耐药肺结核治疗指导.ppt

耐药肺结核治疗新进展 1 1 单耐药：结核病患者感染的结核杆菌 体外被证实对一种一线药物抗结核药 物耐药 耐药结核病的相关定义 2 2 多耐药：结核病患者感染的结核杆菌 体外被证实对不同时包括异烟肼、利 福平在内的一种以上的一线抗结核药 物耐药 l结核病患者耐药分为以下四种 3 3 耐多药（MDRTB）：结核病患者感染的 结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福 平耐药 4 4 严重耐多药（XDRTB）：结核病患者感 染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种 主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药 外，还对任何氟喹诺酮类抗生素（如：氧 氟沙星）产生耐药，以及三种二线抗结核 注射药物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁 胺卡那霉素等）中的至少一种耐药 耐药结核病的相关定义 抗结核药物耐药的发生 由染色体的自发突变而导致对某一种抗结核 药耐药的发生频率为10-6到10-8 不同药物耐药的突变位点不同，对同时使用 的三种抗结核药同时耐药的频率为10-18到10- 20 联用三种有效的抗结核药物时，发生抗结核 药物耐药的机率极少 耐药结核是人为所致 l耐药结核非“变异结核病”,乃人为所致 l自然界中存在的结核杆菌含有极少量耐药菌，由 染色体的自发突变而导致对某一种抗结核药耐药 的发生，其概率极低 l联合使用3种有效的抗结核药物时，发生抗结核 药物耐药的机率微乎其微 l不合理用药、治疗管理不善、药物供应不足与质 量不佳以及间断用药等，均是产生耐药结核病例 的重要原因 不适当的指导不适当的指导 不按照指南不按照指南 没有指南没有指南 培训不足培训不足 不督导治疗不督导治疗 控制规划组织控制规划组织 不力或经费不力或经费 缺乏缺乏 质量差质量差 供应不足供应不足 药库不合格药库不合格 剂量或组合错剂量或组合错 误误 不坚持用药（或督不坚持用药（或督 导不力）导不力） 缺乏知识缺乏知识 经济困难经济困难 交通困难交通困难 治疗效果差治疗效果差 社会障碍社会障碍 不在意不在意 无所适从无所适从 医疗：不适医疗：不适 当的方案当的方案 药物：不适当药物：不适当 的供应的供应/ /质量质量 病人：不适病人：不适 当的用药当的用药 不适当治疗的原因不适当治疗的原因 l超级耐药结核的出现再度提示临床医 生，一定要规范使用抗结核一线药物 l一定要慎重合理使用抗结核二线药物 （做药敏） l务必严格遵从医嘱，坚持规则服药直 至彻底治愈 耐药结核是人为所致 l传染性问题严重 l流行病学资料证实，一个传染性肺结核病 人，一生中可以传染1520个健康人 l一个耐药肺结核病人所造成的传染，可使 新被感染而发病的人，从一开始就是耐药 结核病患者 耐药结核的不良影响 l经济负担严重 l结核病人的治疗费用每人仅需要150200 元，而耐多药结核病人的治疗费用，每人需 要1.5万元至3万元以上 l结核病人因不能支付医药花费而中断治疗者 ，在临床上比较常见 耐药结核的不良影响 国际现状 2 2 复治病人：18.4%的病人至少对一种 抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率 7.0% 3 3 WHO估计每年新出现3060万MDR-TB 病人，可能现有100万病人 1 1 新病人：10.2%的病人至少对一种抗 结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1% 国内现状 我国是全球 22个结核病 高负担国家 之一，耐药 结核病疫情 严峻 根据我国第 四次全国结 核病流行病 学调查显示 近1/3结核病 人为耐药病 人1/10以上 病人为耐多 药结核 据此估计， 我国每年新 产生的耐多 药结核病人 将超过10万 世界卫生 组织估计 全球1/4的 耐多药结 核病人在 中国 lWHO估计 国内现状 我国2000年全国流调结核菌耐药状况 初始耐药： 18.6% 初始耐多药率： 7.6% 获得性耐药：46.5% 获得性耐多药率：17.1% 总耐药： 27.8% 总耐多药率： 10.7% 6种抗结核药物的耐药率顺位 异烟肼（17.6%）、 链霉素（17.3%）、 利福平（16.6%）、 对氨基水杨酸钠（2.8%）、 乙胺丁醇（1.5%）、 氨硫脲（1.3%） 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： (1)抗结核药分组 1.一线口服药：异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、 利福喷定(Rft)、利福布丁(Rfb) 2.注射用药：链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素 (Cm)、环丝氨酸（Cs） 3.喹诺酮类:氧氟沙星(Ofx) 、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星Mfx等） 4.二线口服药：乙硫乙酰胺(Eto)、丙硫异烟胺（pto）、对氨水杨酸钠 (PAS)、对氨水杨酸异烟肼、氨硫脲(Thz)等。 5.疗效不确切：氯法齐明(Fz)、利奈唑胺(Lzd)、阿莫西林克拉维酸、 克拉霉素、亚胺培南。 6.正在研发：泰利霉素、二芳基喹啉类、硝基咪唑吡喃类、二胺类、 吡咯类。 二线药使用上的问题： 1.是用药指征不明确，经常见到使用二线药时没有 掌握好用药的目的，往往对初治病人在使用2 H3R3Z3E3/4H3R3方案时加用喹诺酮类或对氨水杨酸 异烟肼或对氨水杨酸钠等。 2.是当前我国大多数基层不具备做结核菌培养和药 物敏感性试验的条件，对于可能耐药的结核病人在 没有药物敏感试验结果的情况下，无从选择敏感药 物进行有针对性的二线药治疗。 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （2）耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择 A.化疗方案的制定条件 a.实验室 药敏 b.地区既往用药史 c.估计地区耐药病例数、二线用药量、类、频率 d.必须的一线药敏试验和可能的二线药敏 e.充足的药物资金和渠道 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （2）耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择 B.化疗方案的设计原则 a.方案中至少选择4种以上有效药物组成方案 b.未获得药敏根据患者用药史选未用过或估计敏感的药 c.方案中须包括1种敏感的注射剂，耐药结核至少3个月，MDR-TB和 XDR-TB分别至少6和2个月。 d.在1-4组药物不足组成方案时可考虑选第五组 e.总疗程：耐单药多耐药9-18个月，耐多药和超耐药需24个月以上（ 注射期6-12个月、继续期18-24个月） f.全程采用每日用药法（反应大的可分次服用长时间注射可考虑间歇疗 法） g.实施全程督导下化疗管理 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （2）耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择 C.药物的选择： 1.口服二线以PAS为佳，需2种联合选环丝氨酸+丙硫异烟胺/环丝氨酸 + PAS，需3种选环丝+ PAS +丙硫异烟胺。 2.同类药物不能再同一方案中联合 3.对利福平耐药原则上不选利福类药物，选氟喹诺酮类药首选左氧氟 或氧氟，超耐药选莫西沙星。 4.具有双向交叉耐药的当其中任一药物耐药不能再选同组中的另一个 药物。 5.选择药物需要足量使用，胃肠道反应大时可从低剂量开始采用递增2 周内达足量。 氧氟 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （3）化疗方式 标准化 经验化 个体化 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： (4)化疗实施步骤 1.无药敏的结果的：先估计并根据经验 选择并送检痰培养做药敏，获得结果后 调整。 2.有药敏结果的：选择药物确定方案同 时再送痰培养药敏验证，获得结果后再 调整。 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （5）耐药结核病的化疗方案 1.单耐药和多耐药 方案制定依据：以实验室提供的药敏结果和病人的既往的 用药史。 方案：a.单耐H：3RZS(Km)EOfx/6RZEOfx b.单耐R：3HZSEOfx/9EHZOfx. c.耐2种：含耐H的ROfxAm(Km)Ez/9ROfxEZ， 含耐R的3HOfxAm(Km)EZ/9HOfxEZ d.耐3-4种的：6R(H) OfxAm(Km)ZP/12 6R(H) OfxAZP 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （5）耐药结核病的化疗方案 2. MDR-TB化疗方案 该类型是至少包括耐异烟肼和利福平等 多种药耐药结核病，可见对3种4种甚至 5种药耐药。首选氟喹诺酮类。 方案：6Am(KmCm) OfxP(Cs)ZPto(E)/18 OfxP(Cs)ZPto(E) MDRTB化疗方案举例 已耐或估计 强化期 继续期 已耐药物 药物 最低用药月数 药物 最低用药月数 H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 6 FQ+Z+E 18 H+R+E+S FQ+Z+PtO+A+1X 6 FQ+PTH+1X 21 H+R+S+Z FQ+E+PtO+A+1X 6 FQ+PTH+1X 21 H+R+E+S+Z FQ+PtO+A+2X 6 FQ+PTH+2X 21 说明： 1、方案书写范例：6FZEPtA/18FZE=强化期6个月使用一种氟喹诺酮类药 物、吡嗪酰胺、乙 胺丁醇、丙硫异烟胺和阿米卡星，继续期18个月使用 一种氟喹诺酮类药物、吡嗪酰胺 和乙胺丁醇。 2、仅同时耐HR者按同时耐HRS对待。 3、F：FQ，推荐直接使用MX、FX；考虑到社会经济学以及管理等方面 的因素，一般采用口 服用药。 4、X：经药物敏感试验或既往用药史评估后认为仍然敏感的药物，或从 未使用过的药物。 5、SM、AK、CM（卷曲霉素）的选用顺序是SMAKCM，其中一 种入选后的连续应用时间不宜超 过6个月。 6、强化期结束时痰菌仍不能阴转时，需延长强化期，直至痰菌阴转后方 可进入继续期，此 时继续期的疗程不得少于18个月。 7、需定期观察痰结核分枝杆菌、血象、肝肾功能的动态变化，以便适时 调整治疗方案。 8、本表所列耐药种类虽仅限于耐第一线抗结核药物，对于耐第二线抗结 核药物者，仍可参考本意见的原则选用合适的化疗药物联合治疗。 耐药结核病的治疗（一） 1.化学治疗： （5）耐药结核病的化疗方案 3. XDRTB 目前尚无有效的化疗方案，只能遵循MDRTB治疗原则进 行。 a.首选莫西沙星作为主要并需要全程使用 b.选择一种 估计相对敏感药的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个 月c.使用可能有效的1组及4组药物和2中第五组药组成的方 案，如果对低浓度异烟肼耐药也可采用大剂量异烟肼（16- 20mg/kg）d.可采用综合治疗的方法如病情允许可采用手术 介入等疗法辅助治疗e.治疗疗程应大于24个月。 MDRTB治疗困难 迄今为止，MDR一 TB的化学治疗仍 处于一个投入与 产出明显不成比 例的状态，表现 为高治疗费用、 高毒副反应、长 程治疗和低冶疗 效果 复发率及死亡率高（40 %左 右） 治愈率低（有效率仅60 % ） 治疗费用昂贵（美国治疗费 18万$ / 人） 治疗管理困难：不良反应较 多、治疗期较长24个月以上 MDR-TB：5年生存率仅50% 所以有赖于有效的管理，所有耐多 药肺结核患者均应采取全程督导化疗 不推荐采用家庭督导的服药方式 耐多药结核病的综合治疗治疗 对于有手术条件的患者，仍应参照MDR-TB化疗 原则选用合适的抗结核药物同时应用 手术治疗 手术时机的选择 术前和术后一定要用由敏感药组成的新方案，至少 包括4种敏感药，术后至少化疗1.5年 要求病变稳定且病变局限在一侧肺，对侧肺病变吸 收或已稳定（经CT证实） 心肺功能良好者 综合治疗 综合治疗 1 2 3 4 MDR一TB经内科治疗12个月痰菌仍（十） 胸片证实肺内病灶，并范围局限于单侧 痰培阳性，菌种鉴定除外非结核分支杆菌 年龄18一70岁 5 心肺功能足以承受手术治疗 外科手术治疗MDR一TB在近10年受到较大的重视 手术 适应证为 【外科治疗】 病史：陈文林，男，36岁，肺结核病史2年，HRZE治疗1年 ，病灶吸收不佳，改二线药治疗1年病灶仍然不吸收，近1年 活动后小量咯血 胸片：左上叶多发环形透光区，下肺大片致密影 痰菌：(4) 病例分析 手术切除左全肺 病理：结核 术后体温恢复正常，连续痰细菌检查（） 病例分析 综合治疗 免疫力低下、消瘦者，可给予免疫 支持或配合中药辅助治疗。 1.胸腺肽（免疫增强剂）：增强细 胞免疫功能。 2.细胞因子制剂：细胞因子在结 核病免疫发病中起重要作用，用 于治疗结核病也进行了一定的研 究，主要有r干扰素、a干扰素、 IL2、IL12、粒细胞巨噬细胞聚落 刺激因子等 【免疫治疗】 3.分支杆菌疫苗 1 2 3 母牛分支杆菌疫苗（微卡）：治疗结核病的机制主要是 恢复保护性免疫，提高单核巨噬细胞杀灭结核菌的能力 ，可加速空洞闭合和痰菌转阴，缩短疗程 草分支杆菌疫苗：可激活多种生物活性细胞释放细胞 因子，提高巨噬细胞杀灭结核菌的能力。其确切疗效 尚在进一步研究 卡介苗及其提取物：卡介苗多糖核酸注射液，近年来 ，用其辅助治疗结核病取得了一定疗效 4.左旋咪唑：75mg,bid,2d/w,9个月 在药物治疗MDR一TB不能取得良好效果的今天 ，盛行于40年代的萎陷疗法又重新被采用，如 用聚苯乙烯球胸腔内充填，治疗不适合肺切除 的MDR一TB患者 人工气腹疗法用于空洞位于中下肺野，且膈 肌无明显粘连的患者 综合治疗 【萎陷疗法】 经气道介入治疗 用纤支镜作引导，再用尼龙细菅直接插入 支气管或空洞内注药，巳成为治疗结核病尤 其MDR一TB的新方法，但必须严格掌握适应 证 经皮肺穿刺注药化疗 可将药物准确注入空洞内，直接杀灭结核 菌，并促使干酪病灶软化排出，反复穿刺还 可削弱洞壁的屏障作用，有利于肉芽组织增 生及空洞的净化 综合治疗 【介入治疗】 增强病人战胜疾病的信心 总之， MDR-TB病人化疗方案制定一定要综合考虑，少一步都会失 败，特别要注意药物不良反应、病人可接受性等，开始每 一至两周检查，每月定期查肝肾功能，血、尿常规，有不 适随时检查。应用PAS时要监测甲状腺功能 综合治疗 【心理治疗】 MDR-TB的预防 对新发涂（十） 病人采用DOTS来 阻止新的MDR-TB 发生，采用二线 抗结核药物，在 DOT管理下治疗 巳有的MDR-TB 解决MDR-TB 主要有两大途径 无治疗管理措施 情况下使用二线 抗结核药物治疗 MDR-TB，将导致 更多耐二线抗结 核药的严重耐药 结核（XDR-TB） 产生，并传播更 多耐药菌到健康 人群 耐多药结核菌的控制 耐多药结核病的 诊断治疗如此困 难，其威胁如此 之大，我们能够 控制它吗？作为 一种疾病，要真 正控制需要许多 因素