温州医学院,医学免疫学6-细胞因子.ppt

第六章、细胞因子 文金生 微生物与免疫学教研室 第一节、细胞因子共同特点 一、细胞因子概念 二、细胞因子的共同特征 n免疫应答由细胞产生的可溶性蛋白分子介导 n根据作用特点进行命名： 1957年-干扰素；1966年-MIF（M移动抑制因子） n研究了细胞因子产生细胞和作用的靶细胞，建立了 检测方法，对细胞因子进行了分离和鉴定。 80年代-现在 n制备了重组细胞因子，应用于临床疾病的治疗。 n基因工程方法“创造”了自然界不存在的细胞因子。 50-70年代 70-80年代 细胞因子（Cytokine, CK）: 由机体多种细胞分泌的、通过结合细胞表面的相 应受体发挥作用的，具调节固有免疫和适应性免 疫应答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖和分 化等功能的小分子蛋白质统称。 一、细胞因子概念 二、CK的共同特征 1、多为低分子量的蛋白或糖蛋白； 8-30 KD 2、产生的多源性与同源性： 一种细胞因子可由多种细胞产生； 一种细胞可产生多种细胞因子。 IL-2 IFN- TNF 细胞因子的同源性与多源性 IFN- T细胞 T细胞NK细胞 3、作用方式：自分泌、旁分泌、内分泌。 4、非特异性: CK与靶细胞的结合，无抗原特异性。 5、高效性：极微量CK即可发挥显著效应。(pg水平) 二、CK的共同特征 自分泌 autocrine 内分泌 endocrine 血液循环 远距离作用 旁分泌 paracrine 作用于邻近细胞 细 胞 因 子 的 作 用 方 式 作用于分泌细胞自身 IL-2 IL-12 TNF- 6、作用特点 (1)多效性：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用； (2)重叠性：不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作 用，产生相同或相似的生物学效应； (3)网络性： CKs相互协同或相互拮抗； (4)两面性: 生理作用:促进造血, 抗感染, 抗肿瘤等； 病理作用:炎症反应, 诱导自身免疫反应。 肥大细胞 胸腺细胞 B细胞 IL-4 多效性 活化、增殖、分化 增殖 增殖 IL-2、 IL-4、 IL-5 重叠性 均刺激B细胞 增殖 B IL-4 +IL-5 IL-4 IFN- 拮抗性 协同性 有效地诱导 IgE类别转换 IL-4 阻断IFN -作用 B B 第二节、细胞因子分类 白细胞介素（Interleukin, IL） 干扰素（Interferon, IFN）家族 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF）超家族 集落刺激因子（Colony stimulating factor, CSF） 趋化因子（Chemokine）家族 生长因子（Growth factor, GF）家族 1、白细胞介素（IL） IL：多种细胞产生的，介导白细胞，免疫细胞之 间相互作用的一些细胞因子。IL-1-IL-35 IL-1、6：前炎症因子，热源质。 IL-3：刺激造血干细胞生长。 IL-4：促使浆细胞产生IgE。 IL-8：趋化因子。 IL-10：具有抑制作用（抑制免疫应答） 名称主要产生细胞作用 IL-1 MO/M等 促进T、B活化、增殖；发热；前炎 症因子 IL-2 (T细胞增 殖因子) 活化T细胞刺激T增殖、分化 IL-3（多集落 刺激因子） T细胞刺激造血干细胞增生(IL-7、11) IL-4Th2、 NKT 促进T向Th2分化；B活化、增殖、 分化、产生Ig； IgE产生 IL-6 MO/M、T、内皮 细胞 刺激T、B增殖分化，前炎症 因子 IL-8 MO/M、内皮细 胞等 趋化因子，引起炎症，前炎 症因子 IL-10 MO /M 、T 抑制Th1的作用、抑制前炎症因子 的产生，抑制MO IL-12 MO、B 增强NK活性，促进T向Th1分化， 抑制IgE产生 2、干扰素（IFN）家族 nIFN：由干扰素诱导剂或病毒感染刺激组织细胞产 生的，具有广谱抗病毒，抗肿瘤和调节免疫的CK。 n分类： IFN-： 白细胞产生 IFN-： 成纤维细胞产生 IFN-、 IFN-： 活化T细胞、NK细胞产生 n作用：广谱抗病毒，抗肿瘤，调节免疫。 I型 型 3、肿瘤坏死因子（TNF）超家族 TNF：由单核巨噬细胞和活化T细胞产生的，直接造成 肿瘤细胞死亡，并引起发热和炎症反应的CK。 超家族成员（19种）：TNF-、，CD40L，FasL等。 TNF-(157 aa )：单核巨噬细胞产生，也称恶液质素 TNF-(171 aa)：活化T细胞产生，也称淋巴毒素（LT) 同源性28%；相同的受体；相同的生物学效应 作用：抗肿瘤、病毒，免疫调节，炎症，发热 集落：在软琼脂半固体培养基中，造血干细胞分化 增殖产生大量的子代细胞，由于不能扩散形 成的细胞簇。 集落刺激因子： 能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的 造血细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中 形成相应集落的细胞因子。 4、集落刺激因子（CSF） 4、集落刺激因子（CSF） 5、趋化因子家族 （一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺 激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨 酸被其它任一氨基酸分开。 （1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。 2. CC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP- 1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的T细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。 3. C亚族（亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 （1）成员：Fractalkine（不规则趋化因子 ）。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。 6、生长因子 一类可刺激细胞生长的细胞因子。 TGF-，VEGF，FGF等。 TGF-可促进伤口愈合，抑制免疫应答。 VEGF promotes Tumor Angiogenesis 第三节、细胞因子的生物学作用 n调节固有免疫 n调节适应性免疫 n刺激造血及免疫细胞分化发育 n促进凋亡、直接杀伤靶细胞 n参与炎症反应 n促进创伤修复 n神经内分泌免疫网络 1. 调节固有免疫 IFN-、： 干扰、抑制病毒的复制。 IFN-：活化巨噬细胞、促进DC提呈Ag。 2. 调节适应性免疫 IFN-：诱导APC表达MHC-II类分子， 促进抗原提呈。 IL-2、4、5、6： 促进T、B细胞活化增殖和分化。 3. 刺激造血及免疫细胞发育 4. 促进凋亡、直接杀伤靶细胞 TNF：通过结合肿瘤细胞或病毒感染细胞上TNF 受体诱导细胞凋亡。 FasL（活化的T细胞）： 结合靶细胞Fas，诱导凋亡。 5. 参与炎症反应 TNF-，IL-1、IL-6 ：热源质 促进炎细胞聚集活化，介质释放，引起发热。 6. 促进创伤的修复 EGF、FGF、VEGF等。 7.神经内分泌免疫网络 TH1 Mj IL- 4 骨髓基质细胞 IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞 IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞 TH2 B 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 IL-1 IL-8 TNF-a IL-1 TNF-a IL-10 IL- 4 IL- 4 IL- 6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b IL-4 IL-5 IL-6 IL -13 IL-10 TGF-bIL-4 IL-4 内皮细胞 IL-4 Tc IL-4 IL-2 IFN-g IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞 IFN-g IL-2 IL-2 IFN-g IL-2 IL-2 IL-12 G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12 IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞 纤维母细胞 下丘脑 IL-1 TNF-a M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a IL- 4 IL- 6 IL- 4 第四节、细胞因子受体 nCK通过结合受体发挥作用。 n细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区 、跨膜区和胞浆区组成。 1、免疫球蛋白超家族受体 细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域 一、细胞因子受体的结构和分类 2、I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序 (W色氨酸，S丝氨酸) 3、II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。 4、型细胞因子受体家族(TNF受体超家族) 有富含半胱氨酸的基序。 5、趋化因子受体家族 由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经 偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。 （一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1. 免疫球蛋白超家族（IgSF) (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：IL-1、IL-6、 IL-18、M-CSF、SCF的 受体。 一、细胞因子受体的结构和分类 2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受体等。 IL-4R IL-15RIL-2RIL-9R 链链 链链 共同信号链（或共同亚单位） 3. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：I 型、II型IFN的受体 。 4.肿瘤坏死因子受体家族，或 型细胞因子受体家 族（TNF/NGF受体家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序，以三 聚体发挥效益。 （2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。 5. 趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族） （1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 （-螺旋 结构），胞质区与G蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。 （2）成员包括：CXCR 结合CXC型趋化因子 （如：IL- 8）CCR 结合CC型 趋化因子（如MCP-1）等 （二）可溶性细胞因子受体 1. 存在: 血清、尿液等体液。 2. 包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。 3. 可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。 （2）与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。 4. 4. 细胞因子受体拮抗剂细胞因子受体拮抗剂 例如例如IL-1RIL-1R 第五节、细胞因子与临床 n细胞因子与移植排斥反应： 在排斥反应发生时局部和全身的