常用免疫抑制剂药物机理 医学课件

常用免疫抑制剂药物及作用机理 2017年 4月 20日 内容 移植免疫 免疫抑制药物 移植免疫学基础 免疫 机体识别和排除 抗原 性异物，维持机体正常生理平衡和稳定的功能。 免疫组织 （皮肤、黏膜相关淋巴组织等） 免疫细胞 （ B、 噬细胞，抗原提呈细胞（树突状细胞、 核 /巨噬细胞、内皮细胞等） 免疫分子 （ 附分子、 泌型分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子等） 免疫器官 （胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结等） 该功能的执行者： 免疫系统 免疫应答的类型 天然免疫应答（非特异性免疫应答） 长期种系发育、进化而成 获得性免疫应答（特异性免疫应答） 后天接受抗原刺激产生 入侵病源微生物较少，天然免疫应答将 其快速清除； 如果短时间内有大量病源微生物入侵， 机体将启动获得性免疫应答。 获得性免疫应答的概念 是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出一定生物学效应的过程。 识别 “ 自己（ ” 与 “ 非己（ ” ，并清除“ 非己 ” 。 又称适应性免疫应答（ （ 胞免疫应答 液免疫应答 根据起主要作用的免疫活性细胞不同 获得性免疫应答的类型 、 存在于胞浆中的内源性抗原（ 如病毒和细菌感染细胞后 ， 在细胞合成蛋白类物质 ， 及肿瘤细胞抗原等 ）首先被宿主 再与 提呈给细胞 。 一、 通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统 （ 外源性抗原 （ 如细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等 ） ，在细胞内被溶酶体酶降解成含10 30个氨基酸残基的小肽片段 ，与内质网上的 提呈给 原肽复合物的特异识别： 双识别 抗原肽 二、 原肽发生高亲和力结合 T 细胞活化、增殖和分化 一、 化 （一） （二） （三） 细胞充分活化 场所 ：周围免疫器官。 双信号 信号 抗原刺激信号 协同刺激信号 （一） 抗原信号 但只有信号 1不足以诱导 殖和分化。 若 原肽发生 高亲和力 结合，则 一信号 ， （二） 协同刺激信号 信号 1和信号 2是 需 的 细胞表面的多种黏附分子对结合 “ 双信号模型 ” 双信号模型 ” （三） 细胞充分活化（仅有双信号还不行 ,还需要 其中 细胞增殖和分化的最重要细胞因子 静息 号 1诱导高亲和力的 信号 2增加 此外，还有 4、 5、 6， 静止 活化 化 其中在 中一条是控制细胞周期和分裂所必需的 “雷帕霉素敏感通路 ”雷帕霉素靶蛋白（ of 活化，可激活细胞核内的周期素 /周期素依赖性蛋白激酶复合体酶，从而诱导 1期进入 期。 细胞进入细胞周期的必经之路。 细胞对抗原的识别 体液免疫应答的效应 体液免疫应答抗体产生的一般规律 T、 第一信号 第二信号 转导信号分子 共受体 原 7 、 在上述两种细胞活化后，细胞进入 始大量合成 它们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸供给。 机体合成核苷酸的途径有 2条，即从氨基酸和其他小分子化合物开始，到最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的经典途经 ，以及利用这些核苷酸分解代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核苷酸的 补救途径 。机体绝大多数细胞都具备这 2条途径来合成核苷酸，但淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此，阻断经典途经，可特异性地抑制淋巴细胞的分裂增殖。 免疫抑制药物 吗替麦考酚酯（骁悉）和咪唑立宾 是嘌呤核苷酸的经典合成途径中由单磷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸必不可少的一个酶 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶（ 阻滞剂； 来氟米特和布累奎那 则是嘧啶核苷酸经典合成途径中另一个所必需的脱氢乳清酸脱氢酶（ 阻滞剂。故，它们均可以特异性地抑制淋巴细胞 止淋巴细胞的增殖克隆，从而产生免疫抑制效应。 免疫抑制剂药物及机理 1950 1960 1970 1980 1990 2000 抗 环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素 环孢素 咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗 抗 克隆抗体 疫抑制剂发展简史 常见免疫抑制剂简要分类 用药物包括甲基泼尼松龙、地塞米松、泼尼松 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素， 释剂 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司 嘌呤合成（ 制剂： 衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（ 制剂：来氟米特，布累奎那、 呤类似物：硫唑嘌呤、 6嘧啶类似物：胞嘧啶、 5氨醇 多克隆抗淋巴细胞抗体：抗淋巴细胞血清、抗淋巴细胞球蛋白（ 、抗胸腺细胞球蛋白（ 抗 源化 抗 伦单抗）、抗 抗 利妥昔单抗 ) 针对共刺激通路的单抗：抗 抗细胞因子单抗：抗 莱）、达利珠单抗（赛尼派） 抗黏附分子单抗、抗细胞间信号传递因子单抗、自然粘合属性的嵌合蛋白： g (等 磷酰胺等 裂霉素 C、放线菌素 列腺素 静脉注射丙种球蛋白 免疫反应的 3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点 糖皮质激素 （ 药理作用 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。 抑制 而阻止 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生； 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。 抗炎作用 引起 促进 未成熟 和 活化 抑制 抑制巨噬细胞合成 制 抑制 抑制 抑制 4、 6和干扰素 等 免疫抑制作用 能抑制 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解； 对 糖 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞 对代谢的影响 副作用 脂肪 促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “ 满月脸 ” 、 “ 水牛背 ” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多 对代谢的影响 副作用 用药方法 口服用药 泼尼松 1mg/kg/d（最大剂量不超过 80mg/d）； 甲泼尼龙 kg/d； 清晨一次顿服，以最大限度减少对 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。 静脉用药 严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收； 病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量 d 3天，必要时重复 1 副作用 皮肤 ：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、 消化系统 ：消化性溃疡、上消化道出血； 心血管系统 ：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成； 骨骼肌肉系统 ：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩； 中枢神经系统 ：失眠、欣快感、焦躁； 内分泌系统 ：类固醇性糖尿病； 免疫系统 ：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染； 眼 ：白内障、青光眼； 肾上腺 ：肾上腺皮质功能不全； 吗替麦考酚酸酯 （ 概述 抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂； 1896年 1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸； 20世纪 80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应； 1995年美国 高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 (阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，细胞内 断 细胞分裂周期停留在 制 T/ 在淋巴细胞被激活 3天后再加入 明 作用机制 选择性抑制 淋巴细胞增殖； 直接抑制活化的多克隆 少抗体产生； 抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用； 抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖； 抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好； 选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性 作用机制 药物动力学 在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物 97%以上 衰期为 17h； 血药浓度： 1小时达峰值， 8 在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸 ( 排泄肾脏（ 87%）和胆道（ 6%）。 肝肠循环 副作用 胃肠道反应：最常见；恶心、呕吐、腹泻常见；穿孔少见； 骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）； 感染：常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染； 肿瘤风险； 其他：可增加妊娠头三个月内胎儿流产或胎儿先天性缺陷的风险，故育 龄期妇女需注意。 抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。 用药原则 成人推荐始用剂量为 d，每天分两次空腹服用。 诱导治疗期为 3至 6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于 d。 维持治疗时间过短则停药后易复发，停用 肾功能损害时， 慢性肾功能不全 25ml/日剂量不应超过 2g； 需要监测药物浓度。 钙调磷酸酶抑制剂 （ 概述 两种类型： 环孢亲和素 环孢素 A； 孢菌素是 20世纪 70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌 )分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属 (筑波链霉菌 )分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。 环孢素 制剂。 广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免 疫性疾病。 概述 钙调素、钙调蛋白的作用下，抑制活化 去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响 少 作用机制 淋巴细胞活性，但不抑制抑制性 T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖； 淋巴细胞的活性，减少抗体生成； 淋巴细胞分泌 亦能抑制 单核巨噬细胞分泌 作用机制 S *产生 , 产生。 *00倍。 *仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用 ,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。 吸收 药代动力学 经胃肠道吸收，吸收变异性大； 空腹时 食降低其生物利用度， 尤其是高脂肪食物，但胆汁不会影响其吸收； 用药 1 葡萄柚汁可增加 脂溶性 每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前 1小时或进食后 2小时服用达到最大吸收。 代谢 均由肝脏代谢（细胞色素 90%经胆汁排泄， 仅 6%/2%经肾脏排泄，其中 1%以原形排出。 透析不能清除，肾功能不全及透析患者不需调整剂量， 肝功能不全者需调整剂量。 细胞色素 康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药浓度。 大环内酯类抗生素。 毒副作用 *肾毒性：最常见的副作用，约有 2患者因此中断治疗； *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍； *高血压： 10的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮； 环孢素 A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害； *感染 :增加细