燀制工艺验证方案.docx

北京深港药业燀制工艺验证方案第 35 页 共 35页类 别：工艺验证（生产） 编号：颁发部门：生产部燀制工艺验证方案起草人：_年_月_日审核人：_年_月_日 批准人：_年_月_日目录一、引言1.验证对象验证对象为中药苦杏仁燀制生产工艺中所有的生产工序，包装部分。参见苦杏仁燀制生产工艺规程草案TS-GY-CP-002-00。2.验证原因及目的苦杏仁，在生产扩建的情况下，为验证苦杏仁燀制生产工艺在使用规定的原辅料、生产设备以及厂房设施，按照注册批准的工艺、质量监控方法，能够持续稳定地生产出适合预定用途、符合注册批准和质量标准的产品。具有可靠性、稳定性和重现性，因此特进行本次连续三批的工艺验证。3.验证范围本次验证是苦杏仁燀制生产工艺的验证。二、验证组织职责和机构1.验证委员会部门姓名职务职责验证职务质量部部质量部经理验证方案的审核批准及工艺验证合格证书的签发验证评审委员会组长QA主管评价工艺验证结果，审核验证方案，批准验证报告，对工艺验证进行最终评价和建议验证评审委员会组员QC主管审核与QC相关的验证文件，负责安排验证相关样品的检测QA负责审核验证方案和报告，工艺验证结果的评价生产部生产部经理审核验证方案和报告，并对验证报告最终结论进行评价生产部副经理负责验证方案和报告的审核设备部设备主管负责验证方案和报告的审核2.验证小组部门姓名职务职责验证职务生产车间车间主任负责审核车间验证方案和验证报告验证小组组长车间主管按照批准的验证方案组织实施验证，组织人员在验证过程中填写验证报告并对验证过程进行监督验证小组组员操作工负责三批工艺验证的生产质量部化验员验证过程相关样品检测质检员对验证实施过程进行监督，并取样三、验证实施计划1.验证实施范围根据苦杏仁燀制关键性评估，存在低风险13项，中风险1项需在工艺验证中进行确认，具体见附件四。2.验证依据药品生产验证指南（2003版）药品生产质量管理规范（2010版）药品GMP指南（2010版）苦杏仁燀制生产工艺草案TS-GY-CP-002-003.验证时间安排3.1验证方案的制订、审核批准时间：_年_月_日至_年_月_日3.2验证实施前培训：_年_月_日至_年_月_日3.3验证组织实施：_年_月_日至_年_月_日3.4验证报告的编写与归档：_年_月_日至_年_月_日若验证时间有变化，应填写验证变更审批表提出验证变更申请，获批准后实施变更，并附入验证方案中。四、风险评估1.项目概述根据2010版GMP第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效的控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。为评估影响燀苦杏仁质量因素，进行工艺关键性风险评估。2.风险评估风险评估分为三个阶段：风险识别、风险分析、风险评价。3.风险控制风险控制分为两个阶段：风险降低、风险接受。4.风险定性标准4.1.严重性（S）：对于某个危险因素可能结果的量度。测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、顾客满意度的影响。验证程度分为十个等级，如下：权重严重性等级在产品质量/或法规方面可能导致的后果对患者造成的后果对设备或操作者的影响10极高可能会导致药监部门吊销药品生产许可证或撤销GMP证书可能会导致严重的健康伤害，导致群体性重大不良反应或者死亡在无任何警告的情况下影响到安全或不符合GMP法规9非常高可能会导致严重的健康伤害，给患者造成终身残疾在有警告的情况下影响到安全或不符合GMP法规8很高可能会产生不符合GMP的关键缺陷，或者导致上市药品召回可能对患者身体健康产生中度残疾基本功能丧失（无法运行、不影响安全，产品出现缺陷）7高可能对患者身体健康产生暂时的或可治愈的重大伤害预期功能降低（可以运行，性能降低，产品出现质量缺陷）6中等可能会产生不符合GMP、SOP的重要缺陷，产品质量不能满足内控质量标准患者稍加注意可观测或感受到产品的缺陷且拒绝使用，会影响到医院的正常医疗活动次要功能丧失（无法运行，不影响安全，产品不会出现质量缺陷）5低可能会产生不符合GMP、SOP的一般缺陷，产品质量满足内控标准，但比以前有明显波动患者容易观测或感受到产品的缺陷且拒绝使用，会影响到医院的正常医疗活动次要功能降低（无法运行，不影响安全，产品不会出现质量缺陷）4很低可能会产生不符合GMP、SOP的一般缺陷，不会影响产品质量患者很容易观测或感受到产品的缺陷，并拒绝使用，需要进行向患者解释和处理方同意使用，不影响医院的正常医疗活动外观、噪音、舒适性等存在缺陷，非常明显3轻微患者很容易观测或感受到产品的缺陷，需要进行向患者解释和处理方同意使用，不影响医院的正常医疗活动外观、噪音、舒适性等存在缺陷，比较明显2很轻微不违反GMP、SOP的轻微缺陷对患者健康的影响可以忽略外观、噪音、舒适性等存在缺陷，不明显1无对患者健康无影响无可探测的影响4.2.可能性（O）：风险发生可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值，建立以下等级：权重发生的可能性等级10很高危害几乎可能避免98高一般与以前经常发生危害的过程相似的过程有关76中等一般与以前时有危害发生，但不占主要比例的过程相类似的过程有关543低很少几次与相似过程有关的危害2很低很少几次与几乎完全相同的过程有关的危害1极低危害不大可能发生，几乎完全相同的过程也未发生过危害4.3.可检测性（D）：在潜在的风险造成危害前，检测发生的可能性，定义如下：权重可检测性等级确认标准10几乎不可能没有已知的控制方法能找出失效模式9很微小现行控制方法找出失效模式的可能性很微小8微小现行控制方法找出失效模式的可能性微小7很小现行控制方法找出失效模式的可能性很小6小现行控制方法找出失效模式的可能性小5中等现行控制方法找出失效模式的可能性中等4中上现行控制方法找出失效模式的可能性中等偏上3高现行控制方法找出失效模式的可能性高2很高现行控制方法找出失效模式的可能性很高1几乎肯定现行控制方法几乎肯能找出失效模式，已知相似过程的可靠的探测控制方法4.4.风险优先数量等级判定（PRN）判定公式RPN风险等级是否可接受是否采取措施RPN=SPD1RPN27低是是27RPN64中是提高可检测性及/或降低可能性来降低最终风险水平。64RPN125高否4.4.1.PRN=严重性（S）发生可能性（O）可检测性（D）4.4.2.根据RPN值大小，参照以下范围确定后续是否采取降低风险的措施：4.4.2.1当RPN值落到高风险区，即64RPN125时，必须立即采取措施；4.4.2.2当RPN值落到中风险区，即27RPN64时，必须采取措施，在合理的前提下将风险降低到尽可能低的范围；4.4.2.3当RPN值落到低风险区，即1RPN27时，表示风险在可接受范围内，当前措施能有效控制风险；5.风险管理的实施5.1产品质量属性评估-关键工艺步骤评估，见附件一。5.2质量风险评估，见附件二。5.3风险项目列表，见附件三。6.风险评估结论通过此次对苦杏仁燀制工艺及设备中存在的风险进行识别，确定了影响苦杏仁产品质量的因素，其中发现低风险13项，中等风险1项，高风险0项，对于中等风险项目车间增加相应的措施，使风险降至接受范围。车间也将对风险评估在工艺/设备验证中对影响产品质量的因素进行验证，确保苦杏仁燀制按照验证指标进行生产，其理论指标符合质量标准要求。验证合格后车间将严格按照工艺规程、SOP要求生产，以确保苦杏仁燀制生产过程中的风险处于可接受的范围内。五、验证内容1.概述燀苦杏仁：本品为蔷薇科植物山杏Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim. 、西伯利亚杏Prunus sibirica L.、东北杏Prunus mandshurica ( Maxim.) Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟种子，呈扁心形。表面黄色至棕黄色，微带焦斑。有香气，味苦。车间结合工艺、环保、消防、安全等多种要求按照GMP设计、建造的厂房和生产线；该产品配套的设备规格、生产介质等完全满足工艺控制参数要求；生产过程中对于“三废”的综合利用和“三废”的处理完全能够保证不对周围环境产生污染。上述生产条件及合理的工艺过程，为证明苦杏仁燀制生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，车间按照新版GMP要求对生产工艺进行验证，本验证方案从苦杏仁燀制进行三批验证。在工艺验证前，所有的生产设备、设施、检验方法以及公用系统同步进行全面的确认，仪器、仪表均进行了校验。2.验证前准备工作2.1验证支持性文件2.1.1生产和检验用文件确保苦杏仁燀制生产及检验相关文件齐全、有效。文件名称文件编号生效日期苦杏仁燀制生产工艺规程草案燀苦杏仁批生产记录草案燀苦杏仁质量标准燀苦杏仁检验规程结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.1.2相关系统确认确保厂房、设备设施经过确认，并在确认合格有效期内。文件名称文件编号是否合格再确认时间车间厂房确认结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.1.3相关设备的确认设备名称设备编号文件编号是否合格再确认时间热风循环烘箱SOP-SC-SB-007-00滚筒式炒药机SOP-SC-SB-008-00结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.2生产和检验设备确认确保所有生产和检验用仪器经过校验，并在计量有效期内。名称（型号）编号精密度有效期至电子称快速水分测定仪高效液相色谱仪结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.3生产前人员培训情况确认验证实施相关人员均须经过培训，培训合格后方可进行验证相关操作。培训见附件12.4原辅料、包装材料的生产前确认确认燀苦杏仁验证所用的原辅料、包装材料供应商均经过审查并确认供货资质，且经过质量管理中心化验室检验合格方可使用。名称质量标准批号进库编号放行审核单号是否合格苦杏仁结论：确认人/日期： 复核人/日期：3.验证实施步骤3.1根据苦杏仁燀制工艺中各工艺步骤和参数制定了该产品批生产记录，验证3批产品的具体情况参见验证3批的批生产记录。3.2成品检验报告三批成品检验报告附于验证报告中。3.3产品工艺验证3.3.1工艺过程描述3.3.1.1燀苦杏仁工艺流程图 苦杏仁包 装材 料净 选燀 制干 燥炒 制 过 筛 包 装 3.3.1.2燀苦杏仁工艺过程描述净选：操作人员将苦杏仁原料放入挑选操作台上进行挑选，挑出霉变、虫蛀、非药用部位及泥沙杂质等。燀制：取净苦杏仁，置沸水锅内烫至种皮微鼓时，迅速捞出，放入凉水中，搓去种皮。干燥：烘箱干燥，按照CT-C1型热风循环烘箱使用、维护保养操作规程，干燥温度应控制为4060，将白术片放入烘箱内托盘中，厚度应在1030mm内，将烘盘推入干燥箱内，温度达到设定温度后计时，干燥3小时。取出晾凉，装入周转箱，称重，转入中转间或下道工序。炒制：按CY-720型滚筒式炒药机使用、维护保养操作规程操作前应检查炒药机、电源是否正常，参照操作规程启动操作，将炒药锅烧热80时，加入苦杏仁，每锅加入苦杏仁812kg，翻动速度每分钟1820转，温度保持80120炒至5分钟后，炒至表面略带焦斑点取出。过筛：按照筛选机使用、维护保养操作规程开启筛选机，将干燥后的白术放入筛选机，筛去碎屑后，装入周转箱，称重，转入中转间或下道工序。选用筛网目数为24目。包装：将饮片装入贴有成品标签注明(品名、规格、批号、产地、生产日期)牛皮纸袋，称重，封口后装入瓦楞纸箱，打包，箱外贴合格证，合格证上应注明品名、规格、数量、批号、产地、生产日期，执行标准及企业名称等，经QA确认，转入成品库暂存(待验区)。3.4燀苦杏仁制备岗位的评价3.4.1燀苦杏仁制备岗位要素评价3.4.1.1苦杏仁净选岗位的评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁净选台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.1.2苦杏仁燀制岗位要素评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁操作台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内设备检查设备是否清洁，是否有清洁标识，且在有效期内，检查设备是否完好，是否具有设备状态标识清洁，有清洁标识且在有效期内。设备完好，且有设备标识公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.1.3苦杏仁干燥岗位要素评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁操作台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内设备检查设备是否清洁，是否有清洁标识，且在有效期内，检查设备是否完好，是否具有设备状态标识清洁，有清洁标识且在有效期内。设备完好，且有设备标识公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.1.4苦杏仁炒制位要素评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁操作台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内设备检查设备是否清洁，是否有清洁标识，且在有效期内，检查设备是否完好，是否具有设备状态标识清洁，有清洁标识且在有效期内。设备完好，且有设备标识公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.1.5苦杏仁过筛岗位要素评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁操作台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内设备检查设备是否清洁，是否有清洁标识，且在有效期内，检查设备是否完好，是否具有设备状态标识清洁，有清洁标识且在有效期内。设备完好，且有设备标识公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.1.6燀苦杏仁包装岗位要素评价要素评价项目评价方法可接受标准产品批号检查人/日期复核人/日期现场情况地面检查是否清洁清洁操作台检查是否清洁，是否有与本批生产无关的物品清洁，无与本批无关物品计量仪器检查计量仪器是否在有效期内，是否校验经过校验，且在有效期内公用系统检查水电是否正常正常生产文件检查生产文件是否齐全，与生产是否相符齐全，与生产过程相符原辅料检查生产用物料品名、批号、数量与生产指令是否一致，是否有合格的检验报告书一致，具有合格的检验报告书培训操作人员是否经过相关知识的培训，是否具有上岗证经过培训，有上岗证评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.2燀苦杏仁制备工艺变量评价3.4.2.1燀苦杏仁制备工艺参数列表序号工艺步骤关键工艺参数描述关键参数限度1净制霉变无霉变2虫蛀无虫蛀3非药用部分无非要用部分4泥沙杂质无泥沙杂质5燀制沸水烫制种皮微鼓6凉水冷却搓去种皮7干燥时间3h8温度40609物料厚度1030mm10炒制投料量812Kg11温度8012012时间5min13转速1820RPM14合格标准表面略带焦斑点15过筛粒度24目16包装包装规格1Kg/件17包装材料牛皮纸袋18标签品名、规格、批号、产地、生产日期19合格证品名、规格、数量、批号、产地、生产日期，执行标准及企业名称3.4.2.2燀苦杏仁工艺变量的评价关键工艺参数描述关键参数标准批号操作人/日期复核人/日期霉变无霉变虫蛀无虫蛀非药用部分无非要用部分泥沙杂质无泥沙杂质沸水烫制种皮微鼓凉水冷却搓去种皮时间3h温度4060物料厚度1030mm投料量812Kg温度80120时间5min转速1820RPM合格标准表面略带焦斑点粒度24目包装规格1Kg/件包装材料牛皮纸袋标签品名、规格、批号、产地、生产日期合格证品名、规格、数量、批号、产地、生产日期，执行标准及企业名称评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.3燀苦杏仁制备收率评价验证项目接受标准批号操作人/日期复核人/日期净选96.0-100.0%炒制90.0-100.0%包装98.0-100.0%成品90.0-100.0%收率评价结论：评价人/日期： 复核人/日期：3.4.4燀苦杏仁质量评价来源：本品为蔷薇科植物山杏Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim. 、西伯利亚杏Prunus sibirica L.、东北杏Prunus mandshurica ( Maxim.) Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟种子。饮片品种：炒苦杏仁性状：本品呈扁心形。表面黄色至棕黄色，微带焦斑。有香气，味苦。鉴别：取本品粉末2g，置索氏提取器中，加二氯甲烷适量，加热回流2小时，弃去二氯甲烷液，药渣挥干，加甲醇30m1，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液作为供试品溶液。另取苦杏仁苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录B)试验，吸取上述两种溶液各3l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15:40:22:10)5l0放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，立即用0.8磷钼酸的15硫酸乙醇溶液浸板，在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。检查：（1）过氧化值: 不得过0.1l(附录 P)。 （2）二氧化硫残留量：照二氧化硫残留量测定法（附录IX U）测定，不得超过150mg/kg。含量测定：照高效液相色谱法(附录D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1磷酸溶液(8:92)为流动相；检测波长为207nm。理论板数按苦杏仁苷峰计算应不低于7000。对照品溶液的制备取苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1m1含40g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取本品粉末(过二号筛)约0.25g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250w，频率50kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加50甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1020l，注入液相色谱仪，测定，目口得。本品含苦杏仁苷(C20H27N011)不得少于2.1。3.4.4.2燀苦杏仁取样计划取样计划：取样人：QC实验员取样工具：取样铲取样容器：牛皮纸袋取样量：根据成品取样标准操作规程SOP-QA-010-00进行取样由化验室按照燀苦杏仁饮片检验操作规程 SOP-JY-CP-29