药开发的基本途径与方法.ppt

第二节 新药开发的基本 途径和方法 lThe approach and methods in drug research 新药设计的研究方法 l先导化合物的发现 为寻求新的先导化合物 类型衍化 l先导化合物优化 寻找该先导化合物系列衍生物中的最 佳化合物 系列设计 Lead generation lLead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non- optimized biological activity. Lead optimization lLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 相互关系 l先导化合物的发现 为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型， l先导化合物优化 先导化合物的深入和发展 l两者相辅相成 一、先导化合物的发现 l一、先导化合物的发现 l1、从天然资源 l2、以现有的药物 l3、用活性内源性物质 l4、利用组合化学和高通量筛选 1、从天然资源得到先导 l植物 l微生物 l动物 植物成份作为先导 l从中药青蒿中分离抗疟有效成分 l青蒿素（Artemisinin）为新型结 构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭 作用 结构优化 l蒿甲醚（Artemether） l青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性 比青蒿素低 微生物资源 l可得新药和供研究用的先导化合 物 l近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素 l得到抗感染药物以外的新药 抗感染药物 l用对-内酰胺类抗生素特别敏感 的菌株，并用不同-内酰胺酶作区 别实验 l得强力抑制-内酰胺酶活性的药 物 2、以现有药物作为先导物 （1）、用药物的副作用开发新药 （2）、通过药物代谢研究得到先导 物 （3）、以现有突破性药物作先导 （1）用药物的副作用开发新药 l药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 （2）药物代谢研究得到先导 l体内代谢 可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物 （3）以突破性药物作为先导 l近年来随着生理生化机制的了解 ，得到了一些疾病治疗的突破性 的药物 不仅在医疗效果中，也在医药 市场上取得了较大的成功， l原型药物（Prototype Drug） l随之出现了大量的“Me-too”药 物 Me-too药物 l特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物 相当 l以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的 新药研究 Me-too drug lA me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. 3、用活性内源性物质为先导 l人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质） l体内存在一个非常复杂的信息交换 系统， l每一个信使都具各特殊的功能 l在其作用的特定部位被识别 合理药物设计 l（Rational Drug Design） l根据对生理病理的了解来研究新药 l针对与该生理活动有关的酶或受体 来设计药物 l内源性的神经递质，内源性的受体 激动剂成为药物研究的先导化合物 l西咪替丁 4、利用组合化学和高通量筛 选得到先导化合物 l组合化学 l高通量筛选 二、先导化合物的优化方法 l采用生物电子等排体进行替换 l前药设计 l软药设计 l定量构效关系研究 1、采用生物电子等排体替换 l电子等排体 元素周期表中同族元素最外层 的电子数目相等，它们的理化性 质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子 、离子或分子 生物电子等排体 l“生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质， 又能产生相似的生物活性的相 同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子 等排体 雷尼替丁和法莫替丁 l以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪 唑环得雷尼替丁和法莫替丁 l它们的H2受体拮抗作用均比西米 替丁强 一般方法 l利用生物电子电子等排体对先导化 合物中的某一个基团逐个进行替换得 到一系列的新化合物 l对得到的化合物进行药理筛选 l得到比先导化合物更优的化合物或 药物 2、前药设计 l如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时 l称原来的药物为母体药物（Parent Drug） l修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug） 前药研究的目的 l利用前药原理，可使先导化合物的 药代动力学性质得到改善，但一般不 增加其活性。 l1、增加药物的代谢稳定性 l2、提高作用选择性 l3、消除药物的副作用或毒性以及不 适气味 l4、适应剂型的需要 增加药物在体内代谢的稳定性 l羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 l侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收 提高药物作用的选择性及疗效 l如果化合物具有较高毒性，但对病 理组织细胞有良好治疗作用 l则可以在药物分子上引入一个载体 ，使药物能转运到靶组织细胞部位 l通过酶的作用或化学环境的差异使 前药在该组织部位分解，释放出母体 药物来，以达到治疗目的。 环磷酰胺 l本身不具备细胞毒活性，而是通 过在体内的代谢转化，经肝微粒 体混合功能氧化酶活化才有烷基 化活性 l对肿瘤细胞的选择性是基于正常 组织和肿瘤组织代谢酶系的差异 消除苦味的前药 l苦味是一化合物溶于口腔唾液中 ，与味觉感受器苦味受体产生相 互作用之故 l克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中 几乎不能溶解，故无苦味的感觉 软药设计原理 l“硬药” 在历史上曾有人试图设计一类 在体内不受任何酶攻击的有效药 物，以避免有害代谢物的产生 软药 l“软药” 容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规 定的代谢途径和可以控制的速率分解 、失活并迅速排出体外 l软药设计的方法可减少药物蓄积 的副作用 阿曲库铵 l在生理pH和体温下，由于季氮原子 的b位上的强吸电子作用，可进行 Hoffmann消除 l链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 l避免肌肉松弛药的蓄积中毒 4、定量构效关系研究 l一般的构效关系的研究 根据同类药物的结构变化，讨 论活性变化的有无或趋势 l定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结 构变化后活性的变化 定量构效关系研究 l试图在化合物的化学结构和生物活 性之间，用统计数学的方法建立定 量的函数关系 1）生物活性参数 2）化合物的整体结合或局部结构产生的 理化性质参数 化学结构参数 l定量表示化合物的结