药物合成反应缩合反应.ppt

定义：两个及两个以上有 机化合物通过反应形成一个 新的较大分子或同一分子内 部发生分子内的反应形成新 分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 缩合反应(C-C键形成) -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、 -羰烷基化反应 亚甲基化反应 ,-环氧烷基化反应 环加成反应 一、-羟烷基化反应 Aldol缩合醇醛(酮)缩合 不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应) 芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合) 有机金属化合物的-羟烷基化 1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱) ，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一 分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加 到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这 个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应 。 机理 活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 (95%) 除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如： (81%) (91%) Reformatsky的应用 合成-羟基羧酸酯 合成-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一 Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基 化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类 的反应。 Grignard试剂 Normant试剂 二、-卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2 或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯 甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 为芳环的亲电取代反应 供电子基取代 吸电子取代 ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链 三、-氨烷基化反应 Mannich反应 Pictet-Spengler反应 Strecker反应 Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛 及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子 被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化 合物(常称为Mannich碱)的反应称为 Mannich氨甲基化反应。 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、 酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环 化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲 醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨 机理 亲电取代反应 (90%) (95%) 用途 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物 (70%) (42%) Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶 液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反 应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步 得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应 称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是 制备-氨基酸的方便方法。 一 -羟烷基化反应 芳烃的-羟烷基化 活性亚甲基化合物的-羟烷基化 有机金属化合物的-羟烷基化 芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化 下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel- Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应 。 活性亚甲基化合物的-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在 碱催化下发生羟乙基化反应。 eg: (70%) 有机金属化合物的-羟烷基化 (89%) (62%) 二、-羰烷基化反应 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下， 和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的 加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。 A、A、A“为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 机理 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。 催化剂量：0.10.3当量 主要应用： 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类 100% 53% Robinson增环反应 6365% Wittig反应 Horner反应 Knoevenagal反应 Stobbe反应 Perkin反应 Erlenmeyer-Plchl反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反 应，醛、酮分子中羰基的氧原子被 烃代亚甲基所取代，生成相应的烯 类化合物及氧化三苯膦的反应称 Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚 甲基三苯膦称为Wittig试剂。 R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等 。 Wittig反应的特点： 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类 和-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红 素、维生素A等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置 Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代 酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸 酯)的反应称为Darzens缩小甘油酸酯的 合成反应。 Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或 炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加 成，形成六员环状化合