对乙酰氨基酚分散片的制备.doc

对乙酰氨基酚分散片制备及其质量检查姓 名： 段 伟学 号： 1231150202 班 级： 2012级生物制药一班对乙酰氨基酚分散片的制备及质量研究 段伟 河南大学药学院 【摘要】目的 考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查；熟悉正交设计法进行分散片处方工艺的筛选和分散片的制备方法，掌握分散片的质量检查方法。 方法 对不同崩解剂制成的分散片的崩解时限及分散均匀度的测定，初步筛选出最优崩解剂；以崩解时限为评价指标采用正交设计法来进行对乙酰氨基酚分散片的处方工艺筛选；以外观、崩解时限、脆碎度、溶出度、片重差异等为指标，对对乙酰氨基酚的质量进行检查。结果 最优崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮,用量为药粉的5.0%；可压性淀粉为填充剂；黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮（PVP），用量为药粉的1.0%；硬度控制在6Kg左右；崩解剂加入方法采用内外加法。 结论 该工艺中可操作性强、重现性好，但由于经验缺乏跟筛选时间有限，所筛选的条件不够理想，分散片的部分质量要求均不符合规定。【关键词】 对乙酰氨基酚 分散片 崩解剂 正交试验【前言】分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂（在211下水中3分钟即可崩解分散，并通过180m孔径的筛网）。分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性或分散均匀度和溶出度的检查。分散片处方中常用辅料主要包括：填充剂、崩解剂和黏合剂，其中常用填充剂有：甘露微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖等，崩解剂有：交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、微晶纤维素等。黏合剂有：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲基纤维素。分散片处方组成中崩解剂和黏合剂的种类和用量选择，直接影响制剂在水中的崩解剂分散均匀性。因此，分散片处方组成的确定通常采取以崩解时限为指标，对崩解剂和黏合剂的种类及用量来进行筛选。制备分散片以湿法制粒最为常用，处方中崩解剂的加入方式有内加法、外加法和内、外加法，其加入方式直接影响制剂在水中的崩解及分散均匀性。正交设计法是利用排列整齐的表对实验进行整体设计，并通过对实验结果的综合比较和统计分析，评价各因素及其水平对实验结果的影响，从而经少量的实验次数找到较佳的处方工艺条件。对不同崩解剂制成的分散片的崩解时限及分散均匀度的测定，初步筛选出最优崩解剂；以崩解时限为评价指标采用正交设计法来进行对乙酰氨基酚分散片的处方工艺筛选；以外观、崩解时限、脆碎度、溶出度等为指标，对对乙酰氨基酚的质量进行检查。1.试剂与仪器 1.1 仪器：分析天平；单冲压片机；片剂四用检测仪；冲头；乳钵；量杯；普通天平；尼龙筛（18目）；烘箱；崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器厂 批号：01004923）；WFZUV-2000型紫外可见分光光度计（尤尼构（上海）仪器有限公司）；RCZ-8A型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂 批号：04000170）；脆碎度检查仪（天津大学无线电厂 批号：04000173） 1.2 试剂：低取代羟丙基纤维素 L-HPC、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠 CMS-Na、交联聚乙烯吡咯烷酮 PPVP、聚乙烯吡咯烷酮 PVP、硬脂酸镁、可压性淀粉、硫脲，60%乙醇溶液,对乙酰氨基酚。2.方法与结果 2.1 崩解剂的筛选选取目前在固体制剂制备中常用崩解剂（CMS-Na,PPVP,L-HPC,交联羧甲基纤维素钠），进行分散片的制备。2.1.1 分散片处方 对乙酰氨基酚 5.0g崩解剂（3%） 0.68g15%PVP溶液（含硫脲）（7%） 10g 微晶纤维素 15.02g硬脂酸镁（1%） 0.22g 2.1.2 分散片崩解剂的初筛表一 对乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂筛选实验中崩解剂及加入量（g）编号 CMS-Na PPVP L-HPC 交联羧甲基纤维素钠1 2 3 4 2.1.3 制备将对乙酰氨基酚、微晶纤维素混合均匀，将含硫脲的10%PVP溶液加入到上述混合粉末中，混合制成均匀的软材过18目筛制湿颗粒，于50-60干燥约30min，18目筛整粒，将此颗粒于硬脂酸镁与崩解剂混合均匀（等量递加法）压片。2.1.4 结果表二 不同崩解剂对分散片的影响结果编号CMS-Na(g)PPVP(g)L-HPC(g)交联羧甲基纤维素(g)崩解时限（s）12341.01.01.01.0由以上实验数据可知：交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)为最优崩解剂2.2 正交设计2.2.1 分散片处方对乙酰氨基酚 5g 崩解剂PPVP 适量15%PVP（含硫脲） 适量 微晶纤维素 适量 硬脂酸镁 0.22g 表三 处方正交设计因素筛选水平因素崩解剂用量A% PVP用量B% 崩解剂加入方法C1231.03.05.06（9ml ） 7(10.5ml )8(12ml )内加法外加法内外加法2.2.2 制备将对乙酰氨基酚，微晶纤维素，崩解剂（用量根据崩解剂加入方式确定）混合均匀，将含硫脲的PVP溶液加入到上述混合粉末中，混合制成软材，过18目筛制湿颗粒，于50-60干燥约30min，18目筛整粒，将此颗粒于剩余处方量崩解剂（用量根据崩解剂加入方式确定）和硬脂酸镁混合均匀压片。2.2.3 结果表四 正交设计实验结果分析实验编号PPVP用量（A%）PVP用量（B%）崩解剂加入方法（C%）实验结果（崩解时限s）123456789A1(1.0)A1A1A2(3.0)A2A2A3(5.0)A3A3B1(6)B2(7)B3(8)B1B2B3B1B2B3C1（内加法）C2（外加法） C3（内外加法）C2C3C1C3C1C2K1K2K33Rj0.51.16由实验数据可知R2最大,故因素B对实验结果影响最大,其次是C和B,综合知最优处方为A3B1C22.3 成品制备及质量检查 2.3.1 处方对乙酰氨基酚 5g 1.4g 15%PVP（含硫脲） 6ml可压性淀粉 12.8g硬脂酸镁 0.2g 共20g制成50片2.3.2 制备工艺将对乙酰氨基酚，可压性淀粉，半剂量崩解剂混合均匀。将含硫脲的10%PVP乙醇溶液加入到上述混合材料粉末中，混合制成均匀的软材，过18目尼龙筛制湿粒，于50-60干燥约30min，18目筛整粒，将此颗粒和硬脂酸镁、剩余剂量崩解剂混合均匀压片。（A3B2C2）2.3.3 外观取压好的分散片，用吹风机吹去粉末，观察其外观：完整光洁，色泽均匀，边缘整齐.硬度为2-4kg 不合格。2.3.4 脆碎度2.3.4.1测定方法：将17片分散片用吹风机吹去粉末，用分析天平精密称重，置于脆碎度检查仪圆筒中，转4min（25r/min），取出，再次吹去粉末，精密称重。2.3.4.2测定结果:左边第一次称量重W1：8.19g 第二次称量重W2：7.46g 且碎一个减失重量=（W1- W2）/W1 100%= 8.91%右边第一次量重W1：8.20，第二次称重W2：7.24g且碎一个，三个裂片减失重量=（W1- W2）/W1 100%=11.7%药典中对对乙酰氨基酚分散片剂脆硬度检查减失重量不得过期作废%,且不得出现断裂、龟裂及粉碎的片，故试验中对酰氨基酚分散片的脆硬度检查不合格。2.3.5 崩解时限取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛，记录时间为25min。超过15min,故试验中对酰氨基酚分散片的崩解度检查不合格2.3.6 溶出度2.3.6.1测定方法：第一步：取分散片20片，精密称定，求出平均片重。将20片分散片置研钵中研细，精密称取相当于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCl溶液适量，振摇，溶解定容至1000ml，摇匀，取5ml微孔滤膜过滤，精密移取1.5ml续滤液置于25ml容量瓶中，用0.4g/l NaOH溶液稀释至刻线，摇匀，以0.4g/lNaOH溶液作参照，用分光光度计在257nm处测吸光度A*值。第二步：量取1000ml 0.1mol/lHCl溶液放入介质杯中，取6片分散片，精密称定，分别投入6个转篮中，调整转速100r/min,计时30min，分别取样5ml用微孔滤膜过滤，分别精密移取1.5ml续滤液置于25ml容量瓶中，用0.4g/l NaOH溶液稀释至刻线，摇匀，分别以0.4g/lNaOH溶液作参照，用分光光度计在257nm处测吸光度A值2.3.6.2测定结果：根据计算公式: 溶出量%=(A/ W平均)/(A*/W)*100%表五 紫外分光光度计测试结果对照样品123456质量（g）0.50000.49510.50180.47080.50830.47870.4565A吸光度0.4230.4400.4210.3880.4380.3870.408溶出量%100103.0099.8986.37105.2687.6088.06平均溶出量%=（103.00%+99.89%+86.37%+105.26%+99.14%+88.06%）/6=95.03%药典中规定对乙酰氨基酚分散片剂的溶出度检查规定为30min内药物溶出限度为标示量的80%，而实验中测得的平均溶出量为95.03%,，故对乙酰氨基酚分散片剂的溶出度检查合格2.3.7片重差异2.3.7.1测定方法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均重量后,再分别精密称定各片的重量,将每片重量与平均片重比较,超出重量差异限度的药片不得多于2片,并不得有1片超出限度的1倍(药典规定片重差异的限度规定如下:平均重量0.3g以下的重量差异限度为7.5%,0.3g以上的为5%)2.3.7.2测定结果：根据公式： 片重差异%=（供试品-平均片重）/平均片重表六 片重差异测定结果片重（g）平均0.49591号0.46922号0.50463号0.49124号0.45935号0.49256号0.51697号0.50148号0.47509号0.519210号0.5126片重差异%0-5.38%1.75%-0.94%-7.38%-0.69%4.23%1.11%-4.21%4.70%3.37%片重（g）平均0.495911号0.498812号0.501313号0.513414号0.504015号0.483616号0.501717号0.504218号0.502919号0.502820号0.4928片重差异%00.58%1.09%3.53%1.63%-2.48%1.17%1.67%1.41%1.39%-0.63%由上表片重差异百百分数知1号和4号超过平均重量的5%，且没有超过限度的1倍，故对乙酰氨基酚分散片的片重差异合格。3.结果与讨论通过对对乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂筛选试验结果分析选择交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。分散片由于要达到特定的分散效果（分散片10片，置于100ml水中振摇，在201水中，3min应全部崩解并通过20号筛），其制备工艺一方面要有好的分散均匀性，另一方面也要达到一般制剂的要求（比如：硬度、脆碎度、外观），。因此在制备过程中可供选择的范围不大，要去准确控制处方工艺过程。处方和工艺充分考虑了各种因素的结果，制备出的分散片分散均匀性、硬度、脆碎度、外观均较好。通过正交试验比较研究得出的最优处方为A3B1C2. 崩解剂的加入方法应该是内、外加法崩解时限最小对乙酰氨基酚分散片脆硬度检查，硬度、崩解时限不合格，是因为本实验应一个人独立完成，但是由于实验条件与实验时间的限制，需要大家配合完成实