作用于血液及造血器官的药物ZJX.ppt

LOGO 作用于血液 及造血器官的药物 血液系统 v血液：血浆血浆蛋白（白蛋白、球蛋白、 纤维蛋白） 血细胞（红细胞、白细胞、血小板） v造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏 生理性止血 凝血过程 凝固凝固抗凝抗凝 抗凝血酶 活性蛋白C 组织因子途径抑制物 抗凝血酶 活性蛋白C 组织因子途径 抑制物 抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶 解与抑制药 抗凝血药 纤维蛋白溶解药与抑制药 抗血小板药 促凝药 抗贫血药及造血细胞生长因子 血容量扩充药 肝素： 肝素、 低分子肝素、 依诺肝素 抗凝血药 香豆素类： 双香豆素、 华法林、 醋硝香豆素 第一节 抗凝血药 肝素 来源和化学 体内过程 药理作用 临床应用 不良反应 禁忌症 药物相互作用 肝素 v来源和化学 1916年，首次在肝脏中发现，多种脏器中（肺和 肠粘膜），目前广泛应用 v体内过程 肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物 膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。 肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射 100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别 为1h、2.5h和5h。 肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者， t1/2明显延长。 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用。 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（AT -） 肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变 ，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、 a、a 、a等结合，并抑制这些因子。 肝素药理作用 肝素 肝素 AT- 肝素-AT 丝氨酸 蛋白酶 a a a a a 抗凝血酶 肝素分子与 AT-结合后 ，使AT-构 型改变，活 性部位充分 暴露，与因 子a、a 、a 、a 等结合，并 抑制这些因 子。 抗凝作用外，肝素还具有： 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳 糜微粒和VLDL发挥调血脂作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现 抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增 生等作用 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝 血酶的结果（凝血酶促进血小板聚集） 肝素药理作用 1血栓栓塞性疾病。 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手 术及外周静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。 肝素临床应用 1.出血：粘膜、关节腔、伤口，控量、PTT 鱼精蛋白对抗【与肝素形成稳定复合物，使 肝素失活】 2.血小板减少症：5%，用药后7-10天 一过性血小板聚集【免疫反应，肝素促进PF4 （激活血小板释放）释放，结合，形成肝素 -PF4-IgG 】 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结 膜炎和发热等。 肝素不良反应 v对肝素过敏 v有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血 小板减少症、紫癜 v严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不 全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、 v孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及 术后等用。 肝素禁忌症 肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用； 与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达 莫等合用，可增加出血危险； 与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血 ； 与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖； 静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性； 与ACEI合用可引起高血钾 肝素相互作用 低分子量肝素（LMWH） LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时 结合形成复合物，因此主要对a发挥作用 常用：依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉 肝素及洛莫肝素 用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性 心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外 循环等。 低分子量肝素（LMWH） 双香豆素 华法林 苄丙酮香豆素 醋硝香豆素 香豆素类（口服抗凝药） 华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为 100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，Vd小。 tpeak28h，但药效的tpeak比达峰时间长。 肝代，肾排，t1/2约40h。作用维持25天。 双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全 部与血浆蛋白结合，与其他血浆蛋白结合率高的 药物同服游离药物升高。 可通过胎盘屏障。 香豆素类体内过程 香豆素类是维生素K（凝血维生素）拮抗剂 ，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转 化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含 有谷氨酸残基的凝血因子、的 前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧 化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前 体阶段，从而影响凝血过程。 香豆素类体外抗凝无效。 香豆素类药理作用 维生素K v 维生素K作用示意图 v KH2氢醌型维生素K，KO环氧型 维生素K v 维生素K作为羧化酶的辅酶参 与凝血因子、的 合成。 v 因子上谷氨酸残基必须在肝微 粒体酶系统羧化酶的作用下形 成912个-羧谷氨酸，才能 使这些因子具有与Ca2+结合的 能力，并连接磷脂表面和调节 蛋白，从而使这些因子具有凝 血活性。 v 在羧化反应中，氨醌型维生素 K被转为环氧型维生素K，后者 在NADH作用下还原为氢醌型， 继续参与羧化反应。 临床应用：口服用于防治血栓栓塞性疾病 心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓 栓塞。 不良反应：应用过量易致自发性出血，最严 重者为颅内出血，如用量过大引 起出血时，应立即停药并缓慢静 脉注射大量维生素K或输新鲜血。 香豆素类临床应用、不良反应 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度 升高，抗凝作用增强。 降低维生素K 生物利用度的药物或各种病理状态 导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。 广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少 维生素K的生成，增强香豆素类的作用。 肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。 肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能 加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。 香豆素类相互作用 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 链激酶：与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复 合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶， 纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶 解。 尿激酶：可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为 纤溶酶，发挥溶血栓作用。需大量尿激酶使纤 溶酶原激活剂抑制物（PAI）和抗纤溶酶（ -AP） 链激酶和尿激酶 PAI PAI -AP 链激酶 v主要用于血栓栓塞性疾病。 v不良反应为出血，注射局部血肿。 v严重出血可注射对羧基苄胺（氨甲苯酸）对抗。 v禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤 口愈合中及严重高血压患者。 尿激酶 u适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。 u尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对 链激酶过敏者。 氨甲苯酸（PAMBA）又称对羧基苄胺 能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使 纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制 纤维蛋白的溶解，产生止血 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、 肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致 的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化 道出血等。 氨甲苯酸 进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过 复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白 结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表 面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血栓作用。 很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。 用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率 ，亦可用于其他血栓性疾病。 阿尼普酶 t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结 合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结 合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶 原转变为纤溶酶。 用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血 管再通率比链激酶高，且不良反应小， 是较好的第二代溶栓药。 第二代溶栓药还有阿替普酶、西替普酶和那 替普酶 组织型纤溶酶原激活剂 第三节 抗血小板药 抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小 板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物：如阿司匹林、苯 磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-37248）、 蒎TXA2（pinane TXA2）等； 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 凝血酶抑制药； GPb/a受体阻断药。 第三节 抗血小板药 （一）环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合 使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而 抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。 每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性 疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和 肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的 危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发 生率和死亡率降低。 一、抑制血小板代谢的药物 （二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物PGG2、 PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角 度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用 的制剂会有更高的疗效。 利多格雷为强大的TXA2合酶抑制药并具中 度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠 状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有 效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复 灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林 相当。不良反应较轻。 一、抑制血小板代谢的药物 （三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量； 增强PGI2活性； 激活腺苷活性，进而激活AC活性,使cAMP增多； 轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少； 促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板 作用。 主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后 ，防止血小板血栓形成。不良反应有胃肠道刺激，由 于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕 厥等。 一、抑制血小板代谢的药物 噻氯匹定 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁 损伤的黏附反应。 抑制纤维蛋白原与受体结合 噻氯匹定抑制ADP 诱导的血小板膜GPb/a受体复合物与纤维酶原 结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血 小板作用。 主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血 栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等 。 二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 凝血酶是最强的血小板激活剂。 根据药物对凝血酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血 酶的催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗 凝血酶作用。 三、凝血酶抑制药 阿加曲班(argatroban) 阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制 凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的 裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因 子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及 分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促 使纤维蛋白溶解。 三、凝血酶抑制药 水蛭素和重组水蛭素 水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催 化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性 ，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤 维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板 聚集和分泌，从而抑制血栓形成。临床主要 用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形 术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗 死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外 循环等。肾衰竭患者慎用。 三、凝血酶抑制药 GPb/a受体拮抗剂阻碍血小板同配体结合 ，抑制血小板聚集。 阿昔单抗（abciximab, c7E3Fab, ReoPro） 是较早的b/a受体单克隆抗体，抑制血小 板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防 血管再闭塞有明显治疗作用。 非肽类GPb/a受体拮抗药拉米非班、替罗 非班及可供口服的珍米罗非班、夫雷非班、 及西拉非班 等。试用于急性心肌梗死、溶栓 治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗 死等。 四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 维生素K（vitamin K） 【药理作用】 维生素K是-羧化酶的辅酶， 主要作用是参与肝合成凝血因子、 、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程 ，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第 10个谷氨酸残基的-羧化作用，使这些因子 具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷 的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。 第四节 促凝血药 【临床应用】 主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻 、早产儿新生儿出血等患者及香豆素类、水 杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而 引起的出血者，亦可用于预防长期应用广谱 抗菌药继发的维生素K缺乏症。 第四节 促凝血药 一、抗贫血药 铁剂 铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可 少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红 细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉 结合形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形 成血红蛋白。治疗失血过多或需铁增加所致 的缺铁性贫血。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 叶酸（folic acid） 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和 甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸，进入细 胞后5-甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素 B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸，后者能 与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递 一碳单位，参与体内多种生化代谢。 用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 因缺乏维生素B12 或（和）叶酸所致 v巨幼细胞贫血 v主要是细胞内DNA合成障碍。叶酸缺 乏，细胞内脱氧尿嘧啶核苷(dUMP)转 为脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反 应受阻。参加正常DNA合成的dTTP被 dUTP代替。机体为了修复这些异常的 DNA企图合成新的DNA，但由于体内缺 乏叶酸，仍由dUTP代替dTTP进入新的 DNA。 v如此反复，细胞核的发育停滞，而胞 质仍在继续发育成熟。细胞呈现核浆 发育不平衡细胞体积较正常为大的巨 幼型改变称为巨幼细胞。 维生素B12 维生素B12参与5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸 甲基转移酶促使同型半胱氨酸转为甲硫氨酸和 5-甲基四氢叶酸转为四氢叶酸和甲基丙二酰辅 酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀 酰辅酶A的反应。 主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 二、造血细胞生长因子 红细胞生成素（EPO）现用DNA重组技术合成 。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合， 导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加，促进红系 干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞从骨 髓中释放入血。EPO对多种原因引起的贫血有 效，其最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血 ，对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病 药物治疗引起的贫血也有效。不良反应少。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 重组人G-CSF称非格司亭（filgrastim）主要 作用是刺激粒细胞集落形成单位（CFU-G），促进 中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出 ；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞 、巨核细胞影响很小。用于自体骨髓移植及肿瘤 化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细 胞缺乏时间，降低感染的发病率，对先天性中性 粒细胞缺乏症也有效。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 沙格司亭 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） ，重组人GM-CSF称沙格司亭与天然GM-CSF一样 ，对骨髓细胞有广泛作用。 主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓 造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中 性粒细胞缺乏症。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 右旋糖酐 临床上常用的有中分子量（分子量约为 75 000Da）和低分子量（平均分子量20 000 40 000Da）及小分子量右旋糖酐（平均分 子量10 000Da），分别称为右旋糖酐70、右 旋糖酐 40、右旋糖酐20、右旋糖酐10。 第六节 血容量扩充药 【药理作用】 右旋糖酐分子量较大，能提高 血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压 。作用强度与维持时间依中、低、小分子量而 逐渐降低，右旋糖酐70维持12h，右旋糖酐20 和右旋糖酐10作用短，仅维持3h。低、小分子 量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋 白聚合，降低血液黏滞性，并对凝血因子有 抑制作用，从而改善微循环。右旋糖酐具渗透 性利尿作用。 第六节 血容量扩充药 【临床应用】 各类右旋糖酐主要用于低血容 量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克 。低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较 佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防 止休克后期DIC。也用于防治心肌梗死心绞痛 、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动 静脉血栓等。 第六节 血容量扩充药 【不良反应】 偶见过敏反应如发热、荨麻疹 等。偶见血压下降、呼吸困难等严重反应。连 续应用时制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可 致凝血障碍和出血。禁用于血小板减少症、出 血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。心功能不 全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。 第六节 血容量扩充药 Diagram ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. Title Add your text ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. Cycle Diagram Text Text Text Text Text Cycle name Add Your Text Diagram Text Text Text Add Your Title Text Text 1 Text 2 Text 3 Text 4 Text 5 Add Your Title Text Text 1 Text 2 Text 3 Text 4 Text 5 Text Text Diagram Concept Add Your Text Text Text Text Text Text Text Diagram Add Your Text Add Your Text Add Your Text Add Your Text Add Your Text Add Your Text Add Your Text Add Your Text Diagram Add Your Title Add Your Title Add Your Title ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. Diagram TextTextText Diagram Add Your TitleAdd Your Title Text Te