肾上腺皮质激素类药物修.ppt

肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents 内容提要 n肾上腺皮质功能 n糖皮质激素的药理作用、作用机制、临 床应用及不良反应 肾上腺皮质位置 肾上腺髓质 肾上腺皮质 肾上腺结构与功能示意图 髄質 球状帯 束状帯 网状帯 球状帯 盐皮质激素 束状帯 糖皮质激素 网状带 性激素 皮 质 肾上腺 肾上腺皮质分泌的激素 球状带 15 束状带78 网状带7 盐皮质激素 糖皮质激素 性 激 素 内 外 肾上腺皮质激素类药物 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 氢化可的松 (cortisol); 影响三大物质代谢及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节 网状带：性激素 (Sex Hormones) 1 糖皮质激素 Glucocorticoids，GCs 化学结构 n化学结构：皮质激素的基本结构为甾核 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基 n糖皮质激素与盐皮质激素比较： nGCS的特点：C17羟基，C11有氧或羟基 构效关系 nModifications for anti-inflammatory actions F CH3 CH3 1双键的引入 ：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加 45倍，而对电解质代谢的影响减小。 可的松 氢化可的松 泼尼松龙(强的松龙) 泼尼松（强的松） 2羟基的引入 曲安西龙 地塞米松 抗炎作用加强，水、钠潴 留作用几无变化 3甲基的引入 抗炎作用显著增强，但对水、钠 潴留几无影响，持续时间延长。 4氟的引入 氢化可的松 氟轻松 其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。 小剂量(生理剂量) 调节三大物质、水、电解质代谢 大剂量 (药理剂量) 产生“四抗”等药理作用 使三大物质、水、电解质代谢紊乱 不良反应 临床应用 糖皮质激素的药理作用 对物质代谢的影响 a 作用：血糖 ，肝糖元、肌糖元含量 b 机理： c 大剂量使用后果： 血糖 糖尿 诱发加重糖尿病(禁用) 胰岛素分泌 （生理表现） 促进脂肪合成， 血糖 1 糖代谢： 2 蛋白质代谢 a 作用：合成 ，分解 b 大剂量使用后果： 生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松， 淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟。 c 防治： 饮食疗法(高蛋白低糖) 使用同化激素 3 脂肪代谢 a 作用：促分解，抑合成。 b 大剂量使用后果： 血中脂肪酸，胆固醇 动脉硬化 血压 激活皮下四肢脂肪酶 四肢脂肪分解 脂肪重新分布于面、背及臀部 满月脸、 水牛背 向心性肥胖 又因胰岛素分泌 促进脂肪合成 脂肪重新分布 ，形成向心性 肥胖 4 水、电解质代谢 a 类似醛固酮的作用 保Na+ 水钠潴留 水肿、血容量 血压 排K+ 血K+ 诱发强心甙中毒 b 减少钙、磷吸收，增加尿排 血钙、血磷 骨质脱钙 药动学 脂溶性高 1 口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松） 口服吸收速率与脂溶度成正比； 2 氢化可的松的PB高达90%(80%与CBG结 合，10%与白蛋白结合），10%为游离型； 肝、肾疾病时，游离型GC增加。 3 肝脏的活化（可的松，泼尼松） 或灭活（还原、结合反应）。 药理作用 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等 糖皮质激素 glucocorticoidsglucocorticoids，GCsGCs 1抗炎作用 n作用强，影响面大。 n非特异的对症治疗。 n在炎症反应的早期和后期都有效: 早期 减轻红、肿、热、痛； 后期 减少疤痕粘连。 抗炎作用的利弊： 能减轻炎症反应所致损伤， 但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力 （停药后发生炎症扩散）。 炎症表现 早期：血管舒张 血浆外渗 组织水肿 WBC募集 红、肿、热、 痛 功能障碍 晚期：纤维母细胞增殖 结缔组织增生 疤痕生成 伤口愈合 （1）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素1的生成 抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出 抗炎作用机制： 抑制炎性介质 及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。 诱导ACE 促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛抗炎； PGs的生物合成及作用 LTA4 膜磷脂 花生四烯酸 PLA2 COX （环加氧酶） 5-HPETE 环内过 氧化物 TXA2合成酶 PGI2 PGE2PGF2 TXA2 甾体抗炎药 LTB4 LTD4 LTC4 LTE4 非甾体抗炎药 脂氧酶 PGI2合成酶 抗炎作用机制： （）调节细胞因子的产生： 抑制致炎因子白细胞介素 (interleukin, IL) IL-1,2,6,8, 及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的基因转录； 促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂 (IL-1 receptor antagonist)的表达。 （）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗 出、水肿形成及组织损伤等。 2、抗免疫作用 n巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理 ，淋巴 细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ； n抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL- 1、IL-2、IFN-、TNF等）而阻断免疫细 胞内信息的传递抑制免疫过程； n抑制免疫反应的最终后果炎症 抑制免疫反应全过程 n治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应 （变态反应、自身免疫反应及排斥反应等）， 减轻免疫损伤。 n大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。 弊：长期使用可降低机体的自身防御能力， 易受感染。 对抗内毒素的致死作用 内毒素剂量 小鼠死亡数 0.52 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 可的松组0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松：1mg/鼠/d8 3、抗毒作用 糖皮质激素 显著提高机体耐受细菌内毒素的能力 -退热，改善毒血症（DIC）； 特点： 不能直接中和内毒素 对外毒素和其它毒物无影响 4、抗休克作用 加强心肌收缩力CO （溶酶体）膜稳定作用 -减少“心肌抑制因子”的产生 解除血管痉挛，抑制血小板聚集 改善微循环。 是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果， 也与以下因素有关： 5、其他药理作用 刺激骨髓 -血中RBC、中性粒细胞、血小板 淋巴细胞、单核细胞 刺激CNS -儿童惊厥。 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌 -久用致消化性溃疡。 分子机制 与GCs受体（GCR）结合后 发挥作用 糖皮质激素受体 在未激活的情况下 与热休克蛋白90结 合，当与糖皮质激 素结合后，HSP90离 开。 糖皮质激素与 其受体结合成复 合物二聚体，移 行至核内，激活 相应的基因转录 。 分子机制 n（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许 多组织的细胞浆中，处于非激活状态， 和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫 蛋白等）结合成为复合体。 n（2）活化的GC-R与其他转录因子的相 互作用同样调节GCs发挥作用 GCGC-R 结合 HSP90等蛋白脱离 GCGC-R 复合物（活化的GC-R） （1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆 中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、 亲免疫蛋白等）结合成为复合体。 与特异性 DNA位点结合 （GRE; nGRE) 进入细胞核内 基因转录增加或减少 mRNA水平改变 生物学效应 改变相关蛋白的水平 活化的GC-R （2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节 GCs发挥作用 转录中介因子 共调因子 or 相互作用 促进靶基因表达 抑制转录因子活性蛋白表达 减少 IL-2、IL-4、IL5等表达 抑制核因子-kB (NF-kB)表达 减少炎细胞 因子、趋化 因子、粘附 因子等表达 抗炎、抗免疫等效应 临床应用 n1. （小剂量）替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症 （肾上腺危象和Addisons病） 、 脑垂体前叶功能减退症 及肾上腺次全切除术后。 临床应用 n1（小剂量）替代疗法 n2. 严重感染 如：中毒性菌痢 目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解 症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度 过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响 功能。 必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功 能，必须伍用足量有效的抗生素； 病毒感染一般不用； 抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感 染严禁使用。 临床应用 n 1（小剂量）替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等， 缓解症状 临床应用 n 1（小剂量）替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克（辅助治疗） 感染中毒性休克为首选（+抗菌药）， 过敏性休克为次选，心源性休克要结合病 因，低血容量休克补液。 临床应用 n 1（小剂量）替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克（辅助治疗） n 5 血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障， 粒细胞减少，血小板减少症等。 临床应用 n 1（小剂量）替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克（辅助治疗） n 5 血液病 n 6 局部应用 对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效 不良反应及防治 1 久用可致： 医源性皮质机能亢进症， 表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱 （库兴综合征），一般停药后消失； 用药期间饮食应注意“三高二低”即： 高蛋白、高钾、高钙， 低糖、低钠。 医源性皮质机能亢进症 （柯兴征，cushing syndrome）。 伤口愈合迟缓。 诱发、加重感染（结核病）。 诱发、加重溃疡病。 诱发心血管病、精神失常、癫痫等。 1 久用可致： 1 久用可致： 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 2 久用骤停反应（停药反应 ） （1）医源性肾上腺皮质功能不全 (2) 反跳现象 （3）停药症状 下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质 糖皮质激素分泌的调节 CRH ACTH 短 反 馈 长 反 馈 (-) 糖皮质激素 (-) (-) 肾上腺皮质激素分泌的调节 ACTH 糖皮质激素 分泌高峰 早上8点 负反馈 抑制 促进分泌 肾上腺 垂 体 2 久用骤停反应（停药反应 ） 严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。 产生原因： 大量使用GCS 通过负反馈 使垂体前叶ACTH分泌 肾上腺皮质萎缩 突然停药 外源性GCS消失，内源性GCS不能产生 体内GCS 生理剂量 抗应激力下降，医源性皮质机能减退症 ； * 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制 ACTH 分泌 肾上腺皮质功能； 反跳现象； “反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原 发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状。 “停药症状”，出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热 、情绪低沉等。 临床表现 a 有计划的缓慢停药， b 尽量采用间歇疗法（隔日疗法）， c 停药后1-2年遇应激状况，应适当补充皮质激素。 d 停药过程中适当补充ACTH。 3 畸胎。 防治措施： 应用注意事项应用注意事项 严重高血压、糖尿病、孕妇、严 重精神病、癫痫、病毒或真菌感 染、活动性消化性溃疡、新近胃 肠吻合术、骨折、创伤修复期、 角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进 症等 禁忌症禁忌症 糖皮质激素的给药方法 根据病情可采用以下方法 1 大剂量突击疗法 -用于重症抢救，连用时间不超过35天 。 2 一般剂量的中、长程疗法 -反复发作的慢性疾病。 3 小剂量补充疗法 -替代治疗。 4 隔日疗法 长期疗法中对某些慢性病采用隔日法 定义： 将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服 根据： 皮质激素分泌的时辰规律晨高夜低 ； 优点： 可减轻对垂体肾上腺皮质轴的负反馈， 避免医源性皮质机能不全的发生。 分泌：氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律：最高：早晨 6 8 时 最低：晚上午夜12时 n药物相互作用： n1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。 n2. 与水杨酸盐合用时： n 诱发消化性溃疡的发生率。 n3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。 n4. 降糖药的疗效。 n5. 抗疑血药的疗效：加大剂量 GCS药理作用与临床应用 物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他 保钠排钾 脂肪分解 蛋白质分解 升血糖 严重感染或炎症 局部应用 自身免疫性疾病 过敏性疾病 抗休克 血液病 替代疗法 稳定溶酶体膜 稳定肥大细胞 增血管敏感性 抑制巨噬细胞 移行、成纤维 细胞