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17膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁蒇螄羆莀虿罿羂荿螁袂芁莈蒁蚅膇莇薃袀肃莆蚅蚃罿莆莅衿袅蒅蒇蚁膃蒄薀袇聿蒃螂蚀肅蒂蒂羅羁蒁薄螈芀蒁蚆羄膆蒀蝿螆肂蕿蒈羂羈膅薁螅袄膄蚃羀膂膄莃螃膈膃薅肈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁芈蚄袈羇芈莃蚁袃芇薆袆节芆蚈蝿膈芅螀羄肄芄蒀螇羀芃薂羃袆节蚅螅膄莂莄羁肀莁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验 证 方 案验证项目名称制药用水系统的再验证方案页次：1/17验证方案编号分 类厂房与设施验证起 草 人日 期 年 月 日Xxxx审核日 期Xxxx审核日 期Xxxx审批日 期xxxxx批准日 期修改内容增加微生物警戒限度、纠偏限度分析评价修改原因药品质量管理规范（2010年修订）要求修改人修改时间目 录1 引言1.1概述1.2验证目的1.3验证职责1.4制药用水系统描述1.5验证文件 2.验证合格标准3 制药用水系统监测计划4.验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.2纯化水的验证4.3注射用水的验证5制药用水的验证总结及建议1 引言1.1 概述：1.1.1公司药品（注射剂）生产所使用的制药用水是由B区一层水处理间的水系统生产，此水系统包括纯化水系统和注射用水及纯蒸汽系统。1.1.2水系统是完成安装及IQ、OQ、PQ后，为针剂车间常年提供制药用水，每年按规定的监测计划进行监测及验证计划进行再验证工作，证明了该系统运行是稳定的，能够提供质量合格的制药用水。1.1.3此次水系统的验证是为生产车间长期供水情况下而提出的长期考察方案。在注射剂生产的同时，按预定的监测计划对水系统各使用点进行监测，确认符合标准要求。1.2验证目的：确认纯化水系统、注射用水及纯蒸汽系统是否符合GMP要求，考察系统的生产运行及质量监测状况，对增加的警戒限度、纠偏限度进行确认，保证系统可以长期稳定的按照工艺要求提供合格制药用水。1.3验证职责：验证负责人员起草验证方案。验证小组负责验证的实施。质量管理部验证管理负责审核验证方案，并对验证结果进行评价。1.4制药用水系统描述：生产厂家：安装位置： 1.4.1纯化水系统：概述：xxxxxxxxxx水处理系统，它的核心是RO反渗透和EDI电除盐设备以及前预处理系统，淡水产出能力为3吨/小时，主要为制水间的蒸馏水机制备注射用水和纯蒸汽提供原料水，也为生产车间、质检化验室、动物室和科研实验室等提供清洗和实验用纯化水，生产车间采用循环供水。本设备采用西门子PLC控制，HITECK触摸屏操作，正常情况下运行自动操作程序，也可以手动操作。1） 纯化水系统主要流程为： 加盐饮用水多介质过滤器活性炭过滤器软化器5m精密过滤器RO反渗透 NaOH加药装置 EDI电除盐纯化水储罐254nm紫外灯照射杀菌0.22m过滤器 各使用点纯化水储罐 2)纯化水制备工艺管理控制要点：A.纯化水制备辅助系统要求：压缩空气压力：不小于0.5Mpa；饮用水压力：3bar4 bar。B多介质过滤：开关机原水（饮用水）自动反洗2min，定期手动清洗。C活性炭过滤：开关机自动反洗2min，定期手动清洗。活性炭过滤器应定期纯蒸汽灭菌（115，10min）。非连续生产，根据生产计划在开始供水前灭菌，连续生产每月灭菌一次。D软化：经活性炭过滤的水流入软化柱进行水质除盐软化。E反渗透：软化后的水经过5m过滤器，被送入反渗透膜内，产水电导小于7.0s/cm。F. EDI：淡水进水压力不得大于0.4Mpa。电导小于1.0s/cm，否则进行药剂清洗。G254nm紫外灯照射杀菌和过滤：纯化水储罐中的水由供水泵送出，依次254nm紫外灯和0.22m过滤器：供生产各使用点及蒸馏水机，并回流回纯化水储罐。在正式供水前，应在0.22m过滤器后的取样口取样化验并合格。 H质检、科研清洗器具用水：另一管道供水，经1m过滤器和0.22m过滤器送至各使用点。I非生产期间运行操作： 1）停产期间，如果停机时间较短，系统应每7天运行60分钟以上，以防止微生物污染。2）停产时间较长时（两个月以上），应对反渗透膜进行化学清洗并充满保护液。注意：系统处于自动状态时，不得开启手动开关，反之亦然。I质量控制： 制水岗：制水岗纯化水取水口取样，项目包括：电导率、酸碱度、氨盐，生产用水时电导率每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前制水岗取样口按中国药典标准进行全项检验，合格后才能生产使用，生产过程中，每周全项检验一次。1.4.2注射用水及纯蒸汽生产系统制备的注射用水是为生产车间药品制造提供药液配制及容器、设备清洗用水。制备的纯蒸汽是为生产车间设备、容器、衣物及其他物品灭菌使用。系统为意大利STILMAS公司生产的四效蒸馏水机HPMS504S及循环系统，主要设备还包括注射用水储罐、循环泵（两台一用一备），将水送至6个用水点：1#注射液车间洗瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液车间二层配液室、4#B级区灭菌室，5#乳剂三层清洗灭菌室、6#乳剂三层配制室，未使用的水流回储罐。1）注射用水及纯蒸汽生产系统工艺过程：A贮罐内纯化水经供水泵送入蒸馏水机内，经过预加热器加热进入一级蒸发器，被工业蒸汽加热，一部份变成纯蒸汽，一部份流入下一级蒸发器继续加热蒸发；B二、三、四级蒸发器内加热源为上级蒸发器产生的纯蒸汽，这些纯蒸汽在加热纯化水的同时被冷凝成注射用水，流入预热器，然后进入终端热交换器，一同流入注射用水储罐。C根据不同的设定，可以控制注射用水生产、纯蒸汽生产或二者同时生产模式。制备纯蒸汽时，压力在2bar4bar时各用汽点便可正常使用。D注射用水进入储水罐，当液位高于低液位时，启动一台循环水泵，系统开始循环，循环过程中注射用水水温设定在8085（回水温度不得低于70），电导率保持在1s/cm以下。E各个用水点可根据需要，通过设定，取用3580任意水温下的注射用水。F工艺过程详见注射用水及纯蒸汽生产生产工艺流程图2) 注射用水及纯蒸汽制备工艺管理控制要点：A.注射用水及纯蒸汽制备辅助系统要求：压缩空气压力：3bar6 bar；纯化水压力：1.6bar2.2bar；冷却水压力：3bar4bar；工业蒸汽压力：4bar8barB系统的灭菌：每次正式生产供水前，循环系统须进行两次来灭菌，第一次灭菌后把灭菌水排掉，再蒸新水进行第二次灭菌，把灭菌水排掉，再蒸新水，方可8085循环使用。整个生产周期结束后，再进行一个灭菌处理，把灭菌水排掉，整个循环系统密闭，停止运行。C注射用水的电导率应在1s/cm以下，蒸馏水机出水温度介于7597。D质量控制：制水岗：制水岗注射用水取样口取样，项目包括：电导率、pH值、氨盐生产用水时电导每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前各取水口取样，项目包括：关键取水口如制水岗、清洗、洗瓶按中国药典标准进行全项检验，其它取样口进行部份项目检验，合格后才能生产使用，生产过程中，对关键取水口、关键项目按监测规定频次进行监测，制水岗取样口每周全项检验一次。1.5验证文件2. 验证合格标准2.1生活饮用水标准：生活饮用水国家标准 GB 5749-2006和饮用水内控标准菌落总数警戒限度：50CFU/ml, 纠偏限度：80 CFU/ml。2.2纯化水标准：在中国药典2010年版标准的基础上增加“细菌内毒素项目”。项 目 名 称内控标 准 性状检查酸碱度硝酸盐亚硝酸盐氨电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度贮藏本品为无色的澄清液体；无臭，无味。应符合规定应符合规定（0.000 006%）应符合规定（0.000 002%）应符合规定（0.000 03%）应符合规定不得过0.50mg/L每100ml 中遗留残渣不得过1mg应符合规定（0.000 01%）每1 ml 中含内毒素量应小于0.25EU细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过 100个密闭保存。微生物警戒限度：30 CFU/ml，纠偏限度：50CFU/ml2.3注射用水标准：在中国药典2010年版标准的基础上增加“不溶性粒子数项目”。项 目 名 称内控标 准 性状检查pH值氨硝酸盐亚硝酸盐电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度不溶性粒子数贮藏本品为无色的澄明液体；无臭，无味。应为5.07.0。应符合规定（0.000 02%）应符合规定（0.000 006%）应符合规定（0.000 002%）应符合规定不得过0.50mg/L每100ml中遗留残渣不得过1mg应符合规定（0.000 01%）每1ml中含内毒素量应小于0.25EU细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个每1ml中不得过20个(10m以上的粒子)每1ml中不得过2个 (25m以上的粒子)密闭保存。微生物警戒限度：5 CFU/ml，纠偏限度：8CFU/ml3. 制药用水系统监测计划3.1生活饮用水：按长期监测计划方案，由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次，取每年度连续三四次的检测数据。3.2纯化水和注射用水：3.2.1每一年度由于针剂车间按间竭式进行产品生产，所以在每个生产周期内应按“制药用水系统监控管理程序”规定周期、频次取样进行监测，对纯化水和注射用水的质量进行长期考察，特别是在纯化水系统进行更换后，监测是否影响水的质量。监测计划具体实施按每一周期生产质量工作计划确定的日期、项目对纯化水和注射用水进行监测。重点对制水岗总取水口和一个生产周期内各关键用水点长期监测数据进行考察评价：生产时制水岗取水口每周进行一次全项检测；各关键用水点在生产过程中使用情况进行全项检测，考察至少一年三次生产的监测数据；其它用水点如针剂车间配制室、灭菌室、乳剂车间配制室注射用水只限用于卫生清洁，只进行个别项如微生物限度监测。工艺用水取样口名称监测项目监测频次检测部门纯化水制水岗取水口全 项生产时每周一次QC三层车间清洗室等取水口全项、部分项目生产前、使用时监测QC注射用水制水岗取水口全项生产时每周一次QC针剂车间清洗消毒室取水口全项生产前、使用时监测QC针剂车间洗烘室取水口全项生产前、使用时监测QC乳剂车间清洗室取水口全项生产前、使用时监测QC针剂车间灭菌室、配制室取水口微生物限度生产前监测QC乳剂车间配制室取水口微生物限度生产前监测QC4.验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.1.1目的：为了掌握制备纯化水原水水质的状况，以符合生活饮用水国家标准，掌握因季节性变化引起的原水水质的变化情况。4.1.2控制标准 生活饮用水国家标准 GB 5749-2006和饮用水内控标准4.1.3采样地点 生活饮用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4采样方法和程序 用清洁的具塞锥形瓶，使用待检饮用水清洗23次，每次采集水量大约1升，或根据区防疫站的要求取样。4.1.5测定内容及次数 由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次，取每年度连续三四次的检测数据。4.1.6评价方法 A测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B以趋势图来考察季节性变化是否引起监测值出现异常变动的情况。 C当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施处理，防止相同情况发生。属集水箱等清洁处理问题的，管理负责人提出警告，应重新清洁。重新取样测定，确认测定值是否符合标准规定，达到合格标准方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.1.7验证结果及评价 A按照生活饮用水标准，一般每次共检测29项：其中理化指标26项，微生物指标3项。分类项目理化指标砷、汞、浑浊度、镉、铬（六价）、硝酸盐氮、氨氮、亚硝酸盐氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、总硬度、铁、锰、铜、铅、色度、挥发性酚类化合物、肉眼可见物、臭和味、硫酸盐、氟化物、氰化物、铝微生物指标菌落总数、总大肠菌群、耐热大肠菌群B26项理化指标及3项微生物指标及验证重点考察的项目及限度、检验结果：考察项目标准检验结果肉眼可见物无臭和味无异臭、异味氨氮（mg/L）0.5亚硝酸盐氮（mg/L）1耗氧量（mg/L）3硝酸盐氮（mg/L）10汞（mg/L）0.001浑浊度（NTU）1镉（mg/L）0.005铬（六价）（mg/L）0.05硒（mg/L）0.01pH值6.5-8.5氯化物（mg/L）250总硬度（mg/L）450铁（mg/L）0.3锰（mg/L）0.1铜（mg/L）1.0铅（mg/L）0.01色度（度）15锌（mg/L）1.0挥发类酚类化合物（mg/L）0.002硫酸盐（mg/L）250氟化物（mg/L）1.0氰化物（mg/L）0.05铝（mg/L）0.2砷（mg/L）0.01耐热大肠菌群（MPN/100ml）不得检出总大肠菌群（MPN/100mL）不得检出菌落总数（CFU/mL）100警：50；纠：80最终判定取样日期报告书编号C评价及结论 实施人： 日期 审核人： 日期 4.2纯化水的验证4.2.1目的：为了向蒸馏水机和各使用点提供合格纯化水，除对电导率、酸碱度、TOC化学指标进行检测控制外，还要对微生物限度、细菌内毒素等指标进行检测，以符合生产工艺要求。4.2.2控制标准 中国药典2010版纯化水标准，纯化水内控标准 微生物警戒限度：30 CFU/ml，纠偏限度：50CFU/ml4.2.3制水岗制备纯化水的操作控制严格按纯化水系统标准操作规程制备纯化水；对运行及监测数据进行准确记录4.2.4采样地点 制水岗纯化水取水口 关键用水点取水口（如乳剂车间清洗室纯化水取水口）4.2.5采样方法和程序先放水，排除管道内积存死水，用清洁的具塞锥形瓶，使用待检验纯化水清洗23次后，采集大约1升纯化水用于化学检测；用高压蒸汽灭菌的具塞锥形瓶采集大约250毫升纯化水，用于细菌总数的检测；用经250，1小时干热处理的具塞锥形瓶采集大约50毫升纯化水，用于细菌内毒素检测。详见制药用水取样规程。 检验程序按照纯化水检验标准操作规程进行检验。4.2.6测定内容及次数 详见纯化水内控标准、纯化水检验标准操作规程 生产过程中，纯化水系统连续运行，制水岗取水口每周进行一次全项检测；乳剂车间清洗室纯化水取水口等关键用水点在生产过程中根据使用情况进行全项或部分检测，制水岗取水口每个周期考察三批或三批以上，每年度连续三四组的检测数据进行长期考察分析。4.2.7评价方法 A按照中国药典2010版二部和企业内控纯化水检验标准进行检验。 测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B依据一个生产周期内（大约三周）制水岗取水口和使用点的监测数据比较，分析评价使用点纯化水的水质和制水岗取水口的水质无明显差异，均能达到标准要求（只有用水点生产使用并监测时进行此项分析考察）。C依据一年度的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析， 证明因季节的变化引起的原水水质的变化不影响出水的质量。 制定警戒限度纠偏限度标准，能有效的控制纯化水微生物负载在合格水平。D当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情况发生。属于贮罐及管路清洁灭菌存在问题的，生产管理负责人提出警告，重新清扫、灭菌。重新测定，确认测定值符合标准为止，方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.2.8验证结果及评价A统计一个生产周期内重要纯化水取水口监测数据，各取样全检三次数据进行比较分析。考察项目标准制水岗取水口性状无色的澄清液体；无臭，无味。酸碱度应符合规定硝酸盐0.000 006%亚硝酸盐0.000 002%氨0.000 03%电导率应符合规定总有机碳不得过0.50mg/L不挥发物100 ml不得过1mg重金属0.000 01%