《钙通道阻滞药》PPT课件-2.ppt

钙通道阻滞药 九江学院医学院药理教研室 * 1 离子通道药理学 Patch-clamp技术 新药开发 Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 分子生物学技术 单细胞电流记录 离子通道的结构与功能 药物作用机制 基因克隆及蛋白表达 通道蛋白功能测定 Date 2 Patch-clamp(膜片钳)技术 探头 计算机 模数转换 膜片钳放大器 样品池单细胞 Date 3 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 Date 4 二、钙通道 (一)钙通道的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通 道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） n 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的 不同又分若干亚型：如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等 。在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗 药主要是作用于VDC的L型。 Date 5 （二）钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、五个亚单位组 成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用 。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨 膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4 含48个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙 通道的电压敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内 形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点 。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在、 域S6及其胞外 侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在域S6及其胞内侧。 Date 6 三、钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、五个亚单位组成 ，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。 1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜 片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含 5个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通 道的电压敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内形 成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。 如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在、 域S6及其胞外侧 ；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在域S6及其胞内侧。 钙钙通道的结结构示意图图 钙钙通道由1、2、和等多个亚亚基所组组成 其中1构成通道本身 Date 7 电压依赖性钙通道通分子结构 out in IIIIIIIV NC Date 8 内侧 细胞膜 激活门 失活门 激活门 失活门 CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ 静息态静息态 CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ 激活态激活态 失活态失活态 外侧 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 通道的双重门控 Date 9 （三）钙通道的门控特征（三种状态） 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Ca2+ 静息态 失活态 激活态 复活 除极化 复极化 激活门 Date 10 第二节 钙通道阻滞药 “钙通道阻滞药”是指能选择性 地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子 通道进入细胞内、减少细胞内Ca2+ 浓度、从而影响细胞功能的药物 Date 11 一、钙拮抗药的分类 (1.WHO,1987) A.选择性钙通道阻滞药 1.苯烷胺类：维拉帕米等 2.二氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 3.地尔硫卓类:地尔硫卓等 B.非选择性钙通道阻滞 药 4.氟桂利嗪类：氟桂利 嗪，氟多利嗪等 5.普利拉明类; 普尼拉明等。 6.其它类：哌克昔林等 Date 12 钙拮抗药的分类 (2.IUPHAR,1992) 类：选择性作用于L型钙通道 的药物 a类：二氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，氨氯地平等。 b类：地尔硫卓类：地尔硫卓 等。 c类：苯烷胺类：维拉帕米 d类：粉防已碱。 类.选择性作用于其他电压 依赖性钙通道的药物 （1）T型通道： 米贝地尔。 （2）N型通道：conotoxin。 （3）P型通道：某些蜘蛛毒 素。 类：非选择性钙通道调节 药：主要有双苯烷胺类、 普尼拉明、氟桂利嗪等。 Date 13 钙拮抗药的分类 （3.按应用时间先后分类，分三代) （1）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 （2）第二代钙通道阻滞 药 非洛地平 尼莫地平 （3）第三代钙通道阻滞 药 普尼地平 氨氯地平 Date 14 二、钙通道阻滞药的作用特点 (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活 态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发 挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓 作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态 。 Date 15 内侧 细胞膜 激活门 失活门 激活门 失活门 CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ 静息态静息态 CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ 激活态激活态 失活态失活态 外侧 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 通道的双重门控 Date 16 (二)频率依赖性 由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因 而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道 在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米 越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有 频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙 通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而 其依赖性小。 Date 17 n（三）电压依赖性：的型 n（四）组织的选择性：心血管组织 Date 18 n Ca2+ n n Ca2+通道进入细胞内 n n 细胞内Ca2+ n Ca2+与钙调蛋白结合 n Ca2+-钙调蛋白复合物 n n 激活肌球蛋白轻链激酶 n n 肌球蛋白与肌动相互作用（肌丝滑行） n n 肌肉收缩 Date 19 三、药理作用与临 床应用 【药理作用】 （一）对平滑肌的作用 n.血管平滑肌-舒张 n血管平滑肌的收縮更依赖（肌浆网发育差，血管收缩时所需要的 Ca2+主要来源于细胞外）于胞外Ca2+ 的内流，细胞的Ca2+ 增加时，引起血管平滑肌收缩。 n 钙拮抗药阻Ca2+ 内流，降低胞内钙而发挥扩张血管 作用。 Date 20 特点： Nif Ver Dil 扩张动脉大于静脉，BP，Nifedipine作用最强。 扩张冠脉，冠脉流量和侧支循环，Nifedipine 作用 最强。 扩张脑血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最强。 扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉， 增加肾血流量，抑制肾小管对Na的再吸收，发挥利 尿及肾保护作用 Date 21 2.保护血管内皮细胞 3.抑制血管重构:Ca2+参与或中介血管内皮细胞的合成 、释放多种生长因子，促进血管平滑肌细胞增厚、间 质细胞增殖、导致小动脉血管壁增厚、官腔变小、阻 力增加、血压升高、引起血管重构。 4.对其它平滑肌的作用:钙拮抗药可明显松弛支气管，还 能减少组织胺释放，减少支气管粘液的分泌，故可防 治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平 滑肌。 Date 22 （二）对心脏的作用(Ver Dil) 1.负性肌力作用： ver dil 氧耗（ver、 dil）。 Nif扩管明显，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负肌作用，心肌收缩力。（实 验证明） .负性频率，负性传导（ver、 dil） n 对窦房结、房室结的0相 和 4相： n 0相（Vmax、APA、传导速度、ERP） n 4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。 n 消除折返激动，抗心律失常。 .对缺血心肌的保护作用:缺血时细胞膜受损，对Ca2+ 的通透性增加，使细胞外钙大 量进入细胞内，胞内钙超负荷，使由Ca2+激活胡ATP酶、磷脂酶和蛋白酶活性增高 ，细胞内ATP和细胞膜结构分解增多，导致更多的Ca2+ 进入细胞内，而过多的Ca2+ 会导致线粒体损害，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞 凋亡，产生保护心肌作用（三种机制）。 4. 抑制心室重构:Ca2+参与或中介血管内皮细胞的合成、释放多种生长因子，促进心 肌细胞增生肥厚、心肌细胞间的成纤维细胞和胶原纤维增生增殖、心室壁肥厚、心 脏增大引起心室重构。 Date 23 （三）抗动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化（AS）斑块中，有大量Ca2+ 沉积 于动脉壁，AS形成机制复杂，但动脉壁细胞内Ca2+ 含量超负荷是AS形成的重要因素之一其机理可能是： 1.减轻了Ca2+ 超载所造成的动脉壁损害。 2.抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成。 3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 4. Nifedipine可增加CAMP的含量，有助动脉壁脂蛋白的 代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。 Date 24 （四）对红细胞和血小板结构与功能的影响 1.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度：正常时红 细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛 细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增 多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织 血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液 流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长 期应用可阻止冠脉损伤的发展。 2.抑制血小板的聚集 因Ca2+可激活ATP酶和磷脂酶使血小板膜磷脂 破坏血小板膜受体暴露血小板聚集血栓形成。 而钙拮抗药抑制血小板Ca2+内流防止血栓形成。 Date 25 【药理作用与临床应用】 (一)心血管系统疾病 1. 扩张动脉大于静脉高血压 Nif 2. 扩张冠脉心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的 疗效。Nif 3.负性频率作用及频率依赖性心律失常 阵发性室上 性心动过速。维拉帕米、地尔硫卓 4.抑制心室重构肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平 除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放。 5.舒张血管平滑肌慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨 氯地平治疗有效。 Date 26 （二）扩张脑血管脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。 可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗 蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率 。 (三) 其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平 等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、 动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。 Date 27 【不良反应】 1.硝苯地平普通制剂:不良反应的发生率为17%,包括头痛, 面红,心悸,踝部水肿,眩晕,恶心，呕吐,乏力,精神不振等, 为其强大而快速的扩血管作用所引起的反射性交感神经兴奋所致 。 硝苯地平可致钠潴留,合用利尿药可以防止。 2.硝苯地平控释剂:起效缓慢,血药浓度及血压波动小，可 避免短效制剂所致的反射性交感神经兴奋，不良反应的发生率 明显降低；作用时间长,用药次数减少,病人易于接受。 3. 维拉帕米及地尔硫卓:头昏、头痛、面红及胃肠不适、房室传导 阻滞、低血压、抑制心肌收缩力、Ver 致便秘 Date 28 第三节 常用钙拮抗药 Date 29 一、选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等 硝苯地平（nifedipine） 1.体内过程：在胃肠道的吸收快而完全。首关消除明显 ，生物利用度低，硝苯地平约为60%70%,舌下含 服、口服片剂，分别在3分钟、20分钟后出现降血压 作用，蛋白结合率高约90%, 几乎都在肝代谢， t1/2 约 4 5h。老年人首关消除少,故用量应减少。 2. 药理作用 扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因 引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力， 并增加心排出量。 Date 30 心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快， 心收缩力加强。 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。 3.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无 症状性心肌缺血和变异性心绞痛。 4.不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等 Date 31 氨氯地平（amlodipine） 主要特点 1. 起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天 只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。 3. 促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管 中的N O含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。 4. 临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。 Date 32 尼莫地平（nimodipine） 主要特点 1.脂溶性高，能很快透过血脑屏障。 2.有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑 血流量，改善脑循环。 3.临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血 性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏 头痛等。 Date 33 二、减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem） 主要特点 1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用； 能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外 周血