《退行性疾病》PPT课件.ppt

第十七章第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病帕金森病 n英国，J Parkinson，1817年。 n又称震颤麻痹，是中年以后发病 ，以静止性震颤、肌强直、运动 徐缓为主要表现的一种常见的神 经系统变性疾病。 n本病多发生在50岁以后，约3/4 患者起病于5060岁之间， 正常病人 病变部位及发病机制 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 DA（5HT、 GABA） 锥体 外系 相互调节、动态平衡 维持机体正常运动功 能 DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹） DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈 病 Ach（包括组胺能神经） （） （+） 与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物 质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 MAO-B 脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧 自由基 代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和 过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的 含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产 生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基， 导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 PD病人长期大量应用左旋多 巴，脑内DA增加。 DA O2-，OH 加重震颤麻痹症状 MAO-B 抗震颤麻痹药分类抗震颤麻痹药分类 ( (一一) )拟多巴胺类药拟多巴胺类药 1. 1.多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴 2. 2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼苄丝肼 3. 3.单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B MAO-B 抑制药抑制药：司来吉兰：司来吉兰 4. 4.COMT COMT 抑制药抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 5. 5.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药：溴隐亭、：溴隐亭、利修来得利修来得 、培高培高 利特利特 、罗匹尼罗和普拉克索罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡阿扑吗啡 6. 6.促多巴促多巴胺胺释放药释放药 ：金刚烷胺：金刚烷胺 ( (二二) )中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯海索（安坦）、苯扎托品苯扎托品 、卡马特灵（开马君）、卡马特灵（开马君） 左旋多巴 作用与机制 多巴胺的前体,通过多巴脱 羧酶转化为多巴胺。 进入中枢神经系统的左旋 多巴不到用量的1%：造成 不良反应；影响疗效。 外周脱羧酶抑制剂：卡比 多巴；苄丝肼 多巴脱羧酶的辅基：维生 素B6。 信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar）： 左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg） 【体内过程】 n口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主 动转运系统。 n生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高， 高蛋白饮食。 n0.5-2 h达峰，t1/2约1-3 h 对多数患者有效对多数患者有效 , , 不论年龄、性别和不论年龄、性别和 病程长短；病程长短； 对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体 外系反应无效；外系反应无效； 改善肌肉僵直及运动困难效果较好改善肌肉僵直及运动困难效果较好 , , 对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不 明显；明显； 显效慢显效慢,1-6,1-6个月显示最大疗效；随个月显示最大疗效；随 用药时间延长，疗效逐渐下降（用药时间延长，疗效逐渐下降（3-53-5年年 ）-wearing off-wearing off 临床应用临床应用 治疗各种帕金森病治疗各种帕金森病 不良反应不良反应 1 1 胃肠反应胃肠反应 80% 80% 最常见最常见, ,消化性溃疡消化性溃疡 慎用慎用. .多潘立酮多潘立酮 2 2 心血管反应心血管反应 30%30%可出现体位性低血可出现体位性低血 压压, ,心律失常心律失常. . -早期外周早期外周DADA 3 3 运动过多症：不自主的异常运动。运动过多症：不自主的异常运动。 2 2年以上发生率达年以上发生率达90%90%。 多巴胺受体多巴胺受体过度兴奋，过度兴奋，拮抗药左旋千金藤拮抗药左旋千金藤啶啶碱碱。 4 4 症状波动：开关现象（症状波动：开关现象（on-off response)on-off response)。 开开几近正常；关几近正常；关严重恶化。严重恶化。 3-53-5年发生率达年发生率达40-80%40-80%。 缓释剂缓释剂、多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药、加用加用 MAO MAO 抑制药司来吉抑制药司来吉 兰等兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。改用静脉滴注、增加服药次数。 5 5 精神障碍精神障碍 不安不安, ,焦虑焦虑, ,失眠，幻觉。不能用经典失眠，幻觉。不能用经典 的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用 非经典抗精神病药氯氮平等治疗。非经典抗精神病药氯氮平等治疗。 为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。 （1）抑制DA降解，增强脑内DA功能。 （2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。 脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和 PD病发生。抗氧化剂作用。 早期应用 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴 的“开关”现象消失。 司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline） COMT抑制剂 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 DA DA 降解降解/DA/DA降解产物降解产物3-OMD3-OMD阻止阻止L-DOPAL-DOPA的转运的转运 托卡朋托卡朋同时抑制外周和中枢的同时抑制外周和中枢的COMTCOMT 辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效 适用于晚期有症状波动者。适用于晚期有症状波动者。 注意：注意：托卡朋托卡朋的肝损害的肝损害 n半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3 、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具 有部分拮抗作用。 n黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L- DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 n 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始 ， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数 月。 溴隐亭溴隐亭 1.1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻 断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效 快而持效短，用药数天即可获最大疗效，快而持效短，用药数天即可获最大疗效， 但连用但连用6 68 8周后疗效逐渐减弱。周后疗效逐渐减弱。 2.2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整机制可能在于促使纹状体中残存的完整 多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多 巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体 的作用及较弱的抗胆碱作用。的作用及较弱的抗胆碱作用。 金刚烷胺金刚烷胺 1.1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿 托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。 2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对 震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。 （2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者 。 （3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应 )有效。 苯海索苯海索( (安坦安坦) ) 第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药 老年痴呆症可分为四种类型： n早老性痴呆，又称阿尔次海默症（ Alzheimers sisease,AD）70% n血管性痴呆（VaD） n混合型痴呆（AD与VaD兼有） n其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏，帕金 森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 阿尔茨海默病阿尔茨海默病2001 2001年年9 9月月2121日日 n n 阿尔次海默症（阿尔次海默症（ADAD）是以德国医生是以德国医生A Aloislois AizhemerAizhemer的名字命名的一种进行性高级认知的名字命名的一种进行性高级认知 功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性 变性疾病，病程长，可连续变性疾病，病程长，可连续3030年年 。 n n 主要是记忆障碍，认知功能缺乏及痴呆，主要主要是记忆障碍，认知功能缺乏及痴呆，主要 表现为情绪改变，行为失常，进行性近远记忆表现为情绪改变，行为失常，进行性近远记忆 力障碍，分析判断能力衰退力障碍，分析判断能力衰退最后往往死于最后往往死于 呼吸道感染和尿路感染。呼吸道感染和尿路感染。 脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失 胆碱能神经功能异常 ：兴奋传递障碍；脑 内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶；胆碱受体 变性。 老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死 亡 ： 淀粉样蛋白（A） 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物， 在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此A的 形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程 ；正常老年人脑组织内，A形成时间长（约30年）， 分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形 成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前 胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp 表现出系列神经毒性。 淀粉样蛋白（A） 1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CHE抑制剂。 抑制中枢CHE活性，并增加Ach与烟碱受体结合等. 改善AD 病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好. 肝脏毒性较严重。 用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍 生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。 胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrime） 1996年11月,日本卫材公司. 改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制. 半衰期长: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2- 4h,4次/日. 肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻， 耐受性好. 胆碱酯酶抑制剂 多萘哌齐（donepezil） 中草药蛇足石杉(千层塔）中的生物碱。 1982年分离,1994年和1996年北京和上海生 产. 可逆,强效CHE抑制剂,对酶的抑制作用是他克林 的180倍 口服生物利用度96.9% 改善记忆障碍有效率60.8% 未见明显毒性作用 石杉碱甲（Huperzime） 胆碱酯酶抑制剂 M1受体激动剂 通常ACHE抑制剂只适用于轻、中度患者 ，因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程 度。随着病情的发展，能释放ACH的神经元