促红细胞生成素的临床应用.ppt

促红细胞生成素的临床应用 Clinical Application of Erythropoietin 广东省人民医院肾脏内科 胡湘明 慢性肾功能不全(CRI)的 合并症与并发症 合并症 n高血压 n糖尿病 n心血管疾病 并发症 n营养不良 n钙磷代谢紊乱 和肾性骨病 n代谢性酸中毒 n血脂异常 n贫血 肾性贫血的认识 n1836年Richart Bright观察到肾 病患者可出现面色苍白 n1922年有人提出肾衰贫血与骨髓 功能减退有关 n1933年Parson 和Ekola- strolberg贫血与Scr与预后有关 CRI与肾性贫血 n促红细胞生成素(EPO)生成减少 n红细胞寿命缩短 n铁剂及叶酸等缺乏 n骨髓造血功能抑制或破坏 n胃肠道及血透时失血 肾性贫血的指南 n慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南 （1997年NKF/DOQI) n慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临 床指南 Nephrology Dialysis Transportation 1999年第14 卷第5期增刊 nK/DOQI:CKD guideline 8 n国内： 肾性贫血治疗的总目标 n尽可能不输血或输注红细胞 n消除贫血引起的症状，改善生活 质量 n减少贫血对病人心血管系统、精 神状态及内分泌功能的影响 n尽力减少贫血治疗的副作用 EPO的临床应用 EPO治疗CRI病人贫血益处 已知的益处 n提高生活质量 n提高工作和携氧 能力 n提高认知功能 n提供性功能 n提高免疫功能 n改善尿毒症止血 功能 n减少心血管并发 症 n逆转左室肥厚 假定或有希望得 到的益处 n预防左室肥厚 n减少短期和长期 并发症的发生率 n延缓GRF的下降 n延迟透析时间 n减少ESRD的住 院率和死亡率 EPO的其他作用 nEPO可改善一系列尿毒症的症状及体 征 瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代 谢的失衡 n提高生活质量、改善睡眠、降低血胆 固醇及甘油三酯 n减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高 脑血流量 n它还可减轻心血管及血流动力学障碍 ，降低左室重量指数，改善心肌缺血 贫血的检查 何时开始贫血检查 n绝经前女性和青春期前患者的 Hb94% 的病例牵涉到皮下给药 *Eprex 生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适 宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊 *罗可曼 (促红素)既可静脉给药也可皮下给药， 未见纯红细胞再障病例的骤升 Johnson 15 August 2002 配方的重要性 *促红素是一种强有力的激素，给药浓度 非常低 *如果没有充分稳定化，可能发生集聚或 变性，使生物活性降低，免疫原性增强 *配方要求便于安全运输和操作，同时没 有发生集聚和变性的危险 配方的重要性 *蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定 ，蛋白质在溶液中就不能稳定存在 *蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从 而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质 的免疫原性和功效 促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素 (Eprex ) 甘氨酸 促红素 （罗可曼） 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素 促红素 (Epogen) 人血清白蛋白 *Epogen, Procrit, Eprex prior to 1998; *Eprex after 1998 聚氧乙烯山梨醇脂 80 聚氧乙烯山梨醇脂 20 影响PRCA发生的原因 *1998年，Eprex将原配方中稳定剂HSA改成聚 山梨酯80和甘氨酸 *与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病例报 道 *是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而 增加Eprex的免疫原性？ *罗可曼不使用HSA作为稳定剂，近10年来也 从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发 病率上升的报道 影响PRCA发生的原因 是否欧洲市场制造工艺的改变 增强了促红素的抗原性？ Bunn N Engl J Med 2002; 346: 522 促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素 *PRCA 病例与不含人血清白蛋白的预注式 注射器的引入存在时间上的相关性 *预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条 件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素 抗体的产生 *药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控 制 Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5; 27 August 2002 决定EPO免疫原性的因素 *新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的 上升与Eprex不使用HSA作为稳定剂有关 *使用硅油作为稳定剂可能使促红素在 某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强 *生产过程中温度控制不严以及不合理 流程可能是导致其免疫原性增强的因素 影响EPO免疫原性的因素 皮下给药方式可能加重配方的免疫 原性 *若稳定剂性能不稳定，改用静脉给 药方式仍不能降低使用Eprex后发生 PRCA的风险 *静脉使用Eprex也有PRCA发生率上 升的报道 贮藏和使用过程中注意事项的不同 *Eprex 28 C条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光 保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装） *罗可曼 28 C条件下贮藏。 能从冰箱里移出至多3天（注射剂）或5天（瓶 装和筒装） 保质期：24月（注射剂和筒装）或36月（瓶装 ） Eprex and NeoRecormon SmPCs 小 结 *促红素相关性PRCA发病率上升与 Eprex有关 从90年代后期起发病率持续上升 大多与皮下给药途径有关 皮下给药不再是Eprex的推荐途 径 小 结 *免疫原性增强和配方稳定性密切相关 1998年之后，Eprex稳定剂的改变增强了其 免疫原性，导致PRCA的发生率上升 而罗可曼 的稳定剂从未改变，10年中没有 罗可曼相关性PRCA发生率上升的报道 *如果促红素不够稳定，皮下给药会增加产生 抗EPO抗体的可能性 注意事项 *警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可 能性 *对无明显原因的EPO拮抗病人，需及 时进行骨髓和血液学检查以除外PRCA *保留病人血清，争取行抗EPO抗体检 测 *注意EPO运输和储存的注意事项，保 持EPO制剂的稳定性 *EPO制剂和用药途径的选择 活性成分的区别 *结构 促红素和促红素主要是碳水 化合物的结构和异构体构成的差别 促红素有67个异构体，促红 素有5个异构体 促红素碱性异构体的比例比促红 素多 Storring et al Br J Haematol 1998; 100: 7989 活性成分的差别 *皮下给药后的药物动力学和药效学特 性 促红素的半衰期更长 促红素的血清浓度明显高于促红素 促红素的网织红细胞反应明显高于促 红素 *生物学特性 促红素有更高的生物学活性 Storring et al Br J Haema