EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略.ppt

EGFR突变阳性晚期NSCLC的 治疗策略 “突变”的发现 J Guillermo Paez 科学杂杂志 2004年 Thomas Lynch 新英格兰兰医学杂杂志 2004年 突变带来的个体化治疗问题突变带来的个体化治疗问题 晚期NSCLC治疗史上问题不断 我们曾经面对的问题 化疗还是不化疗？ 双药联合还是多药联合？ 一线化疗几个周期？ 二线化疗有没有效？ EGFR-TKI的疗效预测因素是什么？ 我们今天讨论的问题 EGFR突变阳性患者的治疗策略（一线） 一线治疗的目的和影响因素 治疗目的：RR（DCR）；PFS（or TTP）； QL（PS or KPS）； OS ？； 影响因素：PS（or KPS）； 依从度（含二线）； 二线选择和疗效； 慈善（医保）； ? IPASS研究：易瑞沙vs卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究 *不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗 卡铂(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2 每3周方案* 入组患者 lIIIB/IV期NSCLC l具有可测量病灶 l既往未接受化疗 l年龄18岁 l腺癌 l不吸烟或少吸烟* l生存预期12周 lPS 0-2 终点 l主要终点：PFS(非劣效 性) l次要终点 - 缓解率 - 总生存 - 生活质量 - 疾病相关症状 - 安全性和耐受性 l探索性终点 - 生物标记物 易瑞沙 250 mg/d 新英格兰医学杂志 2009年全文发表 Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 总人群：PFS 含共变量的主要Cox分析 HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001 吉非替尼 与卡铂/ 紫杉醇相比，吉非替尼被证明 在PFS方面更具优势 卡铂 /紫杉醇 卡铂 /紫杉醇 吉非替尼 中位PFS (月) 4个月无疾病进展 6个月无疾病进展 12个月无疾病进展 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 609212762450 60811822310 363 412 04812162024月 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0PFS率 生存患者 : 患者数 事件数 Mok et al NEJM 361:947 2009 客观缓解率 (%) (n=132) (n=129) P=0.0001 51% Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957. 探索性分析显示，突变亚组 显著提高RR ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 显著降低进展风险，显著延长PFS 04812162024 0.0 0.8 0.2 0.4 0.6 1.0 无进展生存概率 时间 (月) 易瑞沙 (n=132) 卡铂/紫杉醇 (n=129) HR=0.48 P0.0001 52% 6.3 9.5 3.2个月 Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957. Mok T. Presented at ESMO 2008. Armour AA and Watkins CL. Eur Respir Rev 2010; 19(117):186-196. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 突变亚组: 改善生活质量 事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析 易瑞沙卡铂/紫杉醇 OR (95% CI) =3.01 (1.79, 5.07) p0.001 131 128131 128131 128 OR (95% CI) =3.96 (2.33, 6.71) p0.001 OR (95% CI) =2.70 (1.58, 4.62) p0.001 n= 持续临床相关改善的患者比例 (%) OR (95% CI) =0.31 (0.15, 0.65) p=0.002 898089808980 OR (95% CI) =0.35 (0.16, 0.79) p=0.011 OR (95% CI) =0.28 (0.14, 0.55) p0.001 n= EGFR M+ EGFR M- Mok et al NEJM 361:947 2009 快速改善肺癌相关症状 肺癌相关症状改善率 (%) P0.001 40% (n=131)(n=128) Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. 中位症状改善 仅需8天 IPASS研究 ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 延长生活质量维持时间 Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. IPASS研究 时间 (月) 易瑞沙 (n=131) 卡铂/紫杉醇 (n=128) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 04812162420 无恶化率 15.6 3.0 P0.05 12.6个月 ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 研究结果得到了另外两项研究的印证 易瑞沙 (n=115) 卡铂+紫杉醇 (n=115) lIIIB/IV期NSCLC lEGFR基因敏感突变 l既往未化疗 lECOG PS 0-1 l75岁 (N=230) 主要终点 PFS NEJ002研究 R 易瑞沙 (n=88) 顺铂+多西他赛 (n=89) lIIIB/IV期或复发的 NSCLC lEGFR基因敏感突变 l既往未化疗 lECOG PS 0-1 l75岁 (N=177) 主要终点 PFS WJTOG3405研究 R 男性：36 吸烟：38 腺癌：93 男性：31 吸烟：41 腺癌：97 Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 两项研究均证实，对于一线突变患者 易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率 客观缓解率 (%) P0.001P0.0001 Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 两项研究显著降低进展风险，显著延长PFS NEJ002研究WJTOG3405研究 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 时间 (月) 9 无进展生存概率 1827 HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41 P0.001 时间 (月) 010203040 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.489 95% CI= 0.336-0.710 P0.0001 吉非替 尼 卡铂+紫杉 醇 N114110 中位PFS (月)10.85.4 吉非替 尼 顺铂 +多西他 赛 N8686 中位PFS (月)9.26.3 Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 患者 (n) P0.0001 P0.0001 P=0.007 P=0.035 Yoshizawa H, et al. 2010 data in press. NEJ002研究 显著减少恶化事件 ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的 六项随机研究 作者研究N (EGFR 突变变) RR (TKI vs 化疗疗) 中位PFS (TKI vs 化疗疗) Mok et alIPASS13271.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 Mitsudomi et al WJTOG 34058662.1% vs 32.2% 9.2 vs 6.3 月 Maemondo et al NEJGSG00211473.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 Zhou et alOPTIMAL8283% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 Rosell et alEURTAC8658% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, 结 果 EGFR-TKI一线 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL提高！ 突变患者OS ? 1999.1-2001.7 吉非替尼上市前 (n=58) 2002.7-2004.12 吉非替尼上市后 (n=78) 日本136例EGFR敏感基因突变患者 总生存期 一项评估吉非替尼日本上市后对EGFR敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究 基线特征 均衡可比 日本吉非替尼上市前后突变患者生存期的比较 Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595. Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595. 吉非替尼上市后EGFR基因突变患者的 总生存显著延长 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 01224364860 时间 (月) 生存概率 1999-2001(n=58) 2001-2004(n=78) HR=0.48 P0.001 13.6 27.2 13.6个月 混合因素 OPTIMAL：同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 01020 1.0 4030 时间 (月) OS 仅化疗 (n=21)：中位11.70个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057 Log-rank P值0.0001 单一单一因素因素 结 果 EGFR-TKI一线 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL改善！ 突变患者OS 不确定 如何选择 ？ TKI一线 ！ 如何选择 ？ 化疗? 晚期NSCLC化疗的疗效 Study Drugs# Pts %, St. IV %, ORRMST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 Tax:泰素；Gem:健择；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本 非亚洲数据 （无选择） 突变患者一线化疗的数据 作者研究 RR 中位PFS Mok et alIPASS 47.3%6.4 月 Lee et alFirst-SIGNAL 37.5%6.7 月 Mitsudomi et alWJTOG 3405 32.2%6.3 月 Maemondo et alNEJGSG002 30.7%5.4 月 Zhou et alOPTIMAL 36%4.6 月 Rosell et alEURTAC 15% 5.2 月 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, 如何选择 ？ EGFR-TKI 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL改善！ 突变患者OS ? 降低 化疗 ? IPASS研究中OS无获益 Fukuoka and Mok et al JCO 29, 2010 OPTIMAL：交叉入组患者的OS分析 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 0510152025 1.0 303540 时间 (月) OS 厄洛替尼 (n=50)：中位30.39个月 吉西他滨/卡铂 (n=46)：中位31.47个月 HR=1.08 95%CI=0.61-1.91 P=0.7955 所有研究中均无OS的延长 研究 药药物 对对照组组ORR PFS OS IPASS M+ 吉非替尼 卡铂铂 紫杉醇 71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9月 （HR 0.48） （HR 1.0） NEJ002 吉非替尼 卡铂铂 紫杉醇 74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 （HR 0.30） （HR 0.89） WJTOG3405 吉非替尼 顺铂顺铂 多西他赛赛 62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月 （HR 1.18） （HR 0.52） EURTAC 厄洛替尼 卡铂铂/顺铂顺铂 健择择/多西他赛赛 58% : 15% 9.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月 （HR 0.37） （HR 1.04） OPTIMAL 厄洛替尼 卡铂铂 健择择 83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 （HR 0.16） （HR 1.04） LUX-LUNG3阿法替尼顺铂顺铂 力比泰 61% : 22% 13.6 ：6.9月 （HR 0.47） 2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据 原 因 1、PFS确未转化为OS 2、后续交叉过多 3、OS非主要终点 4、样本量不够 EGFR-TKI一线与二线治疗无差异 Rosell et al NEJM 361, 2009 研究患者人群N PFS(月)OS(月) TKI化疗TKI化疗 IPASS 亚裔、轻度吸烟/ 不吸烟、腺癌 261 G 95 6321.621.9 First-SIGNAL 韩国、不吸烟 腺癌 42 G 84 67306265 NEJ002日本, 228 G 10.8 10.8 5.4 5.4 30.5 27.7 236 26.6 WJTOG3405日本 172 G 92 9.6 63 6.6 30.9 35.5 N/A 38.8 OPTIMAL中国154 E 13.14.622.728.8 EURTAC 高加索裔 EGFR突变 173 E 9.75.2 19.319.5 EGFR-TKI治疗EGFR突变患者 总生存无差异；一线二线无差异 因此，无所谓 何时给予EGFR-TKI 一线治疗的目的和影响因素 治疗目的：RR（DCR）；PFS（or TTP）； QL（PS or KPS）； OS ？可能会影响选择； 影响因素：PS（or KPS）； 依从度（含二线）； 二线选择和疗效； 慈善（医保）； PS TKIPS 0-4（3-4） CT PS 0-2 （2 单药或NPC） TKIPS 改善 CT PS 稳态 EGFR-TKI对对于 PS0-4患者均适用 一线依从度 一线好 临床研究数据完整！ 二线依从度？ 一线化疗进展后约65%没有接受二线治疗 Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.04.011. 一项反映意大利常规临床实践中晚期NSCLC患者治疗方案选择的多中心观察性研 究项目(SUN：肺癌管理调查)，总共在74个中心纳入987例连续病例，随访12个月 （非选择人群） 突变患者的治疗顺序对接受后续治疗的影响 即使在体力状态良好的患者中（PS评分0-1 ），一线化疗后有高达近50%的患者不能接 受后续治疗 Stinchcombe TE and Socinski MA. J Thorac Oncol 2009; 4:243-250. Data presented on 2010 EMSO. Socinski 2002 Belani 2003 Brodowicz 2006 von Plessen 2006 Barata 2007 Park 2007 Ciuleanu 2008 Pirker 2008 Scagliotti 2008 Fidias 2009 患者 (%) 0255075100 患者 (%) 对于EGFR基因敏感突变患者，一线易瑞 沙治疗后近70%的患者仍可接受后续的 含铂化疗 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. 各项临床研究的后续治疗交叉情况 临临床试验试验后续续TKI率后续续含铂铂化疗疗率 IPASS突变变人群64.3%68.2% FIRST SIGNAL75%65% NEJ00298%65% WJTOG340591%60% OPTIMAL71%52% 1.Fukuoka et al ; JCO.2011; 2.J.HAN et al ; JCO.2012 ; 3.A.Inoue et al ; Annals of oncology.2012 ; 4.M.Tetsuya et al ; 2012 ASCO Abstract 7251 ; 5.Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 依从度 突变患者 二线选择和疗效？ 对于EGFR基因敏感突变患者， 先用易瑞沙后用化疗是理想的选择 *中位肿瘤缩小：易瑞沙组52%；化疗组34% (IPASS) 药物起效时间：易瑞沙组1.41个月(IPASS) / 化疗组2.7个月 (卡铂+紫杉醇 JO19907) 中位PFS ：易瑞沙组9.5个月 / 化疗组6.3个月 (IPASS) (月) 易瑞沙 易瑞沙化疗 化疗 8天 易瑞沙化疗 化疗易瑞沙 肿瘤负荷/大小 (%) 上图原始数据来自IPSS研究，为模拟示意图 Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957. Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 EGFR突变率 (%) P0.001 化疗显著降低 EGFR敏感基因突变率 Bai H, et al. J Clin Oncol 2012; 30:3077-3083.通过变性高效液相色谱法(DHPLC)对血浆样本进行EGFR突变率的检测 （91/264） （61/264） 风险！风险！ NEJ002研究发现：突变患者，易瑞沙一线治疗 的缓解率较二线治疗提高幅度达26% 客观缓解率 (%) 26% 一线二线一线二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 风险！ 慈善 突变患者 一线或二线使用不增加患者负担 从总体上看，对于EGFR基因敏感突变患者，既然EGFR-TKI是不容错过 的选择，那么不会因为用在化疗之前而增加额外的经济负担。 化疗 (医保) 易瑞沙 一线治疗二线治疗 易瑞沙 化疗 (医保) 指南推荐： 指南不推荐： NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版. ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月 你宁愿失去哪个机会？ 吉非替尼化疗二/三线治疗 死亡 二/三线治疗 死亡 化疗吉非替尼 二/三线治疗 死亡 化疗x 超过20-24个月 12 月 一线接受化疗的患者面临 无法接受EGFR-TKI的风险 NO! WJTOG 3405：后续治疗情况与OS Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521. 100 0 20 40 60 80 01224364860 EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月 EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月 P=0.223 时间 (月) OS (%) OPTIMAL：同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 01020 1.0 4030 时间 (月) OS 仅化疗 (n=21)：中位11.70个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 EGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位30.39个月 EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001 仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057 Log-rank P值0.0001 一线治疗的目的和影响因素 治疗目的：RR（DCR）；PFS（orTTP）； QL（PSorKPS）； OS ？可能会影响选择！ 影响因素：PS（orKPS）；有差别！ 依从度（含二线）；有差别 二线疗效和选择；TKI有差别！ 慈善（医保）；无差别 不重要！不重要！ 选择选择TKITKI！ 突变患者OS结果 TKIOS长 突变患者 TKI+CT/CT+TKIOS相似！ CTOS短 如何选择 ？ 新的治疗模式：插入治疗 以往化疗和TKI联合的探索 4项期临床研究显示厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单 用化疗相比，未有额外临床获益 Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 77784. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 78594. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005; 23(25): 58929. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(12): 154552. FASTACT-II (CTONG0902) 主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率 、安全性、QOL 283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析 241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知 安慰剂 厄洛替尼 150mg/d 既往未经治疗的 IIIB/IV期NSCLC PS 0-1分 (n=451) 1:1 R PD 吉西他滨1250mg/m2 (d1,8)+ 顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5 (d1)+ 安慰剂 (d15-28), Q28d 6个周期 (n=225) 吉西他滨1250mg/m2 (d1,8)+ 顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5 (d1)+ 厄洛替尼150mg/d (d15-28), Q28d 6个周期 (n=226) PD 分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案 研究治疗维持阶段筛查 研究后 Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 全组检测EGFR 突变的患者 研究中210例患者EGFR突变状态未知 EGFR突变状态 厄洛替尼 (n=49) 安慰剂 (n=48) 厄洛替尼 (n=69) 安慰剂 (n=67) * n=8: 1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂) 研究中EGFR的突变状态 * ITT人群的ORR 42.9% 17.8% P=0.0001 ITT人群的PFS及OS (2012/6更新) Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 突变型亚组的PFS与OS HR=0.25 (0.16-0.39) P0.0001 RR: 83.7% vs 14.6% HR=0.48 (0.27-0.84) P=0.0092 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 08162432 时间时间 (月) PFS GC-E (n=49) GC-P (n=48) 6.916.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 04163436 时间时间 (月) GC-E (n=49) GC-P (n=48) 20.631.4 3281220382820124 OS PFSOS Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. EGFR野生型亚组的PFS与OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5.9 16243440 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0816243440 时间时间 (月)时间时间 (月) PFS OS GC-E (n=69) GC-P (n=67) HR=0.97 (0.69-1.36) P=0.8467 RR: 26.1% vs 19.4% GC-E (n=69) GC-P (n=67) HR=0.77 (0.53-1.11) P=0.1612 14.96.712.2 8 PFSOS Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 吉非替尼+培美曲塞一线治疗EGFR突变型 晚期NSCLC患者：一项II期研究 研究设计 组织学或细胞学确认的 非鳞癌NSCLC 活化EGFR突变 可测量病灶 IIIB期(包括无法接受根 治性放疗的患者)或IV期 ECOG PS 0-1 20岁 预期生存至少12周 足够器官功能 既往未接受化疗与靶向 治疗(允许辅助化疗) 培美曲塞500mg/m2 d1+ 吉非替尼250mg/d d2- d16 q3w 治疗直至疾病进展 主要终点：RR 次要终点： PFS OS DCR 毒性 Yoshimura N, et al. 2012 ESMO Abstract 1258P. 疗效与生存期 疗疗效N=22 CR0 PR18 SD3 PD1 ORR81.8% DCR95.5% 中位PFS (月)18.2 6个月PFS (%)85.1 1年PFS (%)58.6 中位OS (月)未达到 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0200400600800 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0200400600800 时间 (天) OSPFS Yoshimura N, et al. 2012 ESMO Abstract 1258P. LUX Lung 3: ASCO 2012 随机 2:1 根据EGFR突变种类分层 (Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔) 阿法替尼40 mg/d 顺铂 + 培美曲塞 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期 主要终点: PFS (RECIST 1.1, 独立评估) 次要终点: ORR, DCR, DoR, 肿瘤缩小, OS, PRO, 安全性, PK IIIB (湿性)/IV期肺腺癌 (AJCC 第6版) EGFR突变 (中心实验室检测; Therascreen EGFR29* RGQ PCR) 主要 PFS分析 (独立评估) 样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到 11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能 Yang et al ASCO 2012 主要终点: PFS 独立评估 所有随机患者 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 处风险患者数 阿法替尼2301801511207750311030 Cis/Pem 1157241211173200 PFS (月) 0369121518212427 阿法替尼 n=230 Cis/pem n=115 PFS事件, n (%)152 (66)69 (60) 中位 PFS (月)11.16.9 HR (95% CI) 0.58 (0.430.78) P=0.0004 47% 22% Yang JC, et al. PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 处风险患者 阿法替尼2041691431157549301030 Cis/Pem 104623517962200 PFS (月) 0369121518212427 阿法替尼 n=204 Cis/pem n=104 PFS事件, n (%)130 (64)61 (59) 中位 PFS (月)13.66.9 HR (95% CI) 0.47 (0.340.65) P0.0001 PFS: 常见突变 (Del19/L858R) 独立评估 Del 19/L858R (n=308) Yang JC, et al. 次要终