《CLL诊断治疗》PPT课件.ppt

慢性淋巴细胞白血病诊断治疗进展 青岛大学医学院附属医院血液科 赵洪国 概述 CLL是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓及 淋巴结、脾脏等淋巴组织不断积累造成的一种肿 瘤性疾病。 是西方特别是北欧成年人最常见的白血病类型， 大约占白血病的1/4，发病率高达35/10万。在我 国以及其他东方国家比较少见。 本病异质性强，病程和预后变化大，中位生存10 年，有的患者终身无需治疗，有的进展快，1/4的 病人诊断后需要立即治疗。 CLL诊断 WHO分类中CLL和小淋巴细胞淋巴瘤归为同一疾 病类型，CLL/SLL。 WHO分类中CLL只是指B细胞慢淋，以往认为较 少见的T细胞慢淋，因预后差，划归为T幼淋巴细 胞白血病。 2008年国际慢性淋巴细胞白血病工作组重新修订 了1996年的CLL诊断标准：把原来外周血淋巴细 胞大于5x109/L改为外周血B淋巴细胞大于5x109/L 。 强调免疫表型：B淋巴细胞标志CD19、23阳性， CD20和smIg弱阳性，而CD5阳性。 CLL鉴别诊断 CLL主要与下列疾病鉴别： 良性疾病：结核、传单、疟疾等细菌、病 毒、原虫感染。 恶性疾病：幼淋巴细胞白血病（B、T细胞 ）、毛细胞白血病、原发性巨球蛋白血症以 及其他非霍奇金淋巴瘤的白血病期（套细胞 淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、伴有循环绒毛细胞的 脾淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等）。 淋巴增殖性疾病免疫表型鉴别 单克隆B淋巴细胞增多症 (monoclonal B-cell lymphocytosis,MBL) B淋巴细胞小于5x109/L，免疫表型显示B细胞克 隆性，一般无临床症状，淋巴结、肝脾不大，无 自身免疫异常和感染等诊断MBL. 一般人群中占3.5%, 70岁以上者达7%，每年有1- 2%的病人发展为CLL。 根据新的CLL诊断标准，以前诊断的CLL特别是 Rai 0期病人不少是MBL。 MBL和CLL的关系是否似MDS与AML以及MGUS 和MM的关系仍需进一步研究。 CLL Rai分期 分期 特征 预后 中位存活期 0 淋巴细胞增多 低危 10年 0期伴淋巴结肿大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年 0-期伴Hb10年 B 3个或3个以上受累区域 7年 C 伴有贫血和/或血小板减少 5年 Binet J, et al. Cancer,1977,40:855 预后因素-细胞遗传学 遗传学改变发生率预后生存期 del13q1450 %较好133个月 +1216 %较好114个月 del11q2218%中等79个月 del17p137%最差32个月 新的预后指标 CD38表达：与CLL预后呈负相关 ZAP-70: 高表达者生存期明显缩短 IgVH基因突变：有基因突变者存活期较长 p53突变：阳性者治疗反应差，生存期短 HLA-G、微小残留病灶（MRD）等 CLL治疗 治疗指征：CLL异质性很大，有些不需要治疗有些则需要 积极治疗。2007和2008NCCN治疗指征如下： 其中临床试验是指不具备 其他不良指征而有新的不 良预后因素者（无IGVH突 变、ZAP-70阳性、不良 染色体核型等），对于该 类患者应积极开展临床试验 进行早期治疗。 符合临床试验标准 自身免疫性血细胞减少 反复感染 有症状 终末器官功能受损 血细胞减少症 巨块型病变 持续进展 患者有意愿 组织学转化 2007NCCN推荐治疗方案 2008NCCN推荐治疗方案 化疗-单药和联合化疗：以下治疗以字母顺序排列： 一线治疗： 伴17P突变的老年患者应用阿伦单抗 苯达莫司汀（Bendamustin） 苯丁酸氮芥（+-强的松+-利妥昔单抗2B） 环磷酰胺（+-长春新碱+-强的松+-利妥昔单抗） CHOP+-利妥昔单抗对不能耐受氟达拉宾者。 嘌呤类似物（优先）： FC+-利妥昔单抗 F+-利妥昔单抗 PCR（喷司他丁+CR） 二线治疗: 阿伦单抗 化疗+-R or A CLL治疗嘌呤类似物 嘌呤类似物：氟达拉宾、克拉瑞滨（Cladribin）、喷司他丁（ pentostatin）等嘌呤类似物的应用是近10年CLL治疗上的重大进展。 2008NCCN指南把这类药物作为优先一线治疗，而且把喷托他丁联合 方案（PCR）从2007的二线方案改为一线方案。 氟达拉宾单药用于初治CLL的CR率明显优于瘤可宁和CHOP方案。氟 达拉宾有口服和静脉制剂，25mg/m2，每28天连用5天。 FC（F30mg/m2，CTX250mg/m2 每28天连用3天）进一步提高了CR 和OR率以及反应维持时间。 FCR（FC+美罗华）联合显示了更好的治疗效果，MD Anderson应用 FCR方案治疗224例初治CLL，CR达70%，nPR和PR分别为10%和 15%，OR达95%，这是目前报道的CLL最佳的早期治疗效果。 克拉瑞滨治疗初治CLL的疗效明显优于瘤可宁，与环磷酰胺组成的CC 方案与FC方案疗效相当。 氟达拉滨可能存在的问题 1、可能会增加机会性感染的发生率，尤其与强的松合用 时，因此目前二者一般不联合应用。 2、可能会增加AIHA的发生率，有时这种AIHA是致命的， 因此不适用于合并AIHA者或者容易有合并症的老年病人。 3、 对有17p-（或p53突变）者效果差。 4、应用氟达拉宾后病人如果输血则需要辐照，因为强烈 免疫抑制后容易出现输血相关GVHD。 虽然嘌呤类似物已经取得了令人鼓舞的短期疗效和明显延 长的无进展生存率，但是目前尚无研究显示可以延长患者 的总体生存率，这可能与治疗随访时间太短而CLL本身生 存期较长有关。 我们分别应用FC和FCR治疗CLL各一例，均取得CR。 单克隆抗体治疗CLL 1、阿伦单抗（Alemtuzumab):是CD52 单克隆抗体， CD52表达于B、T、NK细胞以及单核、巨噬细胞和嗜酸粒 细胞。广泛的表达使得阿伦单抗可用于多种淋巴瘤的治疗 ，同时也决定了其较强的免疫抑制作用。 该药被美国FDA批准用于治疗CLL，目前一般用于氟达拉 宾耐药的二线治疗，由于该药对17P-（或p53突变）患者 同样有效，因此是该类患者一线治疗的首选。该药是目前 FDA批准可以单药用于CLL的唯一单抗。单药治疗CLL的 CR是24%，OR是83%， 明显高于单用瘤可宁。显著的副 作用如机会感染的增多等限制了该药的应用。 利妥昔单抗 利妥昔单抗：美罗华是CD20抗体，由于 CLL的CD20抗原弱表达以及血浆中存在游 离的CD20可以中和抗体，单用美罗华的疗 效并不优于瘤可宁或者氟达拉宾，因此 NCCN并不推荐美罗华单药治疗CLL。 美罗华与FC或者PC方案联合显示了很好的 优越性，可能是目前最优秀的组合。 CLL治疗-烷化剂 苯丁酸氮芥：瘤可宁是传统治疗CLL的一线药物，虽然CR率不足3% ，但是有效率达45%86%,疗效确切，服用方便，副作用少，应用安 全等，目前仍然作为NCCN2008指南中的一线方案，特别适用于不能 耐受F治疗的老年人或有合并症者。 苯达莫司汀（Bendamustine）:20世纪60年代开发的双功能抗癌药物 ，具有烷化基团和潜在抗代谢的咪唑环。随机对照研究表明苯达莫司 汀的CR率和OR率分别为29%和68%，明显高于苯丁酸氮芥的不足1% 和39%。因此美国FDA2008年三月批准该药用于CLL的治疗。 NCCN2008把该药推荐为治疗CLL的一线用药。由于疗效不及F为基 础的FC 或FCR方案，因此对F组成方案反应不佳的患者可能是应用苯 达司汀的合适人选。 环磷酰胺是瘤可宁的替代，主要用于不耐受瘤可宁的患者，疗效相似 。COP、CHOP等联合方案的疗效并不优于瘤可宁单用。 造血干细胞移植 造血干细胞移植是CLL的一个选择，对于一 线治疗未缓解或疾病进展者NCCN推荐清髓 异基因移植移植，不推荐自体移植，用FC 等预处理方案进行的非清髓移植的地位尚有 待进一步验证。 CLL的并发症 免疫缺陷及感染：主要免疫缺陷包括： B细胞：低丙种球蛋白血症、对疫苗反应差等。 T细胞：数量增加，CD4/CD8 比例下降，功能改 变。 NK细胞：颗粒缺失，杀伤力下降。 中性粒细胞：迁移和趋化功能异常，吞噬和杀灭 能力下降。 单核/吞噬细胞：细胞毒性下降。 次要免疫缺陷：疾病进展导致骨髓衰竭；治疗毒 性。 CLL的并发症 易发感染：细菌感染和病毒感染较常见， 未治疗患者真菌和机会性感染较少见。 注意：CLL病人接种活疫苗具有潜在危险。 对于显著低丙种球蛋白和严重反复细菌感 染患者每46周应用IVIG可能有一定疗效， 对于无感染的低Ig水平患者并不推荐常规应 用IVIG。 CLL的并发症 自身免疫性疾病：CLL并发自身免疫性疾病发生率约占10%15%。 血液系统以AIHA最常见，免疫相关性血小板减少紫癜、纯红细胞再障 和免疫相关性中性粒细胞减少较为少见。 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：国外资料表明CLL可能是AIHA最 常见的原因，有些病例发生在CLL确诊之前的低外周血细胞时期，应 当特别注意。 研究表明单用氟达拉宾或瘤可宁发生AIHA的几率明显高于FC联合， 因此可能存在治疗相关AIHA。 CLL合并AIHA的治疗首选强的松或者强的松龙，无效或者效果差者可 以选择才CsA或MMF，美罗华也是选择之一，难治者可选择脾脏切除 、脾栓塞或脾照射。 免疫相关性血小板减少的一线治疗类固醇激素或IVIg有效率50%-60% ，脾切除对70%的患者长期有效。美罗华具有良好疗效。 CLL非血液系统自身免疫性并发症 CLL非血液系统自身免疫性并发症包括： 血管性水肿 大疱性类天疱疮/副肿瘤性天疱疮 变应性肉芽肿性血管炎 免疫性甲状腺炎 肾病综合症 多发性神经病 干燥综合症 SLE等等 研究发现41%的CLL患者血清中至少有一种免疫标志为阳 性，如ANA或RF等。 CLL的治疗进展 19801990 烷化剂 19901997 嘌呤类似物抗体治疗 1997 免疫化疗 2005 治愈 CLL治疗的新药 正在临床试验治疗CLL的药物 L