革兰阳性菌感染的治疗讲座.doc

革兰阳性菌感染的治疗复旦大学附属华山医院抗生素研究所 杨帆思考临床上重要的革兰阳性菌类型有哪些？其感染类型有哪些？怎样做出病原诊断？耐药机制又是怎样的？如何选择抗菌药物？怎样使用万古霉素最合理？一、临床生物学概述革兰阳性菌非常多，本文主要讲两个科的三个菌属：如下图（一）葡萄球菌感染1.微生物学概述葡萄球菌属于微球菌科，日前有30余种。这个对于临床医生来说无比的繁琐，所以在临床上，微生物有一个非常实用的分类。即根据是否产凝固酶来分为凝固酶阳性和凝固酶阴性葡萄球菌。葡萄球菌在自然中分布广泛，除了是否产凝固酶这样一个监测的特性外，还有更多的是临床意义的差别。首先，金葡菌的毒力是强于凝固酶阴性葡萄球菌。其次，因其较强毒力，故一旦分离到金葡菌很容易判断为是致病菌。而凝固酶阴性葡萄球菌的毒力是较弱，致病意义亦是弱的。所以如果分离到一个凝固酶阴性葡萄球菌，可能要收集更多的线索来判断是不是致病菌。第三，耐药性也是有差别的。凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率几乎都要高于金黄色葡萄球菌。凝固酶阳性与阴性葡萄球菌比较图表：2.流行病学从流行病学上来说，葡萄糖菌的传染源主要是患者和金葡菌的带菌者。带菌者在人群当中可以达到20%到30%；而医务人员则可以达到50%到90%。传播途径最重要的是接触传播。易感者主要是免疫缺陷人群，病毒感染后肺部病变者，新生儿，老年人，糖尿病、肿瘤、 粒缺患者，还有皮肤黏膜的完整性被破坏的人群。3.主要感染类型中毒休克综合症是最凶险的疾病，死亡率高达90%。4.病原诊断要诊断葡萄球菌感染，首先根据临床的症状，如疖、痈几乎百分之百都为葡萄球菌引起。但是，更多时候是要通过细菌培养来诊断。5.重要耐药机制6.根据药敏结果分类葡萄球菌的分类还可根据药敏结果进行分类，即看其对苯唑西林敏感与否。敏感者为甲氧西林敏感葡萄球菌，考虑用内酰胺类治疗。进一步关心药敏结果，可以看其青霉素的敏感性，对青霉素敏感的概率非常小，更多的情况是产青霉素酶而不能用不耐酶的青霉素类药物。如果对苯唑西林耐药，即为甲氧西林耐药的葡萄球菌。小结：对葡萄球菌两个临床分类：一个是凝固酶阴性或阳性葡萄球菌，一个是甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌。7.流行病学趋势（二）肠球菌感染概述肠球菌曾经化为链球菌属。现在则将其单独成立一个菌属，仍旧归到链球菌里。其中最主要的肠球菌有2种病原体：一是粪肠球菌，一是屎肠球菌。注意：屎肠球菌比粪肠球菌更加的耐药。临床最主要的肠球菌属的致病菌就是这两个，偶尔会看到坚韧肠球菌、鸟肠球菌、鹑鸡肠球菌等。这些病原体的毒力并不是很强，但是他们的生存力很强。其耐药性是肠球菌最重要的致病因素。而且肠球菌的生长比较缓慢，有时在培养之上培养了一天也要很仔细的从侧面才能看到一点菌落生长。另外一个方面，因为生长缓慢，所以肠球菌非常难清除。对于肠球菌的治疗往往不管什么系统都是要延长疗程。常引起的感染主要是在尿路、腹腔和盆腔。另外，对于免疫缺陷的人群或者流置导管的人群，可以引起血流感染、引起心内膜炎、引起伤口软组织感染，CNS感染罕见。二、Chinet耐药性监测结果细菌分布在呼吸道金葡菌占到12%，这是因为是耐药监测结果，主要是医院获得性感染，尤其是重症感染里的比例。在尿液里面，凝固酶阴性的葡萄球菌还有肠球菌所占比例亦不低，当然这是置留导尿管或者是有复杂因素甚至造瘘的病人调查结果。另外在伤口分泌物感染也可以看到金葡菌占得比例是四分之一；在血流感染里面，葡萄球菌，肠球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，几乎占血培养标本的四分之三或者至少是五分之三，故血流感染里革兰阳性球菌占非常重要的地位。1397株MSSA耐药率（%）1963株MRSA耐药率（%）1017株MSCNS耐药率（%）3326株MRCNS耐药率（%）粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（%）三、抗菌药物及其选择(一)治疗方式抗感染治疗有两种：一种是经验治疗：即建立在流行病学资料之上，推测可能的致病病原体及其敏感性，根据推测选择敏感药物，尽量多的覆盖病原体来达到治疗效果。是治疗初始的必然选择，亦用于非重症感染。一种是病原治疗：也叫靶向治疗。即根据细菌培养、药敏结果选择药物治疗疾病，目的是保证病人的安全，保证更有效、更安全、更低成本，达到完善治疗目的。医院感染、重症社区感染应确保达到病原治疗，但一些培养结果的可靠性值得怀疑。1.怀疑存在G+菌感染时经验治疗如果怀疑链球菌感染，那么可以选用青霉素G，可以选用头胞菌素。如果怀疑葡萄球菌感染，不要期望遇上一个不产青霉素酶的菌种。如果是医院获得的感染，要想医院获得病原体大多数对甲氧西林耐药，要选用对甲氧西林耐药的葡萄球菌有效的药物；尽管社区获得的感染里面还很少见，但是必要的时候也要考虑到这种可能。如果怀疑肠球菌感染，经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌里对青霉素G、氨苄西林还是有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率还是非常的高。2.葡萄球菌感染的病原治疗如果是不产青霉素酶菌株（极少）青霉素用青霉素G是一个很好的选择。一般者是产青霉素酶菌株对青霉素G不敏感，要用一代头胞菌素、耐酶的青霉素或者是酶抑制剂合剂。如果姨甲氧西林耐药首选糖肽类治疗，糖肽类不能用者可以选用内酰胺类或其他药物，对重症甲氧西林耐药葡萄球菌感染还要联合治疗。小结：如果怀疑链球菌属细菌的感染，用青霉素G、头胞菌属；如果怀疑葡萄球菌或肠球菌感染，在医院获得性感染里面几乎都要用糖肽类。（二）药物选择1.MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）备选药物：利奈唑胺；SMZ-TMP（依据药敏）；多西环素及米诺环素（部分菌株如CA-MRSA）。重症感染还可用上述药物联用夫西地酸、磷霉素、利福平。联合用药方案：糖肽类+磷霉素利福平；糖肽类+氨基糖苷类；糖肽类+夫西地酸2.肠球菌首选：青霉素或氨苄西林氨基糖苷类（全身感染）；磷霉素、呋喃妥因（仅用于UTI）。青霉素耐药或过敏：糖肽类； FQ、氯霉素或多西环素（根据药敏）；必要时联合磷霉素、利福平。糖肽类耐药或过敏：利奈唑胺；奎奴普丁/达福普汀；达托霉素，替加环素体外有效VanB菌株，替考拉宁联合AG。头孢菌素无效！（三）抗菌药物1.糖肽类药物 特点：1.多年保持对葡萄球菌的良好抗菌活性，但遇强不弱，遇弱不强，相比内酰胺类对MSSA无优势（考虑抗菌活性、剂量、组织浓度等因素）；2.目前仍是耐药革兰阳性球菌的首选。对替考拉丁的认识： 未在美国上市； 体外抗菌活性与万古霉素相仿； 也有肾功能损害； 半衰期47100h，远长于万古霉素的46h； 国内多数医生用量偏小（每日6mg/kg)； 首日最大负荷剂量可为12mg/kg q12h。上海地区葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株上海地区葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株2.利奈唑胺 (Linezolid)对利奈唑胺的认识：噁唑烷酮类，作用机制为抑制细菌蛋白质合成2000年在美国上市已批准抗菌谱及适应证VRE感染，包括合并菌血症；MSSA、 MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP；肺炎链球菌(包括 MDRSP)或MSSA所致CAP，包括合并菌血症；MSSA、 MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）。随着循证资料的累积适应证可能增加；热病还推荐用于：骨髓炎、人工关节感染、中枢感染、心内膜炎、粒缺发热、海绵窦血栓性静脉炎、静脉导管感染；在治疗指南中位置将提前。利奈唑胺的临床地位利奈唑胺存在临床的价值是什么呢？糖肽类自从上市以来几乎一直是抗革兰阳性菌感染的最重要的也几乎是唯一的药物。但几十年下来存在很多问题，一是过敏反应，二是对肾功能不全患者要大幅度调节剂量，甚至其本身也会引起一些肾损害。另外，其组织浓度不够高，尤其在两个重要的部位，胃和中枢神经系统；另外有万古霉素耐药的肠球菌报道。在这种情况下利奈唑胺的诞生就有了很大的价值。首先，跟糖肽类没有交叉过敏或者交叉耐药；其次，治疗选择的多元化可减少发生机率；第三，肾功能不全无需调整剂量；第四，组织浓度高；第五，口服制剂使序贯治疗也成为可以接受的过程。不良反应：骨髓抑制，外周神经、视神经病，乳酸酸中毒，血清素综合症等，多见于疗程大于28天患者；耐药：已有肠球菌等耐药的报道，个别报道耐药率达13%；对敏感菌抗菌作用无优势（遇弱不强）。还需积累更多的循证医学资料；另外，国内上市2年，医生进一步熟悉本品，对其有一个客观的认识。3.夫西地酸（褐霉素，Fusidic Acid)4.磷霉素与利福平5.达托霉素 (Daptomycin）6.替加环素 (Tigecycline)7.奎奴普丁/达福普汀(Quinupristin/dalfopristin)8.其他药物其他药物还有糖肽类药物，如Dalbavancin，这个药半衰期长达一百多个小时，好处是可以一星期给药一次。这主要是用来应对社区获得的MISA感染，但在国内没有上市。另外，一些新的头胞菌素，如Ceftobiprole， ceftaroline，对MRSA体外有抗菌活性，在临床试验也证实他是有效的。（四）药物选择多样化至关重要药物选择多元化是至关重要的。现存药物各有其独特价值，根据不同作用机制多样化用药，可有效减少耐药发生和传播。新产品替代旧产品是一个漫长的过程，要慢慢认识逐步对其做一些临床试验来替代，所以喜新不必厌旧。四、万