注射用硫酸头孢匹罗申报资料 第二部分：药学研究资料 注射用硫酸头孢匹罗申报资料8号.doc

化学药品6类 注射用硫酸头孢匹罗申报资料8号化学药品6类第二部分 药学研究资料 资料编号8注射用硫酸头孢匹罗制剂处方及生产工艺的研究资料及文献资料研 究 机构：*药业股份有限公司研究机构地址：研究机构电话：试验负责人 ： 试验参加者 ： 试 验 日 期：2004年1月至2004年4月 原始资料保存处： 联 系 人 ： 联系人电话：药品注册申请人名称：*药业股份有限公司注射用硫酸头孢匹罗制剂处方及生产工艺的研究资料及文献资料1处方与制备工艺1.1 处方硫酸头孢匹罗 1190g无水碳酸钠 242g 1000支1.2制备工艺1.2.1无菌无水碳酸钠的制备 取无水碳酸钠，加3040的注射用水，搅拌溶解得饱和溶液（1kg无水碳酸钠，加水3L），加入0.05%针用活性炭，升高温度至70-80并保温30分钟，脱炭；无菌条件下先用0.80m微孔滤膜过滤，再用0.22m微孔滤膜除菌过滤；蒸去大部分水，析出大量的碳酸钠结晶，冷却后过滤，将所得到的固体于300干燥2小时，得无菌无水碳酸钠固体，无菌包装，经检验合格后备用。1.2.2分装硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的混合物在无菌配料间里，按处方配比称取无菌硫酸头孢匹罗、无水碳酸钠，过80100目筛，混和均匀，分装，封口，即得。2处方依据、规格2.1规格依据本品参照日本藤沢药品工业株式会社的产品“Keiten”而制定的，每瓶头孢匹罗0.5g、1.0g，本品为硫酸头孢匹罗和无水碳酸钠的无菌混合物。由于本品成人通常用为每日12g，分二次静脉注射，所以本品暂确定申报1.0g规格，以后可根据临床需要增加规格。2.2处方依据与筛选过程本品处方依据日本藤沢药品工业株式会社的产品“Keiten”使用说明书中所提供的处方资料确定的。由于本品为无菌分装产品，主要对无菌粉末进行物理化学性质测定，来制定合理的制备工艺。2.2.1物料热稳定性的测定测定物料热稳定性的目的，是为了确定产品最终能否进行灭菌处理，由于原料药于200开始熔化，所以将本品分别于115热压灭菌40分钟、120热压灭菌20分钟和120热压灭菌30分钟，结果见表1。表1 物料稳定性试验结果 考核项目灭菌条件外观颜色有关物质（）灭菌前类白色粉末0.5512020分钟热压灭菌浅粉红色1.5412030分钟热压灭菌粉红色1.7311540分钟热压灭菌浅粉红色1.40 表1结果表明本品遇高温降解，物料对热敏感，最终产品不能采用加热灭菌。2.2.2临界相对湿度的测定将物料敞口分别置于不同相对湿度下24小时，测定其吸湿率，用于考察分装时所需的临界相对湿度（CRH），结果见表2。表2 湿度的影响结果考核条件考核项目考核前25RH3525RH4525RH5525RH7525RH92.5外观颜色类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末吸湿增重率（）0.090.233.115.6有关物质（）0.640.730.730.761.161.32表2结果表明易吸潮，受潮后有关物质亦增加，所以应在相对湿度小于55条件下分装。2.2.3物料晶型特点本品原料为无规则的结晶性粉末，松密度为0.43g/ml，无水碳酸钠亦为粉末，松密度为0.65g/ml，二者一起容易混匀，将其混合物过不同型号的筛网后，进行分装，考察其分装量是否均匀并是否容易控制，并测定粉末的松密度（单位体积内药物的重量）结果见表3。表3 不同粒度粉末的松密度及分装结果筛号5号筛6号筛7号筛8号筛粉末松密度（g/ml）0.460.490.590.72分装效果分装易控制分装易控制分装不易控制分装不易控制当粉末的松密度大于0.59g/ml时，过筛筛号应小于6号筛，分装易控制。2.3 各辅料在处方中的作用无水碳酸钠：助溶剂，pH值调节剂。硫酸头孢匹罗在水中略溶，加入无水碳酸钠后，主药在水中溶解度增加，依照“Keiten”处方配比要求每1.19g硫酸头孢匹罗中加入约0.242g无水碳酸钠。3. 生产工艺流程 分装用 玻璃瓶 胶塞 铝盖 原辅料 擦洗消毒外包装纯水洗 纯 水 洗检 查 称 量注射用水洗注射用水洗干燥灭菌干燥灭菌灭菌 混合冷 却冷 却分 装轧 盖检 验 装箱装盒贴签 纸箱 纸盒 标签 大方框内为：万级区，大方框外为：百万级区：表示要求在百级区进行：表示质量检验点4操作规程4.1 洗瓶 操作：西林瓶经理瓶后，进入洗瓶传送带，注入纯水、毛刷内外刷洗，经注射用水内外喷淋，无菌空气吹尽残水。进入隧道烘箱灭菌。 空气压力0.15Mpa，纯水、注射用水压力0.2 Mpa。 纯水用0.45um过滤器过滤，注射用水用0.22um过滤器过滤。4.2 瓶灭菌 操作：依次将电热自控仪表，风机开关打开，待温度上升至： 预热段T1：250300 灭菌段T2：350380 保温段T3：350380 冷却段T4：250120 出口温度T5：40以下 即可入瓶：入瓶过程保持上述温度 烘箱出瓶口局部100级4.3 胶塞洗涤灭菌 操作：胶塞倒入洗涤罐，在压缩空气搅拌下纯水漂洗30，注射用水漂洗15。捞出盛于不锈钢盘进烘箱干燥灭菌。 干燥温度121+5、干燥时间1hr 灭菌温度121+5、灭菌时间2hr 纯水、注射用水分别经0.45um、0.22um过滤器过滤4.4 铝盖灭菌操作：目视检查铝盖外观，检出不合格铝盖，合格铝盖放入不锈钢丝筐内，交错放入烘箱内灭菌。灭菌温度1215，灭菌时间2hr4.5 混和操作：在无菌配料间里，按处方配比称取原辅料，过80100目筛，混和均匀。4.6 分装 操作：空瓶、胶塞经澄明度检查合格后，开始分装。要求分装空气压力0.05Mpa以上，真空度600mmHg柱。分装好的药支经装量、胶塞扣合，检查合格后进入轧盖。4.7 压盖 操作：扣好胶塞的半成品送入轧盖机，进行轧盖，轧好盖的药支通过灯检桌进行灯检，剔除废品（歪盖、破瓶、空瓶等）后，随传送带送至包装、贴签。4.8 贴签 操作：安装好标签、调整贴签机、呼叫记忆、机器运转正常后将压好铝盖经灯检合格的药支经传送带进入贴签机贴签。4.9 手工包装操作：贴好标签的药支经检底后每十支装入一盒，每盒放说明书一张，贴好封口签、装箱。5. 半成品检查方法与控制名称控制要点频次与方法西林瓶洗涤与灭菌1、过滤后纯水澄明度每班2次，每次取适量标准水样，按澄明度检查法检验，不应有肉眼能见之毛点，颜色澄清2、过滤后的注射用水澄明度每班2次，每次取适量标准水样，按澄明度检查法检验，不应有肉眼能见之毛点，颜色澄清3、洗后小瓶澄明度于上瓶机上任取5支小瓶，每瓶注入无毛点水5毫升，按操作法检查，毛点1个为合格，每2小时1次，如不合格则重新洗涤。4、灭菌后小瓶澄明度取隧道烘箱出口处之小瓶，每次取5支，方法标准同上：如不合格则重新洗涤，并找出原因，杜绝之。5、灭菌后小瓶水份取检查后小瓶，每次3只，依法检查，水份0.8mg/瓶，为合格。6、灭菌温度每小时抽查一次灭菌段温度及网带速度。胶塞洗涤与灭菌1、洗后胶塞澄明度于周转桶内取洗净胶塞，每桶任取5只，按操作法检验，毛点5为合格（不得有异物）如不合格，则加倍复试，再不合格则全桶返工。2、灭菌后胶塞澄明度取无菌室出箱胶塞，抽取量与标准同硅化胶塞，每箱一次。3、灭菌后胶塞水份取出箱放凉后的胶塞3只（于不同部位）依法检验，平均水份0.05%合格，超过则整箱胶塞返回消毒。4、灭菌后胶塞无菌按操作法取出箱胶塞23只，放入需气、厌气培养基试管内，37恒温培养7天，不得长菌。原辅料药毛点与异物于分装前，每批取5瓶（每瓶约取1.432克加入无毛点水，按操作法规定检查，毛点不超过5个/瓶为合格，不合格时加倍复试，仍不合格，应通知质检处理。每批原药凭化验合格报告进车间后，原药验收人员对每瓶原药进行目力检查，不得有异物，每瓶色点2，超过时通知质检处理。混合含量均匀度每次每机在不同位置不同深度取10个样，按中国药典2000年版附录 E含量均匀度检查法检查，要求A+1.80S7.0分装半成品装量，车间内控装量误差为3.5%每次每机取8瓶，用分析天平称，超过装量内控范围作一次不合格计算装量合格率，超过3.5%药瓶不许流入下工序轧盖严密度左手拿瓶，右手三个指头直拧瓶盖，不应松动，合格率98%目力检查检查半成品、废品、异物抽查于输送轨道上抽查，每班随机抽查，不得有异物废品，并做好抽查记录。包装外观装好盒的成品，任取4盒，检查瓶身，瓶盖应清洁光亮。印字、贴签每批任抽100支，标签上各项目齐全，完整，不缺字，无堵字现象，色泽均匀，字迹清楚达97%。瓶贴盒笺每批抽查20盒，标签应贴平整、牢固、适中。歪斜不超过2毫米为合格，合格率100%。装箱每批任抽10箱，数量准确，打包牢固，箱内盒装整洁，批号、有效期打印整齐，歪斜2毫米，合格率100%。6. 原辅料来源及质量标准 硫酸头孢匹罗：由本合成室提供，符合原料药质量标准（见资料编号11）。 无水碳酸钠：自制，经处理后，符合自拟辅料质量标准（见资料编号13）。7. 中试放大试验 中试放大了三批样品，经检验，符合自拟质量标准（见资料编号12）。8. 配制液的稳定性考察在临床使用过程中，注射用硫酸头孢匹罗需用输液（0.9氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液）作溶媒，故作配伍稳定性试验。 首先分别对注射用硫酸头孢匹罗和0.9氯化钠注射液，用高效液相色谱法进行测定，排除0.9氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液（溶剂）对该法的干扰，结果见图13、20，然后各取1 支约头孢匹罗1克分别溶解于100ml的0.9氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中，配制硫酸头孢匹罗氯化钠注射液、硫酸头孢匹罗葡萄糖注射液，于室温（25）和自然光照下放置，分别于0、3、6、12、24小时取样，照“药品质量标准”测定其含量及有关物质，并观察外观、色泽、沉淀等物理现象，结果见表4。表4 注射用硫酸头孢匹罗在输液中的稳定考察结果 时间（小时）考核指标起始3612240.9氯化钠注射液外观浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液pH6.376.406.436.456.50澄明度澄明澄明澄明澄明澄明渗透压比1/有关物质（）0.740.881.091.421.45含量（）100.92100.81100.64100.3599.785%葡萄糖注射液外观浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液浅黄色溶液pH5.425.445.435.505.55澄明度澄明澄明澄明澄明澄明渗透压比1/有关物质（）0.720.880.901.371.55含量（）100.75100.64100.45100.1799.35渗透压比：指相对于0.9基准氯化钠溶液之比。表4结果表明，注射用硫酸头孢匹罗在0.9氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中，室温（25）12小时内是稳定的，外观、pH无变化，有关物质与起始相比略有增加，但无新有关物质产生，含量与起始相一致；在24小时外观未发生变化，但pH值略有升高、有关物质与起始相比有所增加，含量也略有下降，说明本品放置24小时不稳定，因此本品应即配即用。9. 参考文献日本藤沢药品工业株式会社的产品“Keiten”使用说明书。10. 附图1 硫酸头孢匹罗空白溶剂有关物质PHLC图谱2 硫酸头孢匹罗灭菌前有关物质PHLC图谱3 硫酸头孢匹罗12020分钟热压灭后有关物质PHLC图谱4 硫酸头孢匹罗12030分钟热压灭后有关物质PHLC图谱5 硫酸头孢匹罗11540分钟热压灭后有关物质PHLC图谱6 硫酸头孢匹罗空白溶剂有关物质PHLC图谱7 硫酸头孢匹罗吸湿前有关物质PHLC图谱8 硫酸头孢匹罗在临界相对湿度25RH35吸湿后有关物质PHLC图谱9 硫酸头孢匹罗在临界相对湿度25RH45吸湿后有关物质PHLC图谱10 硫酸头孢匹罗在临界相对湿度25RH55吸湿后有关物质PHLC图谱11 硫酸头孢匹罗在临界相对湿度25RH75吸湿后有关物质PHLC图谱12 硫酸头孢匹罗在临界相对湿度25RH92.5吸湿后有关物质PHLC图谱13 硫酸头孢匹罗空白溶剂有关物质PHLC图谱14 注射用硫酸头孢匹罗在0.9氯化钠注射液0小时有关物质PHLC图谱15 注射用硫酸头孢匹罗在0.9氯化钠注射液3小时有关物质PHLC图谱16 注射用硫酸头孢匹罗在0.9氯化钠注射液6小时有关物质PHLC图谱17 注