《抗高血压药》PPT课件-2.ppt

第十一章 抗高血压药 柳玉萍 Antihypertensive agents SBP140mmHg-心排血量 DBP90mmHg-外周阻力 基本因素 高血压： 成人血压140/90mmHg 发病率 15%20% 高血压分型： 原发性（高血压病） 90% 继发性（症状性高血压） 10% 并发症： 脑卒中 冠心病 心衰 肾衰 高血压的治疗 合理饮食 减肥 体育锻炼 降压药 概述 外周血管阻力 BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力 抗高血压药 减少心输出量 减少血容量 主要因素 调节血压的神经体液因素： 交感神经-肾上腺素系统 肾素血管紧张素系统（RAS） 血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统 血管内皮松弛因子-收缩因子系统 第一节 抗高血压药分类 可分为五类： 一类 利尿降压药，氢氯噻嗪等。 二类 交感神经抑制药 1、中枢降压药，可乐定等。 2、神经节阻断药，美加明、樟磺咪芬等。 3、抗NA能N末梢药，利舍平和胍乙啶等。 4、肾上腺素受体（、）阻断药，普萘洛尔、 哌唑嗪等。 五类 扩血管药 1、直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠 2、钾通道开放药，吡那地尔等 三类 肾素-血管紧张素系统抑制药 1、血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等 2、血管紧张素II受体阻断药，氯沙坦等 3、肾素抑制药，雷米克林等 四类 钙拮抗药，硝苯地平等。 第二节 常用抗高血压药 一、利尿降压药（为基础降压药） 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 降压特点： 1、缓慢（2-4w)、温和(10)、持久、无耐受 性 2、可增高血浆肾素活性，应合用受体阻断剂 。降压时应限制 Na+ 摄入量。 一、利尿降压药 降压机制: 1、初期（2-3 w），排钠利尿，细胞外液 和血容量，心输出量，Bp 2、长期（2-3w后） 体内轻度缺Na+ 小动脉壁细胞内 Na+Na+-Ca2+双向交换机制 细胞 内Ca2+血管平滑肌对 NA 等缩血管 物质反应性 血管扩张 BP。 临床应用 一线抗高血压药 轻度高血压 （特别对钠敏感的高血压及老年人单 纯收缩压升高的患者），单独应用（25mg） 中、重度高血压，与其他药联用； 高血压危象等急性严重高血压可选用呋噻米等强 效利尿药。 不良反应 长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和高糖、 高脂、高尿酸、高肾素质代谢及糖代谢异常等不良 反应。(脂质代谢异常者用吲哒帕胺） 吲达帕胺（indapamide） 作用： （1）利尿 （2）降压：扩小动脉；阻滞Ca2+内流； 促血管内皮产生EDRF。 （3）抗心肌肥厚 用于轻、中度高血压，伴水肿者更 宜。不影响血脂，适用于高脂血症者。 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 药物药物 第一代：第一代：硝苯地平；维拉帕米硝苯地平；维拉帕米 第二代：第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、多为二氢吡啶类，如尼群地平、 尼索地平、尼莫地平等。尼索地平、尼莫地平等。 第三代第三代: : 氨氯地平、氨氯地平、 T T1/2 1/2长，作用持久 长，作用持久 特点： 1.降压时不减少重要器官血流量（肾脏），尚能 改善其血流量。 2.由于明显舒张动脉能代偿性的激活交感神经活 性，出现心率加快肾素活性，宜与受体阻 断药等联用。 3.不影响糖、脂代谢 4.可用于轻、中、重度高血压 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 二、钙通道阻滞药 是一类选择性阻滞细胞膜的L型钙 通道，抑制Ca2+ 内流，降低细胞内 Ca2+浓度的药物。 主要作用: 1. 抑制心脏：负性频率、负性传导、 负性肌力，降低心肌耗氧量。 2. 扩张血管：主要舒张A，对冠状血管、 脑血管、外周血管作用强。 硝苯地平（nifedipine，心痛定） 特点 作用快，强，较久 反射性加快心率，肾素活性 短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性 猝死 用于轻、中、重度高血压（用缓释片伲福达） 及合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高 脂血症、恶性高血压者。 尼群地平，nitrendipine 作用温和、持久 扩血管作用较Nif强，扩冠更明显。 不良反应有头痛、眩晕、水肿、乏力等。 氨氯地平(amlodipine，络活喜) 属长效类，作用出现缓慢，日服一次，口 服后7-8d达稳态，6-8w达到最大降压效果 (T1/2 35h)。并能减轻和逆转心室肥厚。不宜 用于急症。 三、受体阻断药 本类药以普萘洛尔(propranolol)为代表。 久用特点： 1、口服起效缓慢，作用温和、缓慢、持 久，中等强度； 2、不致体位性低血压； 3、血浆肾素活性；不引起Na+、H2O潴留 ； 心率减慢、心排出量降低 4、不易产生耐受性。 降压机理： 1. 阻断心脏1-R，心排出量 2. 阻断肾小球旁细胞1-R，肾素释 放，RAS活性 3. 阻断NA能神经突触前膜2-R， NA释放。 4. 阻断中枢-R 外周交感活性 5. 促进PGI2合成 【临床应用】 （1）适用于各型高血压，尤轻、中度高血压 。 （2）适用于： 1）肾素活性高的高血压； 2）心输出量偏高的高血压； 3）伴有冠心病，心动过速，脑血管疾病的高 血压。 （3）合用利尿剂和血管扩张剂，治疗重度高 血压。 长期应用该类药物不能突然停药，以免诱发或 者加重心绞痛，停药前 10 14 天宜逐步减量。 拉贝洛尔、受体阻断药，降压中等偏 强，起效快，用于中、重度高血压，iv 用于高血压危象 卡维地洛： 、受体阻断药，长效，不 影响脂代谢，用于轻、中度高血压及伴 肾功能不全、糖尿病者。 Renin-angiotensin system(RAS)，除血 循环中存在外，心血管、脑和肾等组织中也 含有并独立存在。其中核心物质即血管紧张 素（Ang），具有收缩血管，促进NA释放 ，醛固酮增多，促进血管增生及血管壁中层 增厚等作用，是引起高血压的主要因素。 肾素-血管紧张素系统药理 血管紧张素系统 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 AT1受体 收缩血管 释放醛固酮 促细胞增殖肥大 AT2受体 释放NO 部分对抗 AT1受体作用 ACE 激肽系统 激肽原 缓激肽 失活 NO PGI 2 扩张血管 降低血压 肾 素 ACEI （） 降压机制： 1. ACE ，Ang生成 （1）扩张血管。 （2）醛固酮分泌，血容量。 （3）对抗Ang的作用，阻止 VSMC 增生和血管重构，改善动脉顺 应性 2. 缓激肽降解，促扩血管物质生成 （NO和PGI2）。 3. 抑制交感神经活性 （1）减弱Ang对交感神经突触前膜AT 受体的作用，NA释放。 （2）抑制中枢RAS，中枢交感活性。 4.保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用 逆转各种原因导致的内皮细胞损伤 ，恢复内皮细胞舒血管功能。 5.抗心肌缺血与心肌保护作用 保护心 肌、抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损 伤。 6.对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与 高血压患者对胰岛素的敏感性。 7.阻止心血管病理性重构 Ang可促进生长因子表达和蛋白合成 。ACEI减少Ang生成而抑制心血管肌细胞 重构，改善心血管功能. 作用特点： 1降压稳定、可靠（15%25%），不 反射性加快心率。 2保护心脏，防止和逆转心血管重构。 3保护脑，减轻缺血性脑损伤。 4保护肾脏，减轻肾小球损伤。 5不影响电解质和脂质代谢，可提高 机体对胰岛素的敏感性。 6提高生活质量，降低死亡率。 uu酸性蛋白水解酶酸性蛋白水解酶, ,主要来自肾脏主要来自肾脏 uu合成与释放合成与释放 交感神经张力交感神经张力 肾内压力感受器肾内压力感受器 致密斑机制致密斑机制 化学与药物化学与药物 1.1.肾素肾素 reninrenin 肾素释放增加肾素释放增加 又叫又叫激肽酶激肽酶 对底物选择性低对底物选择性低 2.2.血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 AngiotensinAngiotensin converting enzyme converting enzyme ACE ACE AngAng的受体有两型：的受体有两型：ATAT 1 1 、ATAT2 2 ATAT 1 1 ：收缩血管、增加血容量收缩血管、增加血容量- -升高血压升高血压 促进细胞的增殖和肥大促进细胞的增殖和肥大 ATAT 2 2 ：激活缓激肽激活缓激肽B2B2受体和受体和NONO合成酶，扩张血合成酶，扩张血 管管, ,降低血压降低血压 促进细胞调亡，抑制增殖与肥大促进细胞调亡，抑制增殖与肥大 # # 3.3.血管紧张素及其受体血管紧张素及其受体 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 一一. .化学结构与分类化学结构与分类 Zn2+是ACE的活性结构，ACEI必须与此部位结合 ，使ACE活性消失。现有ACEI分三类即： 含巯基SH（卡托普利） 含羧基COOH（依那普利） 含磷酸基POOH（福辛普利） aa含有含有COOHCOOH的作用强，较久的作用强，较久 aa有些药（有些药（依那普利、福辛普利）依那普利、福辛普利）是无活性的前体是无活性的前体 AngiotensinAngiotensin converting enzyme inhibitors ACEI converting enzyme inhibitors ACEI ACEACE Zn Zn 2+ 2+ （一）ACEI 本类药包括卡托普利(captopril)，依那 普利(enalapril)，雷米普利(ramipril)， 赖诺普利(lysinopril)，培哚普利 (perindoril)，福辛普利（fosinopril)等 临床应用 1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用， 加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效 。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选 2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死 3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病 c扩张出球小动脉肾血流增加和肾小球灌注压下降 c抗自由基作用减轻蛋白尿，延缓肾小球硬化，延缓 肾衰的进展 卡托普利是唯一用于糖尿病性肾病的药物。 不良反应 1.首剂低血压，多发生于首次用药。 2.刺激性干咳，是不少病人停药的主要原因 。此反应可能与缓激肽、P物质及(或)前 列腺素在肺内蓄积有关。 3.高血钾，排钾的醛固酮减少，血钾升高。 4.低血糖,ACEI能增强机体对胰岛素的敏感 性，因此可出现低血糖。 5、肾功能损伤，舒张出球小动脉，降低肾灌注压 ，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。 偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭 。 7、血管神经性水肿，重者应立即停药，紧 急救治。 6、对胎儿的影响，引起胎儿畸形、胎儿发育不 良甚至死胎。 8、含 -SH 化学结构的 ACE 抑制药 的不良反应： 含有 -SH 基团的卡托普利可产生 味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其 他含 -SH 的药物(如青霉胺)相似的反 应。 药理作用药理作用 1 1. .降压作用降压作用 快速快速30min30min、持续时间、持续时间10h10h 2. 2.靶器官保护作用靶器官保护作用 自由基清除作用自由基清除作用 卡托普利卡托普利 captoprilcaptopril 常用常用ACEACE抑制药的特点抑制药的特点 临床用途 1、高血压 2、充血性心衰 最安全有效，能降低死亡率。 3、心肌梗死 早期应用可降低病死率和改善心功能 4、糖尿病性肾病:是 FDA 唯一批准的用于该疾 病治疗的 ACE 抑制药。 注意：禁用于双侧肾动脉狭窄者 。 依那普利 依那普利(enalapril)口服后生成 活性代谢物依那普利酸 (enalaprilat ，MK422) ，对 ACE 的抑制作用比卡托 普利强约 10 倍。作用出现较缓慢，口 服后 46h 其作用达高峰，作用维持 时间较长，可达 24h 以上，因此可每 日给药 1 次。 苯那普利(洛汀新) 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯 那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效 ，约 4h 作用达高峰。 苯那普利作用强，持效时间长，日服 一次即可。 第二节 AT1受体阻断药 本类药有氯沙坦(losartan)、缬沙坦 (valsartan)、伊白沙坦（erbesartan) 、坎替沙坦（candesantan） 特点：受体水平阻断特点：受体水平阻断RAS, RAS, 对对ATAT 1 1 有高有高 度选择性，亲和力强，口服起效快、度选择性，亲和力强，口服起效快、 作用持久。 作用持久。 阻滞阻滞AngAng的收缩血管、促进醛固酮释放的收缩血管、促进醛固酮释放 的作用的作用产生与产生与ACEIACEI相似的作用；相似的作用； 阻滞阻滞AngAng促进心血管细胞增生肥厚和组促进心血管细胞增生肥厚和组 织重构的作用织重构的作用改善心功能；改善心功能； 反馈性导致肾素释放增多，反馈性导致肾素释放增多，AngAng增多，增多， 激活激活ATAT 2 2 受体，激活缓激肽受体，激活缓激肽-NO-NO途径，扩张途径，扩张 血管，抑制重构；血管，抑制重构； 一、基本药理作用和应用一、基本药理作用和应用 二、二、AT1AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较及合用的问题比较及合用的问题 1.与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似 。 2.不影响缓激肽的降解，不良反应少，不 出现干咳、血管神经水肿等。 3.可拮抗经ACE及糜酶旁路产生的Ang， 较ACEI的抑制更完全。 4. 无ACEI的缓激肽-NO途径的心血管保护 作用，无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋 白原的作用 5.长期或大量使用时可出现低血压、心动 过速、头痛、头晕等。 二者在高血压和心力衰竭方面的治疗作用相当，二者合用二者在高血压和心力衰竭方面的治疗作用相当，二者合用 疗效相加，不良反应不增多疗效相加，不良反应不增多 氯沙坦 (losartan) 对 AT1 受体有选择性拮抗作用，对 AT1 受体的亲和力比对 AT2 受体的亲和 力高约 20000 30000 倍。 1、扩张肾脏入球小动脉与出球小动脉 的作用。 2、在肾素活性增高的大鼠，氯沙坦增 加肾血流量与肾小球滤过率，并减少 近曲小管对水分与 NaCl 的重吸收。 3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功 能不全患者也有保护作用。 4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用 是氯沙坦独有的。 应用治疗各型高血压 缬沙坦（代文） 对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受体的亲和力强 24000 倍。原发性高 血压患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 6h 获最大降压效果，降压作用可 持续 24h，缬沙坦长期给药也能逆转左 室肥厚和血管壁增厚。 伊贝沙坦 是一强效、长效的 AT1 受体拮抗 药。对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体 高 850010000 倍。 1.试述血管紧张素转化酶抑制药药理作 用和应用。 2.与ACEI相比，AT1受体拮抗药有哪 些优缺点？ 第三节 其他经典抗高血压药 可乐定，甲基多巴、胍法新、胍那苄 、莫索尼定、利美尼定等。 一、中枢性降压药 甲基多巴 胍法新 胍那苄 受体 唾液腺 蓝斑核 NTS (延髓背侧孤束核) I1咪唑啉受体 莫索尼定 利美尼定 RVLM 延髓嘴端腹外侧 口干 嗜睡 抑制交感神经活性 中枢性降压药作用机制示意图 可乐定 1、降压作用 降压机制： 激动中枢I1咪唑啉受体和2受体，降低外周 交感活性而降压。 激动外周突触前膜a2-R，产生负反馈，NA的 释放 特点： a.起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强； b.静脉给药血压先短暂升高而后降低，口服无升 压作用； 2、镇痛、镇静，抑制胃肠运动和胃酸分 泌。 可 乐 定 临床应用 1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效 时使用。合用利尿药治疗重度高血压。 2. 合并溃疡病的高血压 3.用于控制吗啡类药物的戒断症状。 4.治疗开角型青光眼 不良反应 1.口干、便秘、恶心、食欲不振、腮腺肿痛、嗜睡 、乏力、抑郁、眩晕、血管神经性水肿、阳痿等。 2.久用可引起Na+、H2O潴留合用利尿剂。 3.久用不宜突然停药，以防出现反跳现象。 莫索尼定( moxonidine) 1.第二代中枢性降压药，长期用药也有良好的 降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚; 2.对咪唑啉受体的选择性比可乐定高，降压作 用略低于可乐定; 3.治疗轻、中度高血压； 4. 无显著镇静作用及反跳现象。 肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪） 特点： 1、为直接扩张小动脉，降低外周阻力的口服降压 药，但存在降压反射，使心率、输出量，肾 素活性、Na+、H20等 。 2、适用于中度高血压，不单用，常与受体阻断 药联用。 3、有心悸、诱发心绞痛等不良反应，大剂量可引 起全身性红斑狼疮样综合征。 二、直接扩张血管药 （sodium nitroprusside，亚硝基铁氰化钠) 1.对小动脉、小静脉均有扩张作用。 2.为亚硝基铁氰化钠与血管内皮细胞或红细胞接触时 释 出NO 激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP 血 管扩张 血压。 3.不能口服，仅供静注，降压作用快、强、短，使用 时需避光。 4.适用于高血压急症，如高血压危象，高血压脑病及 伴有急梗或心衰的严重高血压。 5.静滴时可出现恶心、呕吐（过度降压）、精神不安 、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。久用可引 起硫氰化物中毒。 硝 普 钠 三、神经节阻断药 樟磺咪芬（三甲硫芬）、美卡拉明（美 加明）等。 阻断交感和副交感神经节，扩张血管， 减少回心血量，降低血压。 用药后常出现口干、便秘、扩瞳、尿潴 留等。 仅用于高血压危象、主动脉夹闭动脉瘤 、外科手术中的控制血压。 四、1受体阻断药 代表药为哌唑嗪(prazosin)，另有特拉 唑嗪、多沙唑嗪等。 1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体 ，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周 阻力，增加静脉容量而降压。 2.降压作用中等偏强。 长期用药的特点： 1、不加快心率； 2、可致体位性低血压； 3、引起钠水潴留，增加血浆肾素活性； 4、久用可产生耐受性； 5、可改善脂质代谢。降低总胆固醇、甘油三酯 、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，对糖代 谢无影响。 用途：可用于各期高血压，对重度高 血压与利尿药、-R阻断药联用。 不良反应：主要是“首剂现象”。 1受体阻断药 首剂现象：首次应用哌唑嗪患者可出现严 重的体位性低血压，晕厥、心悸等，在直 立体位、饥饿、低盐时更易发生。将首