《降血脂药》PPT课件.ppt

第七节 降血脂药 动脉粥样硬化及冠心病与血脂含 量尤其是胆固醇及三酰甘油含量过高 、脂质代谢紊乱有密切关系，故控制 高血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病 的重要措施之一。为了降低血脂，缓 解动脉粥样硬化症状，可使用降血脂 药。降血脂药主要是针对胆固醇和三 酰甘油的合成和分解代谢而发挥作用 。 当血脂长期升高后，血脂及其分当血脂长期升高后，血脂及其分 解产物将逐渐沉积于血管壁上，并伴解产物将逐渐沉积于血管壁上，并伴 有纤维组织生成，使血管通道变窄，有纤维组织生成，使血管通道变窄， 弹性变差，最后可导致血管堵塞。高弹性变差，最后可导致血管堵塞。高 血脂与动脉硬化密切相关。利用降血血脂与动脉硬化密切相关。利用降血 脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥 样硬化、预防冠心病。样硬化、预防冠心病。 降血脂药主要有： 1、羟甲戊二酰辅酶A ( (HydyoxymethylHydyoxymethyl- -glutarylglutaryl coenzyme coenzyme A, HMG-A, HMG-CoACoA) )还原酶抑制剂。 2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物 （苯氧乙酸类，烟酸类，和其他类）（苯氧乙酸类，烟酸类，和其他类） 1 HMG-CoA还原酶抑制剂 血浆中胆固醇来源分内源与外源 两部分。许多高胆固醇的患者，降低 其摄入量并不改善症状，因体内2/3 的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoA 生物合成胆固醇共26步反应，其中由 3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG -CoA还原酶)是限速酶。如下。 3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoACoA （HMG-HMG-CoACoA ），），最后可还原成甲羟戊酸。是合成最后可还原成甲羟戊酸。是合成 胆固醇的关键一步。胆固醇的关键一步。 因此抑制了该酶的活性，从实 质上降低了内源性胆固醇的水平， 也可以使LDL水平下降,而使HDL水平 上升，使胆固醇的结合形式从有害 到无害。这类药物的研究成功是降 血脂药的一个突破，对预防冠心病 特别有效。 主要是一些他汀类。洛伐他 汀(Lovastatin)由土曲酶生物合 成，1987年美国首次上市，1988 年占胆固醇药市场的32%，1989年 占38%，被认为是当前最有前途的 血脂调节药。 活性必须 开环后起作用 新伐他汀新伐他汀 Lovastatin在结构上分 为3部分，六氢萘环的母核 ，四氢吡喃基（或叫作六元 内酯环），2-甲基丁酸酯基 。 辛伐他汀(Simvastatin)结构较洛 伐他汀多一个甲基，作用时间延长，作用时间延长， 长效，一日一次。长效，一日一次。二者均为无活性前 药，在体内六元内酯环环水解转化为 -羟基酸才有抑酶活性。与才有抑酶活性。与HMG-HMG-CoACoA还还 原酶作用底物很相似。原酶作用底物很相似。故能抑制羟甲 戊二酰辅酶A还原酶，导致体内胆 固 醇合成受阻。- -甲基丁酰基是必需甲基丁酰基是必需 的。的。 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀，与前者结构完全不同氟伐他汀，与前者结构完全不同 ，与，与HMG-HMG-CoACoA很相似。很相似。 这类药物选择性强，疗效确切 ，能显著降低LDL(低密度脂蛋白)中 胆固醇水平，并能提高血浆中高密 度脂蛋白（HDL）的水平。副作用较 少。洛伐他汀(Lovastatin)对杂合 性家族性高胆固醇血症，严重或轻 度原发性高胆固醇血症疗效显著， 能明显降低冠心病发病率和死亡率 。具有肌毒性，致横纹肌水解。 影响胆固醇和甘油三脂代谢药 苯氧烷酸类 胆固醇的合成是从 乙酸开始的，因而合成了大量的乙酸 衍生物，已有数百种化合物进入体内 试验，上市的有30种左右。首先发现 的是氯贝丁酯(1962, Clofibrate), 临床仍最为常用，对甘油三脂敏感， 其代谢物也有降脂作用。 氯贝丁酯氯贝丁酯(1962, (1962, ClofibrateClofibrate) )有有 降低甘油三酯和降低甘油三酯和VLDLVLDL的作用。的作用。不 良反应较多，易形成胆结石。 化学名为2-(4-氯苯氧基)-2-甲基 丙酸乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2- methylpropanoicacidethylester)，又 称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。 本 品为无色或微黄色澄明油状液体，味初 辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色 加深，需遮光保存。本品具有酯的性质 ，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾 ，再经酸化后，加1的三氯化铁水溶 液生成异羟肟酸铁，显紫色。 苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸( 或易水解的酯)两部分构成。吉非罗齐 (Gemfibrozil)则在苯环邻位引入取代 基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。吉 非罗齐显著降低甘油三脂和VLDL，LDL ，同时使HDL上升1982年美国首次上市 ，我国已有生产。 Gemfibrozil在体内广泛 代谢，尿中排泄的原药只占5% ，主要代谢物是苯环和苯环上 甲基的羟化物，甲基氧化成羧 酸以及原药的结合反应。从尿 排出。 对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进 行总结可归纳如下规律： 以氯贝丁酯(Clofibrate)为标准， 在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性 增加趋势，如苄氯贝特(Beclobrate)和 非诺贝特 (Fenofibrate)的降血脂作用 较氯贝丁酯为强。 烟酸类烟酸类( (对血中甘油三脂对血中甘油三脂) ) 烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙 的药物，后发现有降脂作用。但烟酸有的药物，后发现有降脂作用。但烟酸有 致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛 细血管而引起面部潮红。副作用是由烟细血管而引起面部潮红。副作用是由烟 酸的羧基