某粉针申报资料 新药申报资料（全面）.doc

注射用炎琥宁（化学药品6类）申报资料目录第一部分 综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。第二部分 药学研究资料7、药学研究资料综述。8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。第三部分 药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。第四部分 临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述。药品名称中文名： 注射用炎琥宁英文名： Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinatefor Injection汉语拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。其结构式为：分子式： C28H34KNaO10H2O分子量： 610.68注射用炎琥宁注册申报证明性文件注射用炎琥宁属已有国家标准药品，本次申请的注册分类为化学药第6类，我公司为药品生产企业，现提供以下证明性文件：1、我公司营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书复印件；2、与本品直接接触的药品包装材料和容器注册证复印件；3、对他人专利权不构成侵权的保证书。保证书炎琥宁原料及其制剂是-公司研制的已有国家标准药物，经检索，本申请中药物、处方、工艺等，对他人的专利不构成侵权。 本申请人对可能的侵权后果负责。-药业有限公司2003年12月注射用炎琥宁立题目的与依据一.研制目的和注册分类穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜内酯类化合物,是中药穿心莲的主要有效成份之一,具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明,穿心莲内酯及其衍生物(如脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、穿琥宁注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利胆及抗生育等功能。(1) 我公司所研制的注射用炎琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐),已有同类产品上市。按照药品注册管理办法的规定，该药属化药6类。二.炎琥宁的临床应用情况 1.穿心莲抗癌的体外实验(2) 实验证明穿心莲提取物在低浓度下(5ug/ml)只对SW620表现出一些增殖抑制作用(约28%),而在高浓度下(500ug/ml)对HepG2(人体肝癌细胞株)的增殖抑制作用特别强烈,高于90%。对人体肠腺细胞株SW620、LS180、和HT129的增殖抑制率分别为40%、34%和48%。2. 对机体免疫功能的影响(3)：穿心莲水煎剂在体外能提高人体白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力。口服穿心莲能使肿瘤病人及其它病人或健康人对旧结核菌素所致的皮肤延缓型超敏反应增强。3.穿心莲提取物对心血管系统作用的临床实验(4) 临床实验中研究了穿心莲提取物对63例心脑血管疾病患者服药后3小时或一周的临床观察,发现穿心莲对1及5分钟血小板聚集率均有明显抑制作用,且随用药时间延长(1周后)疗效更显著。通过20名志愿者服药前后血浆及血小板5-羟色胺测定,证明穿心莲能显著抑制血小板释放5-羟色胺.透射电镜观察到无论体外用药还是服药,穿心莲均能明显抑制ADP诱导的血小板管导系统扩张及颗粒释放。4.炎琥宁治疗小儿急性上呼吸道感染154例（5） 本次实验共选急性上呼吸道感染病例300例，其中治疗组（炎琥宁粉针剂）154例，对照组（病毒唑注射液）146例。治疗3天后的结果如下：治疗组痊愈70例（45.5%），显效45例（29.2%），有效34例（22.1%），无效5例（3.3%），总有效率78.8%；对照组痊愈率38例（26.0%），显效32例（21.9%），有效45例（30.8%），无效31例（21.1%），总有效率78.8%。治疗组疗效明显优于对照组。 5.炎琥宁注射液治疗小儿肺炎56例疗效观察（6） 将106例住院病人随机分为治疗组56例,对照组50例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。治疗组中治愈45例(80.4%);好转11例(19.6%);总有效率100%。对照组中治愈39例(78%);好转11例(22%);总有效率100%。观察4项指标两组有显著差异,结果如表1所示.表明炎琥宁治疗小儿肺炎在退热、止咳、肺部罗音消失、X线片炎症吸收方面优于对照组。表1主要观察指标比较组别退热(D)止咳(D)罗音消失(D)X片炎症吸收(D)治疗组3.510.276.710.396.140.297.430.70对照组5.400.355.650.688.370.569.300.22 6.炎琥宁冻干粉佐治婴幼儿轮状病毒性腹泻疗效观察(7) 将患儿随机分为观察组120例(炎琥宁冻干粉),对照组100例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液)。结果发现观察组用药后平均退烧时间(1.500.11)天;平均腹泻停止时间(2.15 0.11)天。对照组平均退烧时间(2.200.31)天;平均腹泻停止时间(3.500.18)天。两组比较有明显的差异。 三.炎琥宁的市场分析 炎琥宁为中药穿心莲的提取物，其主要成分是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，成盐完全，保证了产品的纯度和溶解度。具有抗病毒、抗菌双重功效，并且临床应用未发现明显毒副作用。其适应症广泛，发病人群广，市场容量大。目前国内仅有重庆药友制药有限公司独家生产，其零售价格为0.2g*1支/ 38.67元。我公司研制的该品主要为炎琥宁原料和炎琥宁冻干粉针剂，在一定程度上引进了市场竞争机制，满足了市场的进一步需求，降低了人民的用药负担。参考文献:1刘新建，等.穿心莲内酯及其衍生物的药理研究进展.中药材.2003，26（2）：135-138.1. 李玉祥,等.中草药抗癌的体外试验.中国医科大学学报.1999,30(1):37-42.2. 彭光勇,等.莲必治注射液(穿心莲内酯)对免疫功能的调节作用.中国中药杂志.27.2.2002年2月.3. 王建升,等.穿心莲药理研究最新进展.国外医学中医中药分册.1998.20.6.4. 庞金敏.炎琥宁治疗小儿急性上呼吸道感染154例.中原医刊.30.6.2003年3月.5. 李家才,等.炎琥宁注射液治疗小儿肺炎56例疗效观察.中国厂矿医学.2003,16(1):66-676. 孙彦启,等.炎琥宁冻干粉佐治婴幼儿轮状病毒性腹泻疗效观察.山东医药.2003,43(9):45-46主要研究结果的总结与评价注射用炎琥宁在我国已有生产，现其质量标准已上升为国家标准，我公司立项进行了该药的研制，先后进行了处方工艺研究、质量研究、临床前药理毒理研究等，现将主要研究结果总结如下：一、药学研究：1、处方工艺研究：本品为冻干针剂，参考注射用炎琥宁国家标准WS-10001-（HD-0043）-2002，确定本品处方为：40mg规格： 120mg规格炎琥宁 40g 炎琥宁 120g注射用水 适量 注射用水 适量 1000瓶 1000瓶经影响因素考察，表明本品pH值在6.0-8.0范围内，经冷冻干燥后所得产品在高温（40和60）和强光照射（照度4500Lx）的条件下放置10天，并于5天、10天取样测定，其各项指标与0天比较均无明显差异。2、质量研究：参照国家药品标准第一册（化学药品地方标准上升为国家标准）炎琥宁的质量标准WS- 10001-(HD-0043)-2002及中国药典2000年版二部对本品进行了理化性质、鉴别、检查及含量测定等项试验。结果表明，三批样品均能符合该质量标准要求，为更好地控制产品质量，将原标准中热源检查修订为细菌内毒素检查。3、稳定性试验：对自制三批样品进行了稳定性研究，考察了本品在上市包装条件下加速、长期稳定性，主要考察项目为外观性状、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、澄明度、有关物质和含量，结果表明本品加速试验6个月，长期试验6个月的各项指标与0时间比较均无明显变化，此项工作仍在继续中。二、临床前药理毒理研究：1、药理学炎琥宁系穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。2、毒理学（1）急、慢性毒性：静注和腹腔注射LD50分别为60020mg/kg和67530mg/kg。给大鼠腹腔注射本品，剂量分别为36和84mg/kg，每日一次，连续10日，结果在上述剂量下本品对动物生长、食欲、毛色、活动、肝肾功及主要脏器病检等均无明显影响。（2）过敏性试验、溶血性试验、血管刺激性试验及肌肉刺激性试验结果表明，本品无致敏性、无溶血性、对血管及肌肉仅有轻度刺激性。综上所述，我公司研制的注射用炎琥宁处方工艺可行，质量可控，稳定性良好，基本达到临床用药标准。注射用炎琥宁说明书样稿【药品名称】通用名：注射用炎琥宁英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。其结构式为:分子式：C28H34KNaO10H2O分子量：610.68【性状】本品为白色或微黄色粉末或块状物。【药理毒理】1药理本品能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。2毒理本品静注和腹腔注射LD50分别为60020 mg/kg和67530 mg/kg。给大白鼠腹腔注射本品，剂量分别为36和84mg/kg,每日一次，连续10日，结果在上述剂量下本品对动物生长、食欲、毛色、活动、肝肾功及主要脏器病检等均无明显影响，是安全的。【适应症】适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。【用法用量】1、肌肉注射。一次40-80mg，一日1-2次。2、静脉滴注。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液稀释后滴注。一日0.16-0.4g，一日1-2次。小儿酌减或遵医嘱。临用前，加灭菌注射用水适量使溶解。【不良反应】偶见皮疹等过敏反应。【禁忌】1对本品过敏者禁用。2孕妇禁用。【注意事项】本品需在输注前新鲜配制。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品对胎盘绒毛滋养叶细胞有细胞毒(杀灭作用)，故孕妇禁用。【儿童用药】小儿用量酌减或遵医嘱。【药物相互作用】1、本品忌与酸、碱性药物或含有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠为抗氧剂的药物配伍。2、本品不宜与氨基糖甙类、喹喏酮类药物配伍。【规格】（1）40mg （2）120mg【贮藏】密闭，在阴凉干燥处保存。【包装】 5瓶/盒，西林瓶包装。【有效期】 暂定2年。【批准文号】 国药准字H*【生产企业】企业名称：地 址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：注射用炎琥宁说明书起草说明炎琥宁是人工半合成所得的穿心莲内酯琥珀酸半酯（NAS）所制成的钾、钠盐，可用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管肺炎等疾病。我国现已批准重庆药友制药有限公司生产炎琥宁原料及冻干针，制剂有20mg、40mg、80mg及200mg四种规格。近年来，我国有关药监部门按照药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）的有关要求，对注射用炎琥宁使用说明书进行了修订，并予以公布。按照现行药品注册管理办法，该药属已有国家标准药品，鉴于我公司研制的注射用炎琥宁的剂型、给药途径、适应症等均未发生改变，其使用说明书与修订后的使用说明书保持一致。注射用炎琥宁（40mg、120mg）包装、标签设计样稿一、内包装标签样稿：注射用炎琥宁批准文号：产品批号：生产日期：有效期至：山西普德药业有限公司二、小盒样稿：产品批号：生产日期：有效期至：注射用炎琥宁【批准文号】国药准字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥宁【适 应 症】本品适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，详见说明书【用法用量】1、肌肉注射。一次40-80mg，一日1-2次。2、静脉注射。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液稀释后滴注。一日0.16-0.4g，一日1-2次。小儿酌减或遵医嘱。详见说明书。【不良反应】【禁忌】【注意事项】等详见说明书。【包 装】5瓶/盒【遮 光】密闭，在阴凉干燥处保存。注射用炎琥宁山西普德药业有限公司注射用炎琥宁注射用炎琥宁三、外包装专用箱样稿：注射用炎琥宁山西普德药业有限公司【批准文号】国药准字HXXXXXXXX【药品名称】注射用炎琥宁【规 格】40mg、120mg【包 装】5瓶/盒200盒【贮 藏】密闭，在阴凉干燥处保存。【重 量】【产品批号】【生产日期】【有 效 期】注射用炎琥宁山西普德药业有限公司【批准文号】国药准字HXXXXXXXX【药品名称】注射用炎琥宁【规 格】40mg、120mg【包 装】5瓶/盒200盒【贮 藏】密闭，在阴凉干燥处保存。【重 量】【产品批号】【生产日期】【有 效 期】药学研究资料综述注射用炎琥宁为已有国家标准药品，我公司立项进行了该药的研制，现将有关药学研究资料综述如下：1、处方工艺研究：注射用炎琥宁国内已有生产，参考上市产品及国家药品标准WS-10001-（HD-0043）-2002的规定，研究确定本品的规格为40mg和120mg两种，其中40mg为国家药品标准已有规格，为满足市场需要及方便临床用药，增加了120mg规格。本品为冷冻干燥工艺制备而成的粉针剂，工艺操作分三步：炎琥宁用注射用溶解，活性炭吸附，脱炭；测pH值及中间体含量，除菌过滤；冷冻干燥；加塞，轧盖，全检，包装，入库。经处方筛选及影响因素考察，经上述工艺制备的样品在高温、强光照射条件下放置10天，各项指标与0天比较无明显差异。2、质量研究：参照国家药品标准第一册（化学药品地方标准上升为国家标准）炎琥宁的质量标准WS- 10001-(HD-0043)-2002及中国药典2000年版二部对本品进行了理化性质、鉴别、检查及含量测定等项试验。并与市售样品进行了各项对比研究。（1）性状：三批样品（两个规格）及市售产品均为微黄色块状物，符合国家标准规定；（2）鉴别：三批样品及市售样品化学鉴别及离子鉴别均呈正反应，紫外鉴别结果无明显差异；（3）检查：三批样品及市售样品溶液的澄清度与颜色、酸碱度、干燥失重、有关物质、装量、无菌、热源、澄明度均符合国家标准规定，同时进行细菌内毒毒检查，结果均小于1.5EU/mg，符合规定。（4）含量测定：本品用紫外分光光度法进行含量测定，方法简便、准确、重现性好。三批样品及上市样品含量均在90.0%-110.0%之间。3、稳定性试验：对自制三批样品进行了稳定性研究，考察了本品在上市包装条件下加速、长期稳定性，主要考察项目为外观性状、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、澄明度、有关物质和含量，结果表明本品加速试验6个月，长期试验6个月的各项指标与0时间比较均无明显变化，此项工作仍在继续中。综上所述，我公司研制的注射用炎琥宁处方工艺合理、质量可控、稳定性良好。注射用炎琥宁处方及工艺的研究一、处方1.规格：40mg 炎琥宁 40g 注射用水 适量 制成1000ml(1000瓶) 2.规格：120mg 炎琥宁 120g 注射用水 适量 制成3000ml(1000瓶)二、工艺操作1.药液的配制：称取处方量的炎琥宁，加入注射用水至全量的80%，搅拌使充分溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭，常温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭，加注射用水至全量。2.测定pH值及中间体含量以确定装量，除菌过滤（ 0.15m微孔滤膜），分装。3.冷冻干燥3.1预冻：速冻法，-45-40冻结33.5小时。 3.2升华干燥：一次升华法，抽真空，升温至-20后保温8小时，再升温至20后保温5小时。 3.3结束：当制品、真空曲线趋于一致时，冻干结束。4.加塞，轧盖，全检，包装，入库。三、工艺流程图 注射用水 针用活性炭 注射用水炎琥宁 溶解炭吸附脱炭 加至全量 测定pH值及中间体含量 除菌过滤 分装 冷冻干燥 加盖轧盖 全检 包装 入库四、处方依据1.选题依据炎琥宁是从天然植物穿心莲叶中提取的穿心莲内酯，经结构改造，人工半合成所得的穿心莲内酯琥珀酸半酯所制成的钾钠盐。较之目前临床使用较多的有穿琥宁注射液，本品不但使制剂稳定性更好，而且减少了该药注射时对肌肉的刺激性，减少了不良反应的发生。药理研究证实，炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。鉴于炎琥宁具有独特的药理作用、卓越的临床疗效、较好的市场前景，我公司立项研制该药，意在为临床用药提供更多选择，满足人民群众用药需求，提高生命质量。2.规格的确定参照注射用炎琥宁国家质量标准WS10001-（HD0043）2002,本品为炎琥宁的无菌冷冻干燥制品，规格有20mg、40mg、80mg、200mg，综合市场等各方面因素，我们所仿制的炎琥宁冻干针其规格定为40mg和120mg。3.酸碱度的确定 本品为穿心莲内酯琥珀酸半酯所制成的钾钠盐，强酸、强碱环境下不稳定，同时参照国家标准局制定的注射用炎琥宁质量标准，本品制成浓度为10mg/ml的溶液时，其pH值应为6.08.0，经影响因素考察试验证实在此pH范围内本品稳定。五、处方筛选 根据本剂型的特点，处方筛选时主要考察赋形剂及溶液浓度对冻干产品外观的影响、活性炭对主药吸附情况及不同pH条件下产品的稳定性。1. 赋形剂及溶液浓度对产品外观的影响参考注射用炎琥宁质量标准WS10001-（HD0043）2002知可加适量氯化钠作稀释剂，同时冻干针通常选用甘露醇作赋形剂，因此设计处方如下，见表1。 表1 注射用炎琥宁处方筛选试验处方炎琥宁（mg）氯化钠（mg）甘露醇（mg）注射用水120/1ml240/1ml320/201ml440/201ml540/401ml62015/1ml74010/1ml 处方评价：处方1：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 处方2：微黄色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 处方3：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 处方4：微黄色疏松块状，呈海绵状，表面稍有裂纹或无，加水即溶，溶液澄清。处方5：微黄色疏松块状，呈海绵状，表面稍有裂纹或无，加水即溶，溶液澄清。处方6：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 处方7：微黄色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 由试验结果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何赋形剂即能成形良好；样品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合冻干制剂的质量要求，同时考虑到冻干成本等问题，暂定为处方2。2.活性炭吸附试验考察针用活性炭对本品主药的吸附情况。依次采用0.05%（g/ml）、0.1%（g/ml）、0.2%（g/ml）的针用活性炭，在室温条件下搅拌吸附30min。与没有进行活性炭吸附的主药含量比较，结果如下图2图1 针用活性炭对主药含量的影响吸附前活性炭用量（g/ml）0.05%0.1%0.2%含量（%）97.4797.1696.8596.24 由试验结果可知，0.05%（g/ml）和0.1%（g/ml）浓度的针用活性炭吸附对主药炎琥宁的含量几乎没有影响，0.2%（g/ml）浓度的针用活性炭对主药略有吸附，因此选用注射液常规用量0.1%（g/ml）即可。 3. 考察不同条件下本品的稳定性按处方2制备炎琥宁溶液，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液调pH值为6.0、7.0、8.0，分装于西林瓶中，按上述工艺进行冷冻干燥。稳定性考察试验参照中国药典2000年版二部附录，主要考察其外观性状、酸碱度、溶液澄清度及颜色、澄明度、有关物质和含量。将样品置高温（60）、高温（40） 和强光照射（照度4500Lx）的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，测定各项指标。试验结果见表3及附图。表3 注射用炎琥宁影响因素试验测定结果外观性状酸碱度澄清度及颜色澄明度有关物质含量（%）0天pH6.0微黄色疏松块状物6.11符合规定合格符合规定96.24pH7.0微黄色疏松块状物7.05符合规定合格符合规定97.44pH8.0微黄色疏松块状物7.87符合规定合格符合规定95.705天光照pH6.0微黄色疏松块状物6.14符合规定合格符合规定96.13pH7.0微黄色疏松块状物7.03符合规定合格符合规定96.53pH8.0微黄色疏松块状物7.88符合规定合格符合规定96.20高温40pH6.0微黄色疏松块状物6.07符合规定合格符合规定95.93pH7.0微黄色疏松块状物7.06符合规定合格符合规定96.36pH8.0微黄色疏松块状物7.85符合规定合格符合规定95.30高温60pH6.0微黄色疏松块状物6.09符合规定合格符合规定96.25pH7.0微黄色疏松块状物7.11符合规定合格符合规定96.95pH8.0微黄色疏松块状物8.01符合规定合格符合规定96.5510天光照pH6.0微黄色疏松块状物6.10符合规定合格符合规定96.13pH7.0微黄色疏松块状物7.09符合规定合格符合规定95.48pH8.0微黄色疏松块状物7.86符合规定合格符合规定95.13高温40pH6.0微黄色疏松块状物6.14符合规定合格符合规定94.83pH7.0微黄色疏松块状物7.15符合规定合格符合规定96.15pH8.0微黄色疏松块状物7.90符合规定合格符合规定95.40高温60pH6.0微黄色疏松块状物6.12符合规定合格符合规定94.94pH7.0微黄色疏松块状物7.07符合规定合格符合规定95.89pH8.0微黄色疏松块状物7.89符合规定合格符合规定95.13由以上试验结果可知， pH值在6.08.0范围内，经冷冻干燥后所得产品在高温（60和40）和强光照射（照度4500Lx）的条件下放置10天，并于5天、10天取样测定，其各项指标的测定结果与0天比较均无明显差异，因此确定处方2为本品最终处方，且其pH值范围为 6.08.0。七、 参考文献 1.中国药典2000年版2.炎琥宁质量标准WS10001-（HD0042）20023.注射用炎琥宁质量标准WS10001-（HD0043）2002注射用炎琥宁原料来源 我公司进行注射用炎琥宁研制所用原料由-有限公司提供，经检验符合国家药品标准WS-10001-（HD-0042）-2002。该公司营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书复印件、检验报告、原料供应协议等证明性资料附后。注射用炎琥宁质量研究工作的试验资料及文献资料本品为炎琥宁的无菌冻干品，规格为：40mg、120mg。按平均装量计算，炎琥宁的含量限量应为标示量的90.0%110.0%。1样品来源对照品：脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯（批号：010401） 四川省药品检验所标定，成都天台山制药有限公司提供上市对照：重庆药友制药有限责任公司生产，规格为80mg，批号为020607-1供试品：本公司自制40mg规格：030212、030213、030214120mg规格：030217、030218、0302192性状本品为微黄色块状物。两个规格六批供试品及上市样品的性状检查结果见表1。3鉴别参照注射用炎琥宁质量标准WS-602(X-521)-2000，进行了如下试验：鉴别（1）取本品约2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5-二硝基苯甲酸乙醇溶液(1.5100)和氢氧化钠溶液(0.8100)各2滴，混匀，即显紫红色。两个规格六批供试品及上市样品的测定结果见表1。鉴别（2） 取含量测定项下的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部(1)附录 A）进行试验，两个规格六批供试品及上市样品的测定结果见表1及附图1-7。鉴别（3） 取本品适量，加水溶解，参照中国药典2000年版二部附录进行试验，显钾盐与钠盐的鉴别反应。两个规格六批供试品及上市样品的测定结果见表1。表1 注射用炎琥宁性状及鉴别试验结果规格批号外观性状化学鉴别UV鉴别max(nm)离子鉴别上市对照微黄色块状物呈正反应251.0呈正反应40mg030212微黄色块状物呈正反应252.0呈正反应030213微黄色块状物呈正反应251.0呈正反应030214微黄色块状物呈正反应251.6呈正反应120mg030217微黄色块状物呈正反应251.8呈正反应030218微黄色块状物呈正反应252.2呈正反应030219微黄色块状物呈正反应250.8呈正反应4检查（1）溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g，加水10ml溶解后，参照中国药典2000年版二部附录 A进行试验，溶液应澄清无色；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液比较，不得更深。两个规格六批供试品及上市样品经检查均澄清，颜色均深于黄色或黄绿色5号标准比色液，浅于黄色或黄绿色6号标准比色液，结果见表2。（2）酸碱度 取本品0.15g，加水15ml溶解后，照中国药典2000年版二部附录 H进行试验，用pH计直接测定，两个规格六批供试品及上市样品的检查结果见表2。（3）干燥失重 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60减压干燥至恒重，减失重量不得过4.0%(中国药典2000年版二部附录 L)。测定结果见表2。表2 注射用炎琥宁检查结果规格批号溶液的澄清度与颜色酸碱度干燥失重上市对照溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.5740mg030212溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.413.48%030213溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.542.94%030214溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.683.32%120mg030217溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.733.03%030218溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.823.61%030219溶液澄清；颜色浅于黄色6号标准比色液6.593.42%（4） 有关物质 照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录B）检查。A 色谱条件薄层色谱板：含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板(用前105活化半小时)；展开剂：甲醇-正丁醇（7：3） 检视方法：置紫外灯254nm下，5分钟后检视B 分解产物溶液的制备：精密称取030212批样品适量约100mg，共3份，分别置于三个10ml量瓶中，分别加入0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和水各5ml，振摇，样品在酸中不溶，在水和碱中溶解较好，溶液呈黄色，将各溶液置105加热；另取适量样品置105加热，24小时后取出各样品。碱溶液变成乳浊液，水溶液仍澄清，酸溶液中的样品仍不溶。用稀乙醇将各溶液稀释至刻度，摇匀，得酸、碱、水降解产物溶液；将105放置的样品用稀乙醇配制成每1ml中含10mg的溶液，得高温降解产物溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录B）进行试验，分别吸取上述溶液各2.5l，点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以甲醇正丁醇（7：3）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下，5分钟后检视，结果见附图8。由图可见，样品在酸溶液中加热24小时后，未见斑点，原因可能为样品在酸中不溶，在酸性条件下也不降解；在碱中，产生了降解产物，但能与主斑点完全分离；在水中、高温条件下几乎没有降解产物生成。由以上试验可见，在此色谱条件下能够对本品的有关物质进行检查。C 有关物质检查供试品溶液的配制 精密称取本品约100mg，置10ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。测定法 照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录B）进行试验，吸取上述溶液2.5l，点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以甲醇-正丁醇（7：3）为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯(254nm)下，5分钟后检视。另取上市样品同法测定，检查结果见附图9及表8。表3 注射用炎琥宁注射液(4ml)有关物质检查结果规格批号有关物质40mg上市对照显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030212显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030213显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030214显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点120mg上市对照显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030217显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030218显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点030219显蓝紫色荧光主斑点，无黄绿色荧光斑点由试验结果可以看出，供试品及上市样品溶液均显有一蓝紫色荧光的主斑点，且无黄绿色的荧光斑点。结果均符合规定。（5） 装量 取本品5支，依法检查（中国药典2000年版二部附录 B），三批样品的检查结果见表4。结果均符合规定。表4 注射用炎琥宁注射液(40mg、120mg)装量检查（n=5）批号样品（mg）030212030213030214030217030218030219样 品 1（mg）40.241.742.1120.7120.9120.1样 品 2（mg）38.743.838.9119.7118.9121.9样 品 3（mg）41.740.143.2121.9121.8121.8样 品 4（mg）42.938.243.7121.4121.4120.7样 品 5（mg）39.840.541.1119.9121.0120.5平均装量（mg）40.740.941.8120.7120.8121.0装量差异-4.91%+5.41%-6.60%+7.09%-6.94%+4.55%-0.83%+0.99%-1.57%+0.83%-0.74%+0.74%（6） 无菌 取本品，加灭菌注射用水配制成每1ml含10mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，依法（中国药典2000年版二部附录 H）检查。两个规格六批样品的检查结果见表5。结果均符合规定。（7） 细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2000版二部附录XIE），每1mg中含内毒素量应小于1.5EU。根据L=K/M，K=5EU/(kg.h)，M是每kg每h的最大用药量。由于本品在临床上一次最大用药量可达200mg，即确定M=200mg/(60kg.h)，因此，计算本品的细菌内毒素限量L=1.5EU/mg。市售的鲎试剂灵敏度范围通常在0.50.03EU/ml之间，因此，其供试品相应的有效稀释浓度为1/50mg/ml1/3mg/ml。 采用二个厂家的鲎试剂对六个批号（030212、030213、030214、030217、030218、030219）的供试品进行了干扰试验，结果表明供试品1/3mg/ml浓度的稀释液对细菌内毒素检查法没有干扰作用。六个批号的样品按制订的细菌内毒素检查法质量标准进行检查，结果均小于1.5 EU/mg，符合标准规定。见表5， （8）澄明度 参照澄明度检查细则和判断标准的规定进行检查，取本品5支，擦净容器外壁，40mg规格加入灭菌注射用水1ml（80 mg规格加灭菌注射用水2ml，200 mg规格加灭菌注射用水5ml），使药粉全部溶解后，于伞棚边沿处轻轻旋转，使容器内药液形成旋流，随即用目检视。结果三批样品及上市样品均符合规定，见表5表5 注射用炎琥宁注射液(40mg、120mg)检查结果 批 号030212030213030214030217030218030219无菌符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定细菌内毒素符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定澄明度符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定5、 含量测定 取装量差异项下的内容物约28mg，精密称定，置100ml量瓶中，加稀乙醇适量使溶解，加醋酸0.1ml，用稀乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀；另精密称取以五氧化二磷为干燥剂在60减压干燥至恒重的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品适量，按同法制成每1ml中含25g的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录 A)，在251nm的波长处分别测定吸收度，计算求得供试品中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的含量，与1.1466相乘，即得供试品中含有C28H34KNaO10H2O的重量。对三批样品及上市样品的测定结果见表6。 表6 注射用炎琥宁(规格:40mg、120mg)含量测定结果（n=2）批号030212030213030214030217030218030219含量95.9597.0097.6397.0496.3595.66 结论：本品用紫外分光光度法进行含量测定，方法简便、准确、重现性好。三批样品及上市样品的含量均在90.0%110.0%之间。注射用炎琥宁质量标准Zhusheyong YanhuningPotassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection本品为炎琥宁的无菌冻干品。按平均装量计算，含炎琥宁（C28H34KNaO10H2O）应为标示量的90.0%110.0%。本品可加适量的无菌注射用氯化钠作稀释剂。【性状】 本品为微黄色块状物或粉末。【鉴别】 （1）取本品约2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5-二硝基苯甲酸乙醇溶液(1.5100)和氢氧化钠溶液(0.8100)各2滴，混匀，即显紫红色。（2）取含量测定项下的溶液，照分光光度法（中国药黄2000年版二部附录 A）测定，在251nm的波长处有最大吸收。（3）本品的水溶液显钾盐与钠盐的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录）。【检查】 溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g，加水10ml水溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液（中国药典2000年版二部附录 A）比较，不得更深。 酸碱度 取本品0.15g，加水15ml使溶解，依法测定（中国药典2000年版二部附录 H），PH值为6.08.0。有关物质 取本品，加稀乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录 B）试验，吸取上述溶液2.5l，点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以甲醇正丁醇（7：3）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下，5分钟后检视，除蓝紫色荧光的主斑点外，不得有黄绿色的荧光斑点。干燥失重 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60减压干燥至恒重，减失重量不得过4.0%(中国药典2000年版二部附录 L)。细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2000版二部附录XIE），每1mg中含内毒素量应小于1.5EU。无菌 取本品，分别加灭菌水制成每1ml中含10mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录 H)，应符合规定。其他 应符合注射剂项下