耐甲氧西林金葡菌医院感染及替考拉宁的临床应用.ppt

耐甲氧西林金葡菌医院感染 及替考拉宁的临床应用 1、革兰阳性菌的耐药现状 2、重症感染的治疗策略 革兰阳性球菌 重症感染中不可忽视的病原 美国Sepsis中革兰阳性球菌数量在增加 Dr.HU Bijie4N Eng J Med, 2003, 348:1546-1554 重症监护病房（ICU）感染的地位 n美国ICU病床数占住院病人总病床数的8% n但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45% nICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍 nICU的耐药菌分离率高，感染难治 Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 内科ICU常见感染的部位 Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 心血管5% 眼耳鼻喉3% 肺炎30% 皮肤软组织3% 血流16% 尿路30% 胃肠道5% 下呼吸道6% 外科ICU常见感染的部位 Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 心血管4% 眼耳鼻喉3% 肺炎33% 皮肤软组织3% 血流13% 尿路18% 胃肠道4% 手术切口15% 下呼吸道6% ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)： 原发性血源感染(N=4394) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 占所有病原菌的% 革兰阳性菌真菌革兰阴性菌 CNS=凝固酶阴性葡萄球菌；NNIS=美国全国医院感染监测系统 ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)： 心血管感染(N=1651) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 占所有病原菌的% 革兰阳性菌真菌革兰阴性菌 ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)： 肺炎(N=9877) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 革兰兰阳性 菌 %革兰兰阴性菌%真菌% 金葡菌17其他革兰阴性菌15.7白色念珠菌5.7 肺炎球菌1.6铜绿假单胞菌15.6其他真菌2.5 肠球菌1.8肠杆菌属10.9其他念珠菌1.0 肺炎克雷伯菌7.0曲菌0.5 大肠杆菌4.4光滑念珠菌0.2 沙雷菌4.3 不动杆菌2.9 枸橼酸杆菌1.4 ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)： 耳鼻喉感染(N=1175) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 革兰兰阳性菌 %革兰兰阴性菌%真菌% CNS17铜绿假单胞菌10.3白色念珠菌9.2 金葡菌13肠杆菌属7.2其他真菌2.0 肠球菌4.9肺炎克雷伯菌3.4其他念珠菌1.7 肺炎球菌0.5大肠杆菌2.6光滑念珠菌1.4 流感杆菌2.0曲菌0.3 ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)： 手术切口感染(N=3315) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 革兰兰阳性菌 %革兰兰阴性菌%真菌% 肠球菌17.1 铜绿假单胞菌10.3白色念珠菌5.9 CNS11.7 大肠杆菌7.2其他真菌1.7 金葡菌8.8肠杆菌属3.4其他念珠菌1.7 其他9.2肺炎克雷伯菌2.6光滑念珠菌1.3 曲菌0.1 ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)： 尿路感染(N=7547) Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 革兰兰阳性菌 %革兰兰阴性菌%真菌% 肠球菌14.3 大肠杆菌18.5白色念珠菌15.3 CNS3.1铜绿假单胞菌10.3其他念珠菌6.0 金葡菌1.4其他革兰阴性菌7.1光滑念珠菌3.5 肺炎克雷伯菌5.2 肠杆菌属4.0 枸橼酸杆菌2.0 ICU中的MRSA n美国医院感染监测系统的数据： n1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌 ：18% n是ICU血流感染第二位最常见的病原菌：13% n2000年，ICU的MRSA分离率：55% n与前5年的数据相比，升高了29% Eguia JM, et al. Methicillin-resistant Staphylococci and their tratment in the intensive care unit. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 ICU病原菌对抗菌药的耐药率 病原菌1999年耐药药率耐药药率升高幅度% (99年与94-98年比) 万古霉素/肠肠球菌24.740 甲氧西林/金葡菌53.540 甲氧西林/CNS88.24 三代头孢头孢 /大肠肠杆菌3.948 三代头孢头孢 /肺炎克雷伯10.40 亚亚胺培南/铜绿铜绿 假单单胞 16.420 喹诺酮类喹诺酮类 /铜绿铜绿 假单单 胞 23.049 Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 EPIC 研究 European Prevalence of Infection in Intensive Care n欧洲重症监护病房感染患病率研究 n西欧17个国家1417个成人ICU 10,038例病人中同 一天分离出的细菌 n调查的ICU患者中21%至少有一种在ICU中获 得的感染 Spencer et al. Clin Microbiol Inf, 1997, 3: S21. 肺炎 47% 下呼吸道感染 18% 血流感染 12% 泌尿道感染 18% 其他 5% ICU获得的常见感染 Spencer et al. Clin Microbiol Inf, 1997, 3: S21. 2006年中国七家教学医院革兰阳性球 菌耐药性研究 (2006.6-2006.12) 674株革兰阳性球菌 47.9% 80.8% MRSA MRCNS 孙宏莉等，孙宏莉等，20062006年中国七家教学医院革兰阳性球菌耐药性研究年中国七家教学医院革兰阳性球菌耐药性研究 第七次全国临床微生物学术年会 中国医院ICU的MRSA n北京协和医院1995-2000年 nICU分离的208株金黄色葡萄球菌中， MRSA占87% 李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;24(1):3-5 21 金葡菌引起常见感染的构成 n菌血症和心内膜炎20%60% n烧伤感染常见 n胃肠道感染有争 议，高估 n肺炎20 n手术部位感染19 n泌尿道感染少见 ，标准？ nIV插管相关感染颈 静脉锁骨下，多腔导管 n紧急或多次插管 nTPN/脂肪乳剂/血透 n血管插管次数 n人手不足 保护因素：隧道插管，完全植入插管；含有消毒剂的敷料；含有消毒剂的导管； 插管无菌操作和隔离保护 ICU获得感染的危险因素：尿路感染 n内在因素 n高龄 n基础疾病严重 n女性 n糖尿病 n血清肌酐升高 n迅速致死的基础疾病 n留置导尿管 n外在因素 n尿路插管时间长 n住ICU时间长 n导尿管操作失误 n引流袋中细菌污染 n尿道周围细菌定植 保护因素：耻骨上插导尿管；银合金导管；全身用抗生素 早期感染 (4 天) n肺炎链球菌 n流感嗜血杆菌 n肠杆菌科细菌 nMSSA n其他链球菌 / 厌氧 菌 晚期感染 (4 天) n肠杆菌属 n沙雷菌属 n铜绿假单胞菌 n不动杆菌属 nMRSA n肠球菌 n真菌 入住时间对分离病原菌种类的影响 EPIC n需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌 和不动杆菌属 n革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA） n厌氧菌引起的VAP不常见 n免疫功能正常者院内获得性真菌或病毒引起的HAP 和VAP不常见。 HAP、VAP和HCAP的常见病原菌 American Joumal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416 MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素 n90天内用过抗生素治疗 n本次住院时间5天 n所在社区或病区的抗生素耐药率较高 n出现HAP的危险因素 n 90天内住院时间2天 n 居住在养老院或护理院 n 家庭输液治疗（包括抗生素治疗） n 30天内进行慢性透析 n 家庭清创 n 家庭成员中有MDR病原菌感染 n免疫抑制疾病和/或治疗 American Joumal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416 n早发HAP、VAP：住院4天内发生，通常预后较 好，为抗生素敏感细菌 （90天内曾用过抗生素或住院，有MDR病原菌的定植和 感染的很大危险性，同晚发HAP、VAP ） n晚发HAP、VAP：住院5天或以上，多为MDR病 原菌引起，病死率增加 American Joumal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416 MRSA的临床意义 nMRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究 n9个研究中共包括778例MRSA菌血症；1431例MSSA 菌血症 n其中8个研究的结果发现： nMRSA菌血症的病死率高于MSSA菌血 症，相对危险性为2.12 (95% CI: 1.76-2.57) Whitby M, et al. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Med J Austral 2001;175:264-267 MRSA/MRSE感染常常是致命的 1. 吴本权，等. 中华医院感染学杂志2000年;10(5):341 2. Gang RK, et al. Burns 2000;26:359-366 25% 25% (13/52)(13/52) 2 2 43.75% 43.75% (28/64)(28/64) 1 1 死亡率 % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 MRSA肺部感染MRSA败血症 MRSA的社会意义 n除了病死率高，治疗费用高之外 nMRSA中出现的万古霉素中度耐药（VISA）问题日益令 人关注 n至目前为止，已报道4株对万古霉素完全耐药的临床 MRSA分离株，被称为VRSA n2株来自美国密执安州血透患者的导管插入口处 n另2株分别来自宾夕法尼亚州和纽约的足溃疡患者 n其中3株VRSA细菌都有vanA基因 n最近1株报道于2005年3月份，至今仍在进行基因鉴别 Eguia JM, et al. Methicillin-resistant Staphylococci and their tratment in the intensive care unit. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 1 MMWR,51:565; 2 MMWR 51: 902; 3 MMWR, 53: 322; 4 /mdchlab 美国VRSA: 2002-2005 June 20021Sept 20022March 20043March 20054 Vanco MIC128 ug/ml32 ug/ml64 ug/ml256 ug/ml LocationMichiganPennsylvaniaNew YorkMichigan SourceDialysis catheterChronic footUrineNecrotic toe 40-year pt. ulcerLong-term care(s/P AVR, 9 weeks DiabeticPoss. Resident of Van Rx) End-stage ostemmyelitis renal dis. Genes mecA, vanAmecA, vanA mecA, vanAPending CDC analysis Also present VREVRE 1 MMWR,51:565; 2 MMWR 51: 902; 3 MMWR, 53: 322; 4 /mdchlab 当前国际上控制MRSA的政策 n主动筛查：快速监测 n积极隔离：包括疑似病例的隔离 n就地消灭：包括环境消毒 nMRSA感染“零宽容” MRSA感染是对生命的重大威胁 n由于MRSA所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死 率较高，即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达 10% - 50% nMRSA感染严重程度与宿主状态有关，急慢性肾衰和重症 肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾衰限制了有效抗生素 的使用，替考拉宁较小的肾毒性是MRSA感染患者的治疗首 选 ICU中MRSA感染的治疗 n已经明确为MRSA感染 n首选糖肽类抗生素 n经验治疗 n取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重 n目前国内大医院ICU中的MRSA分离率高达80%以 上，如果怀疑革兰阳性菌感染或葡萄球菌感染，大多 数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗 nMRSA对其他多数常用抗生素的交叉耐药率很高 39 n根据临床资料评价初始经验治疗的反应，并结合微 生物学结果调整治疗方案 n通常在48-72小时出现临床改善，除非临床迅速恶化 ，一般不应改变治疗方案 n有治疗反应的患者应尽早开始降阶梯治疗，根据培 养结果选择窄谱药物 HAP治疗评估的关键点和建议 HAP、VAP、HCAP初期经验性抗生素治疗 （早发、无MDR危险因素），ATS2005 可能的病原体 推荐的抗生素 肺炎链链球菌头孢头孢 曲松，或 流感嗜血杆菌左氧，莫西，环环丙，或 MSSA 氨苄苄西林/舒巴坦 ，或 抗生素敏感肠肠杆菌科欧他培南 大肠肠埃希菌 肺炎克雷白杆菌 变变形菌属 沙雷氏菌属 American Joumal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416 HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗 （晚发、MDR危险因素） 可能的病原体 推荐的抗生素 上述病原体 抗假单孢单孢 菌头孢类头孢类 ，或 MDR病原体 抗假单孢单孢 菌碳青霉烯类烯类 ，或 绿脓绿脓 杆菌 -内酰酰胺类类/酶抑制剂剂，联联合 肺炎克雷白菌ESBL+ 抗假单孢单孢 菌氟喹诺酮类喹诺酮类 ，或 不动动杆菌 氨基糖甙类甙类 ，联联合（必要时时） MRSA 替考拉宁、万古霉素、利奈唑唑 胺 嗜肺军团军团 菌 American Joumal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416 使用万古霉素与VRSA n使用万古霉素可能导致引起临床感染的葡萄 球菌对糖肽类抗生素的敏感性降低，机制可 能是： n选择出对万古霉素耐药的葡萄球菌亚群 n促使耐药基因从耐万古霉素的肠球菌（VRE ）转移到葡萄球菌中 Eguia JM, et al. Methicillin-resistant Staphylococci and their tratment in the intensive care unit. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 替考拉宁（他格适） n重症医院内肺炎的经验性治疗 n耐药革兰阳性球菌的病原治疗 nP.51 院内获得性-MRSA Targocid nP.55 G (+) infection Targocid nP.56 ( 保证最低谷浓度 20 mg/L ) n红人综合症发生较万古霉素少 (JAC 32:792,1993) n过敏反应 : n发烧 (at 3mg/Kg 2.2%, at 24mg/Kg 8.2%) n皮肤反应 2.4% n血小板减少 (high dose 15mg/Kg per day ) nP.135 肾功能不全的患者用Targocid Sanford Guide 2006, 36th Edi.Sanford Guide 2006, 36th Edi. 独特的分子结构和作用机理 高亲脂性高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性极佳的组织和细胞穿透性 生理生理pHpH条件下溶解条件下溶解 局部耐受性好局部耐受性好, , 可以静脉或肌肉途径给药可以静脉或肌肉途径给药 与细胞壁主要成分与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物肽聚糖的前体物 D-D-丙氨酰丙氨酰- -D-D-丙氨酸的氨基端结合丙氨酸的氨基端结合 ，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能 合成，使细菌不能合成细胞壁。合成，使细菌不能合成细胞壁。 脂肪酸侧链 CO- (TA2-1) CO- (TA2-2) CO- (TA2-3) CO- (TA2-4) CO- (TA2-5) Cl NHR HO HO O O O 2 O N H (+) NH3 1O HO O 3 HO H N O N H O H N 5 OH O CH2OH OH OHHO HO 7 (-)O CH2OH CI 64 O N H O O O CH2OH HO HO NH COOCH3 NH C O O n n 由放线菌由放线菌ActinoplanesActinoplanes teichomyceticusteichomyceticus产生产生 n n 通用名通用名: : 替考拉宁替考拉宁 n n 6 6种密切相关成分的混合物种密切相关成分的混合物 n n 5 5种主要成分分别为种主要成分分别为 ( (TA2-1 TA2-1 到到 TA2-5) TA2-5) ，1 1种次要成分为种次要成分为 ( (TA3)TA3) n n 主要成分的区别在于其脂肪酸侧链主要成分的区别在于其脂肪酸侧链 n n 分子量分子量: 1993 : 1993 道尔顿道尔顿 3糖7肽 他格适 (替考拉宁）的抗菌活性 类别MIC(mg/l)纸片法（mm) 敏感814 中敏161113 耐药3210 CLSI推荐的药敏试验判断标准 他格适替考拉宁良好的体外抗菌活性 细菌菌株数 替考拉宁 MIC90 万古霉素 MIC90 MSSA12500.52.0 MRSA10830.52.0 MSCNS8852.04.0 MRCNS4284.04.0 溶血葡萄球菌27916.04.0 肺炎链球菌3660.1250.5 粪肠球菌20000.54.0 屎肠球菌2241.04.0 Spencer RC,Goering R, Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177 药代动力学特点 半衰期长,每天给药一次 蛋白结合率高 (90%)，具有极高的组织穿透性 ，组织分布浓度高 结合亲和力弱, 不影响替考拉宁的游离抗菌活性 组织和体液浓度高 (5.0) 2.8 (2.0) 1.1 (6.0) 4.0 (1.0) 27.9 (2.7) 14.8 金黄色 葡萄球菌 MIC=0.8mg/ml 体液浓度mg/ml 胸腔23支气管 分泌物23 滑液24腹膜 液25 水泡 液25 软骨22 (0.5) 7.9 (3.0) 4.8 (3.0) 6.7 (3.0) 4.8 (3.0) 5.6 (3.0) 6.4 (3.0) 4.1 金黄色 葡萄球菌 MIC=0.8mg/ml 组织浓度mg/ml 肺20骨松 质21 骨密 质21 髋关 节囊21 肌肉21骨髓22 静脉给替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：h) Harding I. Data on file, Hoechst Marion Roussel Rosina R et al. In: Prog Abst no. 185 Lenders HE, WalliserD et al. Munich, 26-29 1987. Abstract No. 124 Jacobs F, Rocmans P, New Orleans, 1986; p232 Morgan Jr et al. Data on file, Hoecst Marion Roussel Wise R, Donovan IA et al. J Hosp Infect 1986; 7 (Suppl. A): 47-55 n n 注射放射标记替考拉宁后，迅速分布在组织体液中，尤其在肺、骨、肾以及皮肤软组注射放射标记替考拉宁后，迅速分布在组织体液中，尤其在肺、骨、肾以及皮肤软组 织等组织中达到很高浓度。织等组织中达到很高浓度。 药代动力学的特点保证其每天用药一次 168 替考拉宁血清浓度(mg/ml) 35 1224487296120 144 30 25 20 15 10 5 0 时间(小时) n=10 26 mg/kg 6 mg/kg 100 90 60 40 20 10 8 6 4 2 1.6 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0481224 时间(小时) MIC90 金黄色葡萄球菌 MIC90 表皮葡萄球菌 粪肠球菌 替考拉宁血清浓度(mg/ml) 3 mg/kg IV 6 mg/kg IV 3 mg/kg IM N=6 健康者 Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886. Tjandramaga B et al. Data on file,Hoechst Marion Roussel. 每次注射量每次注射量: 6 : 6 mg/kgmg/kg（400400mg)mg) 前前 3 3 剂剂 * * 每每1212小时用药小时用药 1 1 次次 , , 以后每以后每2424小时用药小时用药 1 1 次次 * * 对严重感染如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人，替考拉宁的维持剂量可能需要达到对严重感染如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人，替考拉宁的维持剂量可能需要达到12mg/kg12mg/kg。 * * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1D1 D2 D2 D3 D3 D4 D4 D5. D5. T T0 0 T T12 12 T T24 24 T T48 48 T T72 72 T T96 96 6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg 测定测定* IV IV 负荷剂量负荷剂量 * *IV IV 或或 IMIM治疗治疗 成年人: 简单有效的给药方案 可使血清谷浓度 10 mg/l Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 971975 Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 971975 Conclusion nAppropriate loading doses of teicoplanin (6 mg/kg every 12 h for three doses) must be considered mandatory for all patients, regardless of their renal function, in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period. 肾功能损害情况下的剂量调整 n剂量调整从治疗的第4天开始 n对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L 肌酐清除率剂量调整 40-60 ml/min 正常剂量的1/2，或正常剂量每两天给药一次 40 ml/min 正常剂量的1/3，或正常剂量每三天给药一次 替考拉宁血清浓度监测的适应症 n烧伤 nIVDA (IV 药物滥用者) n肾功能损害 n葡萄球菌心内膜炎 n(推荐单药治疗金葡菌感染的最低谷浓度应为20 mg/L) 保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效，而不是安全性原因 。 欧洲的革兰阳性菌多中心试验 (n=1431) Lewis et al, 1988, JAC, 21, Suppl A, 61-67 (72%) (14%) (1%) (6%) (7%) 他格适替考拉宁替考拉宁和和万古霉素万古霉素的临床