病理生理学8细胞增殖分化凋亡异常与疾病.ppt

第八章第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病 细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Diseaseof Disease 裸鼠的结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态） 瘤细胞为什么会发生？ Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Apoptosis and Diseases Abnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases 细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation and DiseasesAbnormal Cell Proliferation and Diseases 一、细胞周期及其调控一、细胞周期及其调控 细胞周期细胞周期概念概念（ Concept and Concept and phases ofphases of Cell cycleCell cycle） 【Cell ProliferationCell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖细胞增殖 、分化不良（过度）、分化不良（过度） 组织器官发育不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖 、分化不全、分化不全 肿瘤发生肿瘤发生 【 Cell cycleCell cycle】 Cell Cell cycle cycle is is defined defined as as a a period period from from the the end end of of one one division division to to the the beginning beginning of of next next division of a proliferative cell.division of a proliferative cell. 细胞周期分期细胞周期分期（By stagesBy stages） GG 1 1 SGSG 2 2 MM 【细胞增殖过程细胞增殖过程】 细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞生长细胞生长 DNADNA复制复制 细胞分裂细胞分裂 细胞 周期 细胞周期的控制细胞周期的控制（Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle） 细胞增殖异常细胞增殖异常 1. 1. 细胞周期自身控制（细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals ） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 （CyclinCyclin dependent dependent kinasekinase, , CDKsCDKs） Key spotKey spot：CyclinCyclin、 CDKsCDKs、 CDICDI、Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle。 Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle Regulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by intracellular signalsintracellular signals Regulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by extracellular signalsextracellular signals CyclinCyclin与与CDKsCDKs CyclinCyclin 【Classification Classification 】 CyclinCyclin B1 B1、CyclinCyclin A A、CyclinCyclin E E、CyclinCyclin D D 1 1 ,D,D 2 2 ,D,D 3 3 . . F F, ,G,H,TG,H,T。 细胞增殖异常细胞增殖异常 CDKCDK PSTAIRE cyclincyclin CDKCDK CyclinCyclin/CDK/CDK CombineCombine 图 Cyclin box 结构与功能 100aa100aa组成组成cyclincyclin box box CyclinCyclin -COOH-COOH H H2 2 N-N- 催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 CyclinsCyclins 相关相关CDKsCDKs 细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白 低物低物 降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA PCNA RbRb ubiquitinubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA RbRb ubiquitinubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA RbRb PEST PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA RbRb PEST PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - CyclinCyclin 周期变化图周期变化图 细胞增殖异常细胞增殖异常 PESTPEST 短寿命蛋白短寿命蛋白C-C-末端都有一个末端都有一个( (或一个以上或一个以上) )富含富含Pro(P), Pro(P), Glu(EGlu(E), ), Ser(S)Ser(S)和和Thr(TThr(T) )的序列的序列( (脯氨酸（脯氨酸（P P），），谷氨酸（谷氨酸（E E），），丝氨酸丝氨酸 （S S），），及苏氨酸（及苏氨酸（T T）残基残基) )的的4040个个aaaa残基组成的结构域，简残基组成的结构域，简 称称PESTPEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性 。 PEST PEST 样序列中样序列中3 3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将 3 3个赖氨酰残基都进行突变，个赖氨酰残基都进行突变，ste3p ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。的泛素化和胞吞会严重受损。 CyclinsCyclins降解主要是泛素降解主要是泛素- -蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解 细胞增殖异常细胞增殖异常 泛素 蛋白质 降解的蛋白质 SUMO 【CDKCDK 1 1 活化启动活化启动cell cyclecell cycle】 CDKCDK 1 1 活化活化 CyclinCyclin与与CDKCDK 1 1 结合、磷酸化结合、磷酸化 CAKCAK对对CDKCDK 1 1 活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化 Cell cycleCell cycle CDKsCDKs家族家族 CDKsCDKs是一组丝氨酸是一组丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为CDKCDK19 19。 。 细胞增殖异常细胞增殖异常 Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化 CDK活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK ） 细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位】 CAKCAK对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。 活化部位（活化部位（CDKCDK 1 1 ThrThr161 161） ）磷酸化磷酸化 抑制部位（抑制部位（CDKCDK 1 1 ThrThr14 14、 、TyrTyr15 15） ）去磷酸化依赖去磷酸化依赖P80P80cdc25酶酶作用作用 CDKCDK 2 2 与与cyclincyclin E E和和A A结合后结合后 识别染色体识别染色体ARS ARS 促进促进S S期期 CDKCDK 1 1 与与cyclincyclin B B 1 1 结合结合( (Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF) ) 启动启动MM期期 CDKCDK 1 1 与与cyclincyclin A A结合结合 启动启动GG 2 2 期期 磷酸酶P80cdc25 【CDKCDK活化与调控细胞周期活化与调控细胞周期】 CDKCDK 2 2 与与cyclincyclin E E结合，结合， CDKCDK 4 4 、CDKCDK 6 6 与与cyclincyclin D D 1 1 、D D 2 2 、D D 3 3 结合结合 pRbpRb磷酸化磷酸化 游离游离E2FE2F释放释放 启动启动G1G1期期 DNADNA合成合成 启动启动S S期期 【抑制途径抑制途径】 CDIsCDIs通过直接结合通过直接结合CDK-CDK-cyclincyclin复复 合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK 的激酶活性。的激酶活性。 P16P16INK4a INK4a通过结合 通过结合CDKCDK 4 4 单体，单体， 阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合。的结合。 CDICDI：复合物复合物 CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。 Ink4Ink4：P16P16INK4a INK4a、 、P15P15INK4b INK4b、 、P18P18INK4c INK4c和 和P19P19INK4d INK4d CDK CDK 4 4 、CDKCDK 6 6 CipCip/Kip/Kip：p21p21Cipl Cipl、 、P27P27Kip1 Kip1和 和P57P57Kip1 Kip1 CDKCDK 2 2 细胞增殖异常细胞增殖异常 癌基因与抑癌基因 【Check mechanismCheck mechanism】 P53P53 ：能与：能与DNADNA损伤部位结合的损伤部位结合的AMTAMT 磷酸化磷酸化P53P53，磷酸化磷酸化P53P53上调上调 p21p21Cipl Cipl基因的转 基因的转 录，录，P21P21Cipl Cipl能与多种 能与多种 CDK-CDK-cyclincyclin复合物结合，复合物结合， 抑制抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞GG 1 1 /S/S的过渡，为的过渡，为DNADNA 修复提供足够时间。修复提供足够时间。 Cdc25Cdc25：负责负责GG 2 2 期处检查。期处检查。 细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（CheckpointCheckpoint）。）。 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 GG 1 1 /S/S Checkpoint Checkpoint DNA DNA复制检查点复制检查点 S/GS/G 2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG 2 2 /M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖异常细胞增殖异常 抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-） 可以下调可以下调cyclincyclin和 和CDKCDK 4 4 的表达的表达 和促进和促进P21P21wafl wafl、 、P27P27kipl kipl和 和P15P15ink4b ink4b等 等 CDICDI产生，使细胞阻滞在产生，使细胞阻滞在GG 1 1 期。期。 细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备 能使能使P16P16INK4a INK4a和 和P15P15INK4b INK4b增加， 增加， 并均能抑制并均能抑制CyclinCyclin D-CDKD-CDK4/6 4/6复合物 复合物 的功能，细胞阻滞的功能，细胞阻滞GG 1 1 期。期。 pRb E2F 2. 2. 细胞外信号的调控（细胞外信号的调控（Regulation Regulation of of extracellular extracellular signalssignals ） GG 1 1 期存在一个期存在一个“ “限定点限定点” ”（restriction restriction pointpoint），），它决定细胞它决定细胞 是否进入周期。是否进入周期。 这这“ “限定点限定点” ”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。 刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子 ） 细胞增殖异常细胞增殖异常 （EGF、IGF、IL） 细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常 分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤 白癜风白癜风 遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病 前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形 家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-连锁连锁- -球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高IgMIgM血症血症 细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle 1814;18）易位易位 bcl-2bcl-2基因受到基因受到IgIg基因增强子控制基因增强子控制 肿瘤发生肿瘤发生 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 bcl-2bcl-2基因高表达基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2Bcl-2高水平表达）高水平表达） 存在存在 p p5353基因缺失或突变基因缺失或突变 调节调节P53P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p p5353表达或功能存在缺陷表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 肿瘤发生肿瘤发生 （50%50%以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在P53P53异常）异常） 细胞凋亡不足细胞凋亡不足（Apoptosis inhibitionApoptosis inhibition） 1. 1. 肿瘤肿瘤（TumorTumor） 细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。 异常融合蛋白异常融合蛋白 慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病