《凝血系统的药物》PPT课件.ppt

第二十八章 作用于血液系统的药物 目的要求： n1、掌握铁剂、叶酸、维生素B12的用 途； n2、掌握肝素、香豆素和维生素K的作用 、 n作用机理和用途。 第一节 抗贫血药 血液四大功能 ： 1、运输功能 2、调节体温 3、调节PH值 4、免疫功能 取决以下两条件： n1、量充足： n（1）血液容量； n（2）血液中的有形成分； n2、运行通畅： n（1）不出血 n（2）不凝血 一、贫血 贫血：血红蛋白 红细胞 n铁（一）缺铁性贫血： n血液损失过多或铁盐吸收不足所致小细胞低色 素 型贫血 （二）巨幼红细胞性贫血：大细胞高 色素性 叶酸、 维生素B12 中幼红细胞 晚幼红细胞 骨髓造血 干细胞 红 系 定 向 祖 细 胞 早幼红细胞 成熟红细胞 促红细胞生成素 嘌呤、嘧啶碱基 叶酸、VB12 （三）再生障碍性贫血 n骨髓造血功能障碍 n红细胞 n白细胞 n血小板 二、抗贫血药 目前临床上主要是采用补充 疗法来治疗贫血，药物主要有三 种：铁剂、叶酸和VB12。 1、铁的体内过程 Fe3 +入血 胃酸、VC、果糖 半胱氨酸（还还原 ） Fe3+ Fe2+ 转铁转铁 蛋白结结 合 贮贮存 血浆浆 铁铁 Hb RBC 去铁铁蛋白结结 合 Fe2+ 2、缺铁的原因 （1）来源不足： （2）吸收不良：慢性长期腹泻 、萎缩性胃炎等； （3）丢失：慢性失血性疾病 （4）相对缺乏：婴幼儿、哺乳 期、妊娠期。 铁 制 剂 Iron Preparation 药理作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素 体内过程 吸收 Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的 蛋白结合转运贮存 临床应用 缺铁性贫血 如慢性失血性贫血； 营养不良、妊娠、 儿童发育期引起的缺铁性贫血 不良反应 胃肠剌激反应饭后服； 便秘Fe3+ +H2S形成络合物 影响Fe2+的 吸收 对肠壁的剌 激少 过量中毒：1克引起急性中毒 恶心、呕吐、休克、血性腹 泻、 重则死亡 磷酸盐或碳酸盐洗胃+去铁 胺。 5、注意事项 （1）对因治疗：偏食纠正 （2）忌与抗酸药合用 （3）不与牛奶（钙）、茶叶（鞣质 ）、四环素同用（络合）。 制剂特点 硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe3+，吸收差 富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高 益补力-500 为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放 山梨醇铁 注射用铁剂 铁制剂 （二）叶酸 （三）VitB12 1、 来源 2、 药理 作用 绿色疏菜、肝、 酵母 牛奶、蛋黄、 动物内脏及微 生物合成 （1）参与嘌呤核苷酸的从头合成； （2）参与胸腺嘧啶核苷酸的合成 （3）参与氨基酸互变 （4）维持有鞘神经功能的完整性 （5）促进四氢叶酸的循环利用 （二）叶酸 （三）VB12 缺 乏的 原 因 300-400ug/d （1）摄入太少 偏食 （2）相对缺乏 （3）烹调不当 不耐热 （4）VB12缺乏 （5）长期用抗叶 酸代谢药 2-3ug/d 吸收减少 （空 肠吸收 ） “内因子” （二）叶酸 （三）VB12 氨甲蝶啶：抑制 癌细胞二氢叶酸还 原酶不能识别正常 细胞 TMP：抑制细菌 二氢叶酸还原酶 乙氨嘧啶：抑制 疟原虫二氢叶酸还 原酶 （1）萎缩 性胃炎： 内因子分 泌减少 （2）胃次 全切除： 重症溃疡 ，胃癌 4、缺乏 的原 因 叶 酸 类 folic acid 药理作用 参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血 四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸 丝氨酸转羟甲基酶 二氢叶酸 还原酶 dTMP合成酶 dUMP dTMP 叶酸类 体内过程 给药途径 口服 吸收 在空肠主动转运吸收 排泄 肾（大部分），胆汁（少部分） 临床应用 巨幼红细胞性贫血 维生素 B12 vitamin B12 存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素 药理作用 细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质 N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸 蛋氨酸合成酶 甲钴胺素 L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA L-甲基丙二酰CoA变位酶 5-脱氧腺苷胺素 A B 体内过程 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素II结合 排泄 粪便 临床应用 恶性贫血 巨幼红细胞性贫血 不良反应 偶见过敏反应 维生素B12 血液凝固过程示意图 血液凝固过程 凝血酶原激活物的形 成 a a +VIII+Ca2+磷脂 a aVCa2+磷脂 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 凝血酶形成 纤维蛋白形成 第二节 抗凝血药与促凝血药 一、凝血酶间接抑制药 肝 素 heparin 肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏 肝 素 药理作用 1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用 肝 素+ ATIII 肝素ATIII复合物 + IIa 肝素ATIII复合物-IIa复合物 ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽 释放酶和纤溶酶等 肝 素 药理作用 1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用 2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用 肝 素+HCII 肝素HCII复合物 + IIa 肝素HCII-IIa复合物 HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的 聚集和释放 肝 素 药理作用 1. 增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用 2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用 3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源 性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用 t-PA：可激活纤溶系统 TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质 4. 降血脂作用 肝 素 体内过程 给药途径 静脉给药 血浆蛋白结合率 80 分布容积 0.05 0.07L/kg 代谢 肝脏，经肝素酶分解 t1/2 个体差异大，因剂量而异 排泄 肾 肝 素 临床应用 1. 血栓栓塞性疾病 2. 弥散性血管内凝血 3. 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝 不良反应 1. 出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 2. 血小板减少症（5%-6%） 与免疫反应有关 3. 其他 如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等 二、凝血酶直接抑制药 基因重组水蛭素 rDNA-hirudin 药理作用 1. 抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白 原的降解） 2. 抗血栓 抑制V. VIII. XII和凝血酶诱导的血小板聚集 优点（与肝素比较）； 1. 抗凝作用不需ATIII存在 2. 仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚 3. 抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制 基因重组水蛭素 体内过程 给药途径 静脉注射 代谢 较少 t1/2 1h 排泄 肾（90%-95%原型） 临床应用 1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的 溶栓 2. 防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成 三、香豆素（维生素K拮抗药） 华 法 林 warfarin 药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K g-羧化酶 维生素K环氧化 还原酶 华法林 （） 华法林 体内过程 给药途径 口服且吸收完全 血浆蛋白结合率 97 达峰时间 0.5-4h 代谢 肝脏 t1/2 42-54h 排泄 肾 临床应用 1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术 2. 防止髋关节手术静脉血栓 3. 预防复发性血栓栓塞 华法林 不良反应 出血 严重时应停药，并给予维生素K 药物相互作用 1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强 2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本 类药作用增强（提高血浆浓度） 4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药 作用增强（抑制肝药酶） 5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶） 第二节 抗血小板药 Antiplatelet Drugs 一、抑制血小板代谢酶的药物 （一）环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2 环氧化酶TXA2合成酶 阿司匹林 （） PGI2 PGI2合成酶 临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等 （溶栓疗法的辅助抗栓治疗） 阿司匹林 （二）前列腺素类 依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2 药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管 腺苷酸环化酶 PGI2( + ) 依前列醇 体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 3min 临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征 不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2. 胃肠道反应 （三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶 cAMP 5-AMP 磷酸二酯酶 双嘧达莫 () 双嘧达莫 体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度 27%-59 达峰时间 1-3h 代谢 肝脏 t1/2 10-12h 排泄 胆汁 双嘧达莫 临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶 栓疗法的辅助抗栓治疗) 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 诱发心绞痛 环氧化酶TXA2合成酶 阿司匹林 （） PGI2 PGI2合成酶 花生四烯酸 PG过氧化物TXA2 ATP cAMP 5-AMP 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 双嘧达莫 （） （） （） 二、特异性抑制ADP活化血小板的药物 噻 氯 匹 定 ticlopidine 药理作用 抗血小板聚集作用 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上 纤维蛋白原结合位的暴露 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制 噻氯匹定 体内过程 给药途径 口服 t1/2 8-12h 排泄 肾 临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病 不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象） 2. 腹泻（20%） 2. 轻度出血、皮疹、肝毒性 三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药 阿 伯 西 马 abciximab 药理作用 抗血小板聚集 血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合 第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物 纤溶酶原激活物（t-PA） （） 纤溶系统的激活与抑制示意图 一、纤溶酶原激活药 链 激 酶 streptokinase 药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶 链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物 链激酶纤溶酶复合物 构象改变而自身催化 纤维蛋白表面的纤溶酶 （） 纤维蛋白 溶解产物 （） 链激酶 体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 23min 临床应用 血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓 塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓 塞等 不良反应 1. 出血 2. 过敏反应 尿 激 酶 Urokinase 药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原 谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶 尿激酶 （ ） 凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原 （ ） 尿激酶 体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 16min 临床应用 血栓栓塞性疾病 不良反应 出血但较链激酶轻，无过敏反应 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex, APSAC 药理作用 溶解血栓 APSAC 去茴香酰化APSAC 纤维蛋白表面的纤溶酶原 纤溶酶 （）链激酶赖氨酸 纤溶酶原复合物 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 体内过程 给药途径 一次静脉注射 t1/2 90-105 min 临床应用 血栓栓塞性疾病 不良反应 过敏反应；出血性脑卒中 组织型纤溶酶原激活药 Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药 体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 5-10min 临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好） 不良反应 出血；过敏反应；低血压 纤维蛋白溶解过程 链激酶 尿激酶 t-PA 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 降解产物 纤维蛋白原 凝血酶 止血途径：纤维蛋白 （1）促进纤维蛋白形成：VK （2）抑制纤维蛋白溶解：氨甲 苯酸 （3）直接作用于血管：垂体后 叶素 第四节 促凝血药 Coagulant 一、促进凝血因子活性的凝血药 维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K g-羧化酶 维生素K环氧化 还原酶 凝血因子 II, VII, IX, X 凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa 维生素K 临床应用 用于维生素K缺乏引起的出血 1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄 疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者 2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血 3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血 不良反应 1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等 （静注过快） 2. 溶血和高铁血红蛋白症 二、抗纤维蛋白溶解药 氨 甲 环 酸 tranexamic acid 药理作用 凝血 竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸 ） 体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢而不完全 生物利用度 30-50 达峰时间 2-5h 代谢 肝脏 t1/2 1-3h 排泄 肾 氨甲环酸