球菌属在分类上属于链球菌科，是人类和温血肠球菌属在分类上属于链球菌科，是人类和温血 动物肠道的正常栖居菌。根据伯杰细菌学分类分为动物肠道的正常栖居菌。根据伯杰细菌学分类分为 1414个菌种，但从人类分离到的主要是粪肠球菌和屎个菌种，但从人类分离到的主要是粪肠球菌和屎 肠球菌，前者约占肠球菌，前者约占90%90%，后者占，后者占5-10%5-10%。 l l 肠球菌常见于腹部和盆腔部感染所分离出的混合肠球菌常见于腹部和盆腔部感染所分离出的混合 菌丛中，既往曾认为其是对人类无害的共栖菌，但菌丛中，既往曾认为其是对人类无害的共栖菌，但 近年来的研究已证实了它的致病性。近年来的研究已证实了它的致病性。 l l 目前认为肠球菌除可引起多种社区感染外，在当目前认为肠球菌除可引起多种社区感染外，在当 前前GG + + 球菌中，它是仅次于葡萄球菌属细菌的重要院球菌中，它是仅次于葡萄球菌属细菌的重要院 内感染病原菌。内感染病原菌。 肠球菌的临床意义肠球菌的临床意义 l l 肠球菌所致的感染中最常见为尿路感染，且大部分肠球菌所致的感染中最常见为尿路感染，且大部分 为院内感染，多与尿路器械操作、保留导尿管或病人为院内感染，多与尿路器械操作、保留导尿管或病人 尿路结构异常有关。其次为腹部和盆腔等部位的创伤尿路结构异常有关。其次为腹部和盆腔等部位的创伤 或外科术后感染。或外科术后感染。 l l 肠球菌亦是引起老年人和严重基础疾病患者败血症肠球菌亦是引起老年人和严重基础疾病患者败血症 的常见病原菌，泌尿生殖道、腹腔、胆道及血管内导的常见病原菌，泌尿生殖道、腹腔、胆道及血管内导 管感染等常是败血症的原发感染灶。管感染等常是败血症的原发感染灶。 l l 虽然肠球菌可从痰和其他呼吸道标本中分离出来，虽然肠球菌可从痰和其他呼吸道标本中分离出来， 但它并不是引起呼吸道感染的主要病原菌，此外肠球但它并不是引起呼吸道感染的主要病原菌，此外肠球 菌很少引起蜂窝织炎等皮肤软组织感染。菌很少引起蜂窝织炎等皮肤软组织感染。 肠球菌的耐药问题肠球菌的耐药问题 l l 肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药，对青肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药，对青 霉素类有中度或低度敏感，对糖肽类抗生素如万古霉霉素类有中度或低度敏感，对糖肽类抗生素如万古霉 素、替考拉宁等敏感，近年由于抗菌药物的不合理应素、替考拉宁等敏感，近年由于抗菌药物的不合理应 用，导致肠球菌耐药菌株增加。用，导致肠球菌耐药菌株增加。 l l 1979 1979年欧洲首次报道耐高浓度庆大霉素的肠球菌，年欧洲首次报道耐高浓度庆大霉素的肠球菌， 19831983年报道第一例产年报道第一例产-内酰胺酶的肠球菌，内酰胺酶的肠球菌，19881988年英年英 国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌（VREVRE） l l此后，世界各地都报道分离到了此后，世界各地都报道分离到了VREVRE，美国美国 CDC1993CDC1993年报道美国院内感染病人年报道美国院内感染病人中中VREVRE已增至已增至 13.6%13.6%，屎肠球菌对万古霉素耐药程度高于粪肠球菌，屎肠球菌对万古霉素耐药程度高于粪肠球菌 ，国内报道也已屡见不鲜，但较国外分离率低。，国内报道也已屡见不鲜，但较国外分离率低。 肠球菌的耐药机制肠球菌的耐药机制 l l 低度耐青霉素肠球菌：青霉素与低度耐青霉素肠球菌：青霉素与PBPsPBPs的亲和力的亲和力 下降，粪肠球菌为下降，粪肠球菌为PBP1PBP1与与PBP3 PBP3 （个别个别PBP5PBP5）屎屎 肠球菌为肠球菌为PBP1 PBP1 与与PBP2PBP2，亦有产青霉素酶者（少数亦有产青霉素酶者（少数 ）。）。 l l 耐氨基糖苷类肠球菌：细胞壁渗透性改变。耐氨基糖苷类肠球菌：细胞壁渗透性改变。 l l 高度高度耐氨基糖苷类肠球菌：氨基糖苷类钝化酶对耐氨基糖苷类肠球菌：氨基糖苷类钝化酶对 氨基糖苷类抗生素修饰灭活。氨基糖苷类抗生素修饰灭活。 l l 耐万古霉素的肠球菌：耐药表型有耐万古霉素的肠球菌：耐药表型有VanAVanA、VanBVanB 、VanCVanC（主要机制）。主要机制）。 国内国内肠球菌对万古霉素的耐药率肠球菌对万古霉素的耐药率 国内肠球菌对万古霉素的耐药率国内肠球菌对万古霉素的耐药率 调查地区调查地区 粪粪肠球菌肠球菌 屎肠球菌屎肠球菌 北京（北京（19961996） 2.5% 5.3% 2.5% 5.3% 北京（北京（19981998） 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 3.2%(3.2%(中介中介) 3.8) 3.8%(%(中介中介) ) 上海上海 （20002000） 6.9% 3.3% 6.9% 3.3% 肠球菌的肠球菌的耐药情况耐药情况 粪肠球菌与屎肠球菌耐药率比较粪肠球菌与屎肠球菌耐药率比较 药药 物物 粪肠球菌（粪肠球菌（279279株）株） 屎肠球菌（屎肠球菌（5353株）株） R% R% I% R% I% R% I% I% 青霉素青霉素 13.3 13.3 - 77.4 - - 77.4 - 氨苄西林氨苄西林 8.6 8.6 - 73.6 - - 73.6 - 头孢曲松头孢曲松 21.9 1.4 83.0 0.0 21.9 1.4 83.0 0.0 去甲去甲/ /万古霉素万古霉素 0.0 0.0 3.2 0.0 3.8 3.2 0.0 3.8 替考拉宁替考拉宁 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 LY333328LY333328 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 李家泰等：中国细菌耐药监测，中华医学杂志，李家泰等：中国细菌耐药监测，中华医学杂志，20012001，1 1：8-168-16。 肠球菌感染的常见部位肠球菌感染的常见部位 感染部位排位依次为：感染部位排位依次为： l l 泌尿道感染泌尿道感染 l l 腹腔、盆腔感染腹腔、盆腔感染 l l 败血症败血症 l l 肺肺 炎炎 l l 皮肤及软组织感染皮肤及软组织感染 肠球菌感染的高危因素肠球菌感染的高危因素 危险因素排位如下：危险因素排位如下： l l 严重基础疾病严重基础疾病 脑血管病、恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病等脑血管病、恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病等 l l 接受介入诊疗操作接受介入诊疗操作 留置导尿管、手术、静脉留置导管或插管留置导尿管、手术、静脉留置导管或插管 、 气管切开、使用呼吸机等气管切开、使用呼吸机等 l l 应用广谱抗菌药物应用广谱抗菌药物 三代头孢菌素等三代头孢菌素等 l l 应用皮质激素或免疫抑制剂应用皮质激素或免疫抑制剂 多重耐药多重耐药GG + + 球菌对人类健康的威胁球菌对人类健康的威胁 细菌耐药性造成极高的病死率细菌耐药性造成极高的病死率 ，美国，美国4949家医院的统计显示：家医院的统计显示： l l MRSAMRSA的病死率为的病死率为 25% 25% l l MRCNSMRCNS的病死率为的病死率为 21%21% l l VREVRE的病死率为的病死率为 32% 32% 朝阳医院朝阳医院 RICU 96-98RICU 96-98年年 G+G+球菌耐药情况球菌耐药情况 分离出的分离出的G+G+球菌的耐药情况球菌的耐药情况 株数株数 甲氧西林耐药株甲氧西林耐药株 万古霉素耐药株万古霉素耐药株 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 42 423030（71.4%71.4%） 0 0 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 12 121111（91.7%91.7%） 0 0 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 5 5 5 5（100%100%） 0 0 粪肠球菌粪肠球菌 16 161414（87.5%87.5%） 0 0 屎肠球菌屎肠球菌 9 9 9 9（100%100%） 0 0 铅黄肠球铅黄肠球 5 5 5 5（100%100%） 0 0 合计合计 89 897474（83.1%83.1%） 0 0 G+球菌的治疗 l 肺炎球菌：青霉素 l MSSA：新青、一代、二代头孢菌素、氨 基糖苷类、氟喹喏酮类 l 肠球菌：青霉素或氨苄青霉素+氨基糖苷类 耐药G+球菌感染的治疗 糖肽类糖肽类( (Glycopeptides)Glycopeptides)抗生素抗生素 l l去甲万古霉素、万古霉素去甲万古霉素、万古霉素 l l 替考拉宁替考拉宁 l l LY333328LY333328 l l 新品种：新品种：MDL62211MDL62211、LY264826LY264826、 SKF104662 SKF104662等等 去甲万古霉素去甲万古霉素/ /万古霉素万古霉素 l l 去甲去甲/ /万古霉素万古霉素 是公认的迄今对严重是公认的迄今对严重 MRSA MRSA 感染唯感染唯 一可选来单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物，一可选来单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物， 有有 效率达效率达73-95%73-95%； l l 目前已发现耐去甲目前已发现耐去甲/ /万古霉素肠球菌（万古霉素肠球菌（VREVRE）呈上升呈上升 趋势，并且对去甲趋势，并且对去甲/ /万古霉素中介的金葡菌（万古霉素中介的金葡菌（GISAGISA） 也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其耐也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其耐 药性发展动向；药性发展动向； l l