《促动力药》PPT课件.ppt

1 1 第三节 促动力药第三节 促动力药 ProkineticsProkinetics 2 2 简介简介 促动力药（促动力药（ProkineticsProkinetics）是促使胃肠道内）是促使胃肠道内 容物向前移动的药物容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗 阻等阻等 大都是常见病大都是常见病 3 3 主要药物主要药物 MetoclopramineMetoclopramine（多巴胺多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂）受体拮抗剂） 多潘立酮（多潘立酮（外周性多巴胺外周性多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂）受体拮抗剂） CisaprideCisapride（通过乙酰胆碱起作用）（通过乙酰胆碱起作用） 以及抗生素类的红霉素等以及抗生素类的红霉素等 4 4 学习内容学习内容 西沙必利（西沙必利（CisaprideCisapride） MetoclopramineMetoclopramine Domperidone Domperidone 后两个药也作为止吐药使用后两个药也作为止吐药使用 5 5 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 促动力药（促动力药（ProkineticsProkinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不 良，肠梗阻等，大都是常见病。良，肠梗阻等，大都是常见病。 一、多巴胺一、多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂（受体拮抗剂（Dopamine DDopamine D2 2 Receptor Antagonists Receptor Antagonists） 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 MetoclopramideMetoclopramide 化学名：化学名：N-N-（2-2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-4-氨基氨基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯氯- -苯甲酰胺苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-4-amino-5-chloro-N N-2-(diethylamino)ethyl-2-(diethylamino)ethyl-o o-anisamine-anisamine 甲氧氯普胺甲氧氯普胺（metoclopramidemetoclopramide），），是是临床上所使用的第一个胃动力药，临床上所使用的第一个胃动力药， 是是2020世纪世纪6060年代问世的年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物， 但无局部麻醉和抗心率失常的作用。但无局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂，具有促动力作用和受体拮抗剂，具有促动力作用和 止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡 性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴 胺胺D D 2 2 受体和受体和5-HT5-HT 3 3 受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂实际起受体拮抗剂实际起 着着5-HT5-HT 3 3 受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状 ），常见嗜睡和倦怠。），常见嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运 动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。 本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状 ）。）。 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 8 8 甲氧氯普胺 甲氧氯普胺 MetoclopramideMetoclopramide 胃复安，灭吐灵胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 9 9 结构与化学名结构与化学名 N-N-（2-2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-4-氨基氨基-2-2-甲氧甲氧 基基-5-5-氯氯- -苯甲酰胺苯甲酰胺 1010 结构特点结构特点 结构与普鲁卡因胺（结构与普鲁卡因胺（ProcainamideProcainamide）类似）类似 苯甲酰胺的类似物苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性但无局部麻醉和抗心率失常的活性 1111 合成路线合成路线 1212 鉴别鉴别 本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光 ，碱化后消失，碱化后消失 可发生重氮化反应，用于鉴定可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量 1313 临床应用临床应用 中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃 排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳对反流病效果不佳 1414 可作可作止吐药止吐药 大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺D D 2 2 受体和受体和5-HT5-HT 3 3 受体有相似的分受体有相似的分 布布 大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-5- HTHT 3 3 受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用 1515 不良反应不良反应 本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系 症状）症状） 常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 1616 二、二、5-HT5-HT 4 4 受体激动剂（受体激动剂（5-HT5-HT 4 4 receptor antagonist receptor antagonist） 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代 基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（cleboprideclebopride）、达佐）、达佐 必利（必利（dazopridedazopride）、西沙必利（）、西沙必利（cisapridecisapride）、阿立必利）、阿立必利lizapridelizapride）、西尼）、西尼 必利（必利（cilitapridecilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的 疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。 西沙必利西沙必利 cisapridecisapride 替加色罗替加色罗 tegaserodtegaserod 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 普卡必利普卡必利 prucaloprideprucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4CYP3A4酶代谢酶代谢 。主要代谢产物脱。主要代谢产物脱-4-4-氟氟- -苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有5-HT5-HT 3 3 受体拮抗作用。受体拮抗作用。mosapridemosapride 主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%0.1%，脱，脱-4-4-氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为 7.0%.7.0%. 莫沙必利莫沙必利 mosapridemosapride 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 西沙必利西沙必利CisaprideCisapride 结构特点结构特点: : 苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体顺式异构体 分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯 甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶 环的同侧环的同侧 4 4个异构体中的两个个异构体中的两个 （两个反式）（两个反式） 2020 光学活性光学活性 哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（C C -3-3，C-4C-4）均有手性）均有手性 有四个光学异构体有四个光学异构体 药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外 消旋体消旋体 2121 发现发现 CisaprideCisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（是从早期的止吐药甲氧氯普胺（ MetoclopramineMetoclopramine）发展起来的）发展起来的 MetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D D 2 2 受体的拮抗剂受体的拮抗剂 具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用 2222 结构改造结构改造 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺 的片断（的片断（-N-C-C-O-N-C-C-O-），选择了），选择了3 3位氧代的哌嗪位氧代的哌嗪 衍生物对衍生物对MetoclopramineMetoclopramine的侧链进行替换。的侧链进行替换。 2323 大量合成大量合成 得到一个新的合成子得到一个新的合成子3-3-羟基（或羟基（或3-3-甲氧基）甲氧基）-4-4，4-4-二甲氧二甲氧 基基-N-N-苄基哌嗪后苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪利用该合成子合成了大量的哌嗪1 1位不同取代的位不同取代的3-3-羟基（羟基（ 或或3-3-甲氧基）甲氧基）-4-4-哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的MetoclopramineMetoclopramine的衍生物的衍生物 2424 初步的药理实验初步的药理实验 随后进行了初步的药理实验随后进行了初步的药理实验 经多巴胺经多巴胺D D 2 2 受体，受体，S S 2 2 受体，受体，a a 1 1 受体的结合试验，受体的结合试验， coaxialcoaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴 吗啡（致吐药）的拮抗试验后吗啡（致吐药）的拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作 用，且不拮抗多巴胺受体用，且不拮抗多巴胺受体 2525 构效关系研究构效关系研究 可望得到无锥体外系副作用的该类药物可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构效关系研究初步的构效关系研究 从中选择了从中选择了CisaprideCisapride（L= L= （4-4-氟苯氧基）丙基氟苯氧基）丙基 ，OR=Cis-OR=Cis-甲氧基）甲氧基） 和另一个化合物（和另一个化合物（L=L=乙酰乙酰 丙基，丙基，OR=Cis-OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行甲氧基）作为促胃动力药物进行 开发开发 2626 CisaprideCisapride 最终得到了最终得到了“ “优秀的优秀的” ”促动力药促动力药Cisapride Cisapride 2727 合成合成 2828 鉴别鉴别 含氟原子含氟原子 可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别 试液：试液： 黄色；黄色； 空白：空白： 红色红色 2929 代谢代谢 在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应 代谢产物：代谢产物： 去烃基和氧化去烃基和氧化 3030 消除消除 百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和 粪便中近等量排出粪便中近等量排出 t t 1/2 1/2 = 7-10 hrs = 7-10 hrs 3131 作用机制作用机制 CisaprideCisapride不激活乙酰胆碱受体不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同） 不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺多巴胺D D 2 2 受体受体 a a- -、b b- -肾上腺素能受体肾上腺素能受体 5-HT5-HT 2 2 受体受体 组胺组胺HH 1 1 和和HH 2 2 受体受体 阿片阿片 受体等受体等 3232 作用机制作用机制 在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚CisaprideCisapride的的 作用机理作用机理 新的研究显示，新的研究显示，CisaprideCisapride的作用可能是激的作用可能是激 活了一种新发现的活了一种新发现的5-5-羟基色胺受体（羟基色胺受体（5-HT5-HT 4 4 受体受体）而起作用）而起作用 3333 作用特点作用特点 CisaprideCisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的可选择性地刺激肠肌间神经丛的 乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作 用，促进食管、胃、肠道的运动。用，促进食管、胃、肠道的运动。 但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D D 2 2 受体拮抗剂强，选择受体拮抗剂强，选择 性高，少有性高，少有MetoclopramineMetoclopramine的椎体外系的椎体外系 的副作用。的副作用。 3434 临床应用临床应用 CisaprideCisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效对绝大多数类型的胃轻瘫有效 ，对反流病有效，对反流病有效 广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的 疾病疾病 不良反应监测：不良反应监测： 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QTQT间隔，可导间隔，可导 致罕见的，但危及生命的心室心律失常。致罕见的，但危及生命的心室心律失常。 至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严 重的心血管系统反应重的心血管系统反应386386例，其中例，其中125125例死亡。例死亡。 取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可 20002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可， 待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。 我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用。 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 3636 警告警告 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或在服用其它药物和本来就有心血管疾病或 有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了 QTQT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速延长和（或）尖端扭转性室性心动过速 的个别病例的个别病例 3737 同类药物同类药物 在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征 均为多巴胺受体拮抗剂均为多巴胺受体拮抗剂 大都作为止吐药使用大都作为止吐药使用 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 盐酸伊托必利盐酸伊托必利 itopride hydrochlorideitopride hydrochloride 化学名：化学名： N N -4-2-4-2-（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基 苯甲基苯甲基-3-3，4-4-二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐 酸盐酸盐 （ N N -4-4-（2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3phenylmethyl-3，4-4- dimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydrochloride） 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D 2 2 受体阻断和乙酰胆 碱酯酶抑制双重活性。通过对D 2 2 受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时 通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、 十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢 依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenaseflavine monoxygenase，FMOFMO）途径）途径 代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生 N N - -去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和 N N - -氧化反应。其中，氧化反应。其中， N N - -氧化氧化 物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。 依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素P450P450代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是 CYP3A4CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体 内代谢内代谢 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成 4141 辉煌的记录辉煌的记录 作为促动力药，西沙比利取得很大的成功作为促动力药，西沙比利取得很大的成功 。 到到19951995年，该品已载入英国药典和欧洲药典年，该品已载入英国药典和欧洲药典 在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市 在在19971997年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的500 500 名处方名处方 药中，排名药中，排名2525位位 销售额为销售额为10.410.4亿美元亿美元 4242 不良反应监测不良反应监测 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利 能延长能延长QTQT间隔间隔 可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙 比利所导致的严重的心血管系统反应比利所导致的严重的心血管系统反应386386例，其中例，其中125125 例死亡例死亡 4343 取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可 20002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决 定撤消该药品的上市许可定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用 4444 启示启示 本品从上市到部份国家取销该药品的上市本品从上市到部份国家取销该药品的上市 许可，表明新药上市后的不良反应监测对许可，表明新药上市后的不良反应监测对 保证药品的安全性保证药品的安全性是是不可缺少的不可缺少的 4545 新的新的“ “必利必利” ”促动力药促动力药 ItoprideItopride在在3030倍西沙倍西沙 比利剂量不导致比利剂量不导致QTQT间间 期延长和室性心律失期延长和室性心律失 常，代谢不依赖常，代谢不依赖P450P450 MosaprideMosapride无导致尖无导致尖 端扭转性室性行动过端扭转性室性行动过 速的电生理特征速的电生理特征 依托必利 莫沙必利 4646 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮多潘立酮 domperidonedomperidone 化学名：化学名：5-5-氯氯-1-1-3-1-1-3-（2 2，3-3-二氢二氢-2-2-氧代氧代-1-1 H H - -苯并咪唑苯并咪唑-1-1-基）丙基基）丙基44 - -哌啶哌啶-2-2，3-3-二氢二氢-1-1 H H - -苯并咪唑苯并咪唑-2-2-酮酮 （5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-（2 2，3-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-1 H H -benzimidazol-1-yl-benzimidazol-1-yl） propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-13-dihydro-1 H H -benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one） 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮为一作用较强的外周多潘立酮为一作用较强的外周D D 2 2 受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。 使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、 胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气 、上腹闷胀、腹痛、腹胀。、上腹闷胀、腹痛、腹胀。 多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramidemetoclopramide的锥体的锥体 外系症状。外系症状。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%15%，半衰期约为，半衰期约为8h8h。 domperidonedomperidone主要经主要经CYP3A4CYP3A4酶代谢，发生氧化及酶代谢，发生氧化及 N N - -去烃基化反应生去烃基化反应生5-5-羟基