《镇静催眠抗癫痫药》PPT课件.ppt

第二章 镇静催眠药抗癫痫药及抗精神 失常药（中枢神经系统药物） 2012年3月5日 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统，对中枢作用于中枢神经系统，对中枢 神经活动起到神经活动起到抑制抑制或或兴奋兴奋作用，用作用，用 于治疗中枢神经系统疾病。于治疗中枢神经系统疾病。 中枢神经中枢神经 系统药物系统药物 镇静催眠药镇静催眠药 抗抑郁药抗抑郁药 抗癫痫药抗癫痫药 抗精神病药抗精神病药 中枢兴奋药中枢兴奋药 镇痛药镇痛药 第一节 镇静催眠药 作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 l镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 l催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 1998年有2160万美国人患有失眠， 在欧洲和日本为3070万 目前，我国的失眠人数已达120140万，发 病率为10%20%。 催眠镇静与剂量的关系： 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 麻醉、抗癫痫 过量 死亡 案例：苯巴比妥 镇镇静 催眠麻醉 口服口服肌注 0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g 一日三次睡前服术术前0.5-1小时时 特征：不同剂量产生不同作用 分类：分类： 镇静镇静- -催眠催眠 巴比妥类：巴比妥类：异戊巴比妥异戊巴比妥 其其 它它 醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦咪唑并吡唑类：唑吡坦 苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮（安定）地西泮（安定） 按化学结构分为三类 重点药物的学习内容重点药物的学习内容 5.作用和代谢 4.理化性质 3. 合成 2.发现 6.同类药物 7.构效关系 1. 结构 与命名 常用巴比妥类药物的基本结构 本章主要学习内容 异戊巴比妥 地西泮 （巴比妥类） （苯并二氮卓类） 异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4 、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮 添加氢(added hydrogen) 嘧啶环 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一 个（不是结构位置上的那一个） 三个酮 由定位号和H，加上圆括号， 紧接在结构特征定位号的后面 1 5 3 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4 、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮 结构特点 n环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 n5位被乙基和异戊基双取代 这个位置上氢 的活性很强 由于酮基的作用 巴比妥类药物的合成通法 n丙二酸二乙酯的合成方法 巴比妥类药物的理化通性 n1. 酸性 n2. 水解性 n3. 鉴别反应与金属离子反应 理化性质弱酸性 nPka为7.9（异戊巴比妥） 溶于NaOH的溶液 酮基有烯醇式的互变异构 酰胺有亚胺的互变异构 空气（有CO2）中不稳定，易于析出。 因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出， 如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出 因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。 理化性质理化性质 内酰胺内酰亚胺醇 具有内酰胺-内酰亚胺互变异构 内酰胺内酰胺 内酰亚胺内酰亚胺 烯醇式 亚胺 酮基 酰胺 当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的H+带酸性。如 有酸性，可与碱成盐。 巴比妥酸 巴比妥类药物 巴比妥类药物的结构特征： 具有5，5-二取代基的环丙二酰脲 5,5-双取代呈弱酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未 取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都 具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或 碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 理化性质水解性 n酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环 速度及产物取决于PH及温度。随PH及温 度的升高，水解速度加快。 理化性质鉴别反应（药品分析） n与金属离子反应（ 铜、汞、 银） a. 与铜盐作用 产生紫色络合物 理化性质鉴别反应（药品分析） n硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中 理化性质鉴别反应（药品分析） nc. 硝酸银试液作用（银盐沉淀） 临床应用 n长时间催眠药 n治疗癫痫大发作 按作用 时间分类 长时间（4-12小时） 苯巴比妥 中时间（2-8小时） 异戊巴比妥、环己巴比妥 短时间（1-4小时） 司可巴比妥、戊巴比妥 超短时间（1小时左右） 海索巴比妥、硫喷妥钠 巴比妥类药物巴比妥类药物根据取代基的不同，它的起效快慢和作用时间也不同。 巴比妥类药物的分类 1.C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系 数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 2. 有分枝或双键，取代基长则作用加强； 3. 以苯环取代有较强的抗惊厥作用； 4.O上的修饰：C2上-O被S取代，显效快、短。 5.N上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解 离度而且增加了脂溶性。 巴比妥酸 【巴比妥类药物的构效关系 结构修饰及构效关系结构修饰及构效关系 1 1）C C 5 5 位上的修饰位上的修饰 l l单取代时，该类药物无镇单取代时，该类药物无镇 静催眠作用。静催眠作用。 l l双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用； 双取代基的总双取代基的总C C数达数达4 4个时立个时立 即产生镇静催眠作用。即产生镇静催眠作用。 巴比妥酸 巴比妥类药物 C5位取代总碳数以4-8为最好 n使脂水分配系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用 n碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 异戊巴比妥（中时效） C C5 5 位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。 苯巴比妥苯巴比妥 C C 5 5 取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内 易被氧化破坏，维持作用的时间短。易被氧化破坏，维持作用的时间短。 环己烯巴比妥（中时效） C C5 5 取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维 持作用的时间长。持作用的时间长。 苯巴比妥（长时效）苯巴比妥（长时效） N N上的修饰上的修饰 只能是单取代，只能是单取代，N N上引入甲基，上引入甲基， 起效快，作用时间短，易代谢。起效快，作用时间短，易代谢。 海索巴比妥（超短时效）海索巴比妥（超短时效） n n 海索巴比妥海索巴比妥pKa为8.4，在生理 pH值时，大约有90.91%未解离 ，因此起效快； n若在2个氮原子上都引入甲基， 则产生惊厥作用 OO上的修饰上的修饰 将分子中将分子中C C 2 2 上的上的OO用用S S取代，则为取代，则为硫代巴比妥类硫代巴比妥类，起，起 效快，脂溶性大。效快，脂溶性大。 硫喷妥钠硫喷妥钠 构效关系构效关系 n作用强弱和快慢与药物的理化性质有关 1) 药物的解离常数pKa； 2) 脂水分配系数lgP 酸性解离常数对药效的影响酸性解离常数对药效的影响 脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数对药效的影响 巴比妥类的结构修饰巴比妥类的结构修饰 解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的 强弱和作用的快慢 在生理pH7.4下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收； 酸性解离常数对药效的影响 药物 分子 透过细胞膜 药物 离子 发生作用（与靶点结合） 常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率 巴比妥酸 苯巴比妥酸苯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥 pKa4.123.757.407.98.08.4 未解离 百分数 0.050.025075.9779.9290.91 结结构 特点 5位无取代 ； 保留两个 氢氢 5位一个苯 取代；保留 一个氢氢 5位一个苯 基和一个 乙基 5位一个异 戊基和一个 乙基 5位一个2- 戊基和一 个乙基 5位一个环环 己烯烯和一个 甲基，N上 有一个甲基 取代 镇镇静 作用 无无长时长时中时时短时时超短时时 巴比妥酸无活性 n巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血 脑屏障 n进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用 pKa未解离百分率 巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02 巴比妥酸易解离的解释 巴比妥酸 巴比妥类药物 不产生三个 烯键的芳环 脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数对药效的影响 脂水脂水分配系数分配系数 P P： P=CoP=Co / / CwCw 为化合物在脂相(o)和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。 通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为 分母。所以脂水分配系数可以简称脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。 在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参 数。它有助于说明数。它有助于说明有机化合物有机化合物在体内的分配规律。在体内的分配规律。 药物药物 亲水性亲水性 亲脂性亲脂性 体液体液 血血脑屏障脑屏障 转运转运 作用部位作用部位 镇静 催眠 药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。 巴比妥类药物构效关系 巴比妥类代谢过程对作用时间的影响 C C 5 5 位取代基的氧化位取代基的氧化 N-N-烃基代谢烃基代谢 C C 2 2 脱硫脱硫 水解开环水解开环 药物作用时间长短与药物的体内代谢 速度有关。 多在肝脏代谢 巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取 代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物， 难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长， 如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃 基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索 比妥为短效镇静药。 司可巴比妥 5位取代基的生物氧化（1） 5位取代基的生物氧化（2） 苯巴比妥 5位取代基的生物氧化（3） 酶促水解开环 3）脱硫 硫喷妥 4）N脱烃基 苯二氮卓类药物 2012年3月9日 苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物为近40年多来发展起来的 一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性 肌肉松弛、抗惊厥作用。 苯二氮苯二氮卓卓类药物的发展类药物的发展 由于其具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用 ，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其 它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物 。 根据病因学分析统计，大约 80%的失眠患者都是由焦虑所引 起的，本类药物对焦虑所致的失 眠症具有特殊的治疗价值。 苯二氮桌类的构效关系 常见苯二氮卓类药物结构 A A环为苯环环为苯环 当苯环被其它芳杂环如当苯环被其它芳杂环如 噻吩、吡啶等取代，仍噻吩、吡啶等取代，仍 有较好的生理活性。有较好的生理活性。 C C7 7 位引入吸电子基能位引入吸电子基能 增强生理活性增强生理活性 B B环：环：具有七元亚胺具有七元亚胺- -内酰胺的环内酰胺的环 是产生药理作用的基本结构是产生药理作用的基本结构 在在1 1位位N N上引入甲基可增上引入甲基可增 强活性；若此甲基被代强活性；若此甲基被代 谢脱去仍保留活性谢脱去仍保留活性 C C3 3 位的一个位的一个HH原子可被原子可被-OH-OH取取 代，虽活性稍有下降，但毒代，虽活性稍有下降，但毒 性很低性很低 4 4，5-5-位双键饱和可导致活位双键饱和可导致活 性降低。性降低。 C C5 5 - -苯基上的苯基上的22位引入吸电子基位引入吸电子基 （ClClFBrNOFBrNO 2 2 CFCF 3 3 HH）可可 增强活性增强活性 在在1,21,2位及位及4,54,5位并位并 入杂环可增强活性入杂环可增强活性 B B环环1 1，2 2位的酰胺键和位的酰胺键和4 4，5 5 位的亚胺键在酸性条件下位的亚胺键在酸性条件下 都可以发生水解开环反应都可以发生水解开环反应 地西泮（Diazepam） 1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 定位氢（指示氢） 标 氢 杂环杂环 中拥拥有最多数目的非聚集双键键。当杂环满杂环满 足了这这 个条件后，环环中仍然有饱饱和的碳原子或氮原子，则这则这 个饱饱 和的原子上所连连接的氢氢原子称为为“标氢标氢 ”或“指示氢氢”。用其 编编号加H（大写斜体）表示。例如： 1H-吡咯 2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃 三唑仑 Triazolam 水解反应几乎都在4，5位上进行 增强药物生理活性增强药物生理活性 在1，2位骈入三唑环 增加了药物的稳定性 增加了药物与受体的亲和力 三唑仑 按一类麻醉药管理 【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻 醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至 100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上 。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒 精类服用。 Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物 使用，即为奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催 眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年 人和肝肾功能不良者使用。 奥沙西泮替马西泮 水水 解解 开开 环环 反反 应应 空气中稳定，酸、碱中受热水解 母体的命名： 七元环庚三烯称为卓; 卓环上以N取代C称为氮杂卓（氮卓， azepine）; 苯环与其稠合，所以 叫苯并氮杂卓； 由于氮杂卓环上有2个 N原子,所以叫苯并二氮杂卓,也 有简称叫苯二氮卓。 苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓 杂环上有一个杂原子时，则杂原子为1号。多 个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个 不同杂原子时按OSN的次序排列进行编号，再 使第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出 最佳编号。 2H-1,4-二氮卓 2H-1,4-苯并二氮卓 应用格式 添 加 氢 标 氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两 个氢中的一个，不是结构位置上的。 确定环上饱和元素位置，可指示主 要功能基。 由定位号、H、圆括号 ，接在结构特征定位 号的后。 由定位号和H 置于环系之前 合成路线合成路线 从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条 件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙 酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。 醛、酮醛、酮与与伯胺伯胺发生亲核加成反应，加成产物不稳定发生亲核加成反应，加成产物不稳定 ，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸 水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应 来保护羰基和氨基。来保护羰基和氨基。 2.5.32.5.3 构效关系 第二节 抗癫痫药 癫痫是由于大脑局部癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋病灶神经元兴奋 性过高性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散，产生阵发性放电，并向周围扩散 而出现的而出现的大脑功能性失调综合征大脑功能性失调综合征。 癫痫病的概念 是大脑神经细胞异常放电引起的一种 慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短 暂性的大脑功能障碍。 换句话说 癫痫发作癫痫发作 大发作大发作( (全身全身- -阵挛性发作阵挛性发作) ) 小发作小发作( (失神发作失神发作) ) 精神运动性发作精神运动性发作 局部性发作局部性发作 癫痫持续状态癫痫持续状态 癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时具有突发性，暂时 性和反复发作性性和反复发作性。 癫痫发作 分类分类 环内酰脲类：环内酰脲类： 苯妥英钠苯妥英钠 巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥 苯二氮卓类：苯二氮卓类： 地西泮、氯硝西泮、氯硝西泮 二苯二氮杂卓类：卡马西平二苯二氮杂卓类：卡马西平 其他其他 环内酰脲结构类型 n乙内酰脲类 代表药物苯妥英钠代表药物苯妥英钠 （大伦丁钠）（大伦丁钠） 5,5-5,5-二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 理化性质理化性质 吸湿性和酸性 水解 鉴别反应 吸湿性和酸性（苯妥英钠） 烯醇互变显酸性，与钠成盐； n 苯妥英 弱酸性，不溶于水； n 苯妥英钠 碱性，溶于水； 钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英。 钠盐水溶液呈碱性 水解性（苯妥英钠） 环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。 与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲 基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。 （可供鉴别） 鉴别反应（苯妥英那）鉴别反应（苯妥英那） 1 1） 银盐的生成银盐的生成 与与二二氯化汞生成白色沉淀氯化汞生成白色沉淀 本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色 沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞 盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。 3 3）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜溶液溶液 作用生成蓝色络盐作用生成蓝色络盐 （用（用 于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。 体内代谢及其主要代谢产物体内代谢及其主要代谢产物 在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟 基苯基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排 出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排 泄较快。 临床用途临床用途 n治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 n但对小发作无效 n三环类抗癫痫药 合成路线（卡马西平） 5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰 化、10位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。 消除 临床用途 广谱抗癫痫药 相关药物 n10位引入羰基，得到奥卡西平 n奥卡西平的耐受性更好 小 结 抗癫痫药的结构类型 苯妥英钠的结构、命名及临床用途。 第三节 抗精神病药 用以治疗各种精神失常疾患 的药物，统称为抗精神失常药。 抗精神失常药 定义： 抗精神病药抗精神病药 抗抗抑郁药抑郁药 抗焦虑药抗焦虑药 抗躁狂症药抗躁狂症药 作用特点 临床应用 根据 进行分类 分类： 抗精神病药 n又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药 n能在不影响意识清醒的条件下 n控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 n激活精神，改善退缩、淡漠等症状 药物特点 n具有不同程度的镇静作用 n抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗 ，而不是通过镇静作用 n长期应用一般不产生成瘾性 作用机制作用机制 精神分裂症的病因是由于脑内多巴 胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部 多巴胺过量所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻 断多巴胺受体有关。 吩噻嗪类吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪、奋乃静、奋乃静 噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登）（泰尔登） 二苯氮卓类：氯氮平二苯氮卓类：氯氮平 丁酰苯类：丁酰苯类：氟哌啶醇氟哌啶醇 其他其他 ： 苯酰胺类：舒必利苯酰胺类：舒必利 分分 类类 三环类 1. 吩噻嗪类药物的发展 早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺药 具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙 嗪的构效关系时发现了氯丙嗪。 吩噻嗪类 异丙嗪氯丙嗪（冬眠灵） 异丙嗪 氯丙嗪（冬眠灵） 吩噻嗪环与侧链间C为3时，抗组织胺作用减 小，安定作用增强。 氯丙嗪与异丙嗪 氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深 入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的 三环类抗精神病药物。 氯丙嗪 （X=Cl） 乙酰丙嗪（X=COCH3） 三氟丙嗪（X=CF3） 氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。 氯丙嗪的发 现开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科阿司 匹林之称。 N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代 ，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。 奋乃静 氯丙嗪环上2位氯原子引起分子的不对称 性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环 是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特 征，失去氯原子则无抗精神病的作用。 氯丙嗪 X-线衍射结构测定 氯丙嗪和多巴胺的顺式构象(C)能部分重叠，反 式(D)则不能重叠. 氯丙嗪多巴胺重叠的构象 吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合，阻断神经递 质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。 利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂， 可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水 解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的 前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合 作患者。 吩噻嗪母环中氮原子换成碳原子，并通过 双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物 。 氯普噻吨氯普噻吨 构效关系构效关系 吩噻嗪类药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受 体的结合，从而发挥药效。体的结合，从而发挥药效。19641964年，年，GordonGordon等用药物与受体等用药物与受体 间的间的“三点互适应三点互适应”学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物 与受体之间的相互作用有与受体之间的相互作用有A A、B B、C C三个部分。三个部分。 A A区区 B B区区 C C区区 1.1 立体专属性：BCA B区 由成直链的三个碳组成是必须的。 若将三个C原子的链缩短成2个C原子，则抗精病 活性下降，而抗组胺作用加强。 其中第2个C原子的立体结构特征最为重要。 当R为H时可产生良好的活性，若R为甲基或其他 基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作 用减弱，而增长了抗组胺作用。 R取代，产生光学异构体；(-)(+) B B区区 若R为外加环的一部分，C链不能旋转；活 性大为下降。可见，碳链的自由旋转是抗精神 病所必须的。 C C区区 1.3 C区 C区即吩噻嗪环部分，是和受体 表面作用的重要部分，吩噻嗪环沿N-S 轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂 直，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分 子变成刚性平面结构，则抗精神病活 性下降。 蒽蒽芴芴 由于分子沿N-S轴和受体发生相互作用，苯环2位 取代基远离受体表面，故无立体因素的影响。 C C区区 但可以通过诱导效应等影响环系 的电子密度，取代基X为吸电子基团 时使环系，特别是N原子和S原子的电 子密度降低，有利于和受体的相互作 用，因而X为-Cl，-COCH3，-CF3等 活性增强 另外，只有取代基在 2位时，有可能增强活性 ，3,4-位取代则活性下降 。 C C区区 A区 基团大活性下降，基团狭窄活性增加。 A A区区 C2-Cl取代，分子对称性，侧链同C-Cl同侧为Z型 顺式，反之为反式。顺式反式 Z Z E E 代表药物代表药物 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯 2.12.1 命名命名 指示氢指示氢:-10:-10H H- - 2.2 2.2 结构特点 n母环为吩噻嗪的基本结构 三环结构 两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环） 1)1)还原性：易氧化还原性：易氧化 2) 2) 鉴别鉴别 a. a. 与硝酸反应与硝酸反应 b. b. 与与FeClFeCl 3 3 反应反应 理化性质理化性质 1)1) 还原性：易氧化还原性：易氧化 吩噻嗪(苯并噻嗪)母环，易氧化 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化 变质反应，使注射液pH值降低，无论是口服或 是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发 生严重的光化毒反应。 光化毒反应 注射液配置方法： 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色，加硝酸后可能 形成自由基或醌式结构而显红色。 2) 2) 鉴别反应：鉴别反应： a)a)与硝酸反应与硝酸反应 吩噻嗪类化合物的共有反应吩噻嗪类化合物的共有反应 b)b)与与FeClFeCl 3 3 反应反应 与与三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用 显稳定的红色显稳定的红色 吩噻嗪的合成 合成（氯丙嗪）合成（氯丙嗪） 以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行ullmann反应，在 高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与N，N -二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。 2.4 稳定性 吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在 空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子 有催化作用。遇氧化剂则被破坏。 蛋白质 过