RASI在高血压合并冠心病优化治疗作用.pptx

立足循证 改善预后 看rasi在高血压合并冠心病患者中的优化治疗作用,dio1290712,天津市第一中心医院心血管病中心 卢成志,主要内容,流行病学：冠心病患者预后不良 指南推荐：rasi是改善冠心病预后的药物之一 rasi改善冠心病患者预后的循证证据及作用机制 rasi预防pci术后支架内再狭窄,中国冠心病患者死亡率逐年上升,冠心病死亡粗率（1/10万）,（年）,中国心血管病报告2010,中国冠心病研究： 冠心病患者心肌梗死和死亡风险高,ccsps研究：中国2704例既往患过心肌梗死合并高血压的患者，平均随访4.5年； oasis登记试验：中国2294例非st段抬高急性冠脉综合征患者，随访2年。,li jj, et al. ann med. 2010;42(3):231-40. 粱岩, 等. 中华心血管病杂志 2009;37(7):580-586.,年事件率（%）,fox km. lancet 2003;362:782-788. yusuf s, et al. n engl j med 2000;342:145153. hope study investigators. lancet 2000;355:253259.,欧美冠心病研究： 冠心病患者心肌梗死和心血管死亡风险高,fox k, et al. eur heart j. 2006;27(11):1341-81. nissen se, et al. jama 2004;292:2217-2225. braunwald e, et al. n engl j med 2004;351:2058-2068. poole-wilson pa, et al. lancet 2004;364:849-857.,左室重构与患者死亡及心血管预后密切相关,valiant：603例心梗后高危患者，随机接受缬沙坦、卡托普利或两者联合治疗，基线及20个月时均进行超声心动图检测,solomon sd, et al. circulation 2005;111:3411-3419,收缩末期容积与死亡及心血管预后密切相关,左室收缩功能障碍显著增加心肌梗死和死亡风险,keelan pc, et al. am j cardiol. 2003;91(10):1168-72.,美国国家心肺血液研究所(nhlbi)发起的pci动态注册研究：1158例pci术后患者，随访1年,小结,冠心病患者心梗及死亡风险高，预后不良 左室重构和左室功能障碍与冠心病预后不良密切相关，提示改善左室重构和左室功能可能改善患者预后,主要内容,流行病学：冠心病患者预后不良 指南推荐：rasi是改善冠心病预后的药物之一 rasi改善冠心病患者预后的循证证据及作用机制 rasi预防pci术后支架内再狭窄,国内外指南强调： 改善预后是冠心病治疗的主要目的之一,高润霖, 等. 中华心血管病杂志 2007;35(3):195-206. van de werf f, et al. eur heart j. 2008;29(23):2909-45. anderson jl, et al. j am coll cardiol 2011;57:e215-367.,esc：欧洲心脏病学会；acc：美国心脏病学会；aha：美国心脏协会。 stemi：st段抬高心肌梗死；ua：不稳定心绞痛；ustemi：非st段抬高心肌梗死,国内外冠心病指南推荐： rasi作为改善冠心病预后的药物之一,fox k, et al. eur heart j. 2006;27(11):1341-81. 高润霖, 等. 中华心血管病杂志 2007;35(3):195-206.,2007中国慢性稳定性心绞痛指南和2006esc稳定性心绞痛指南,国内外高血压指南推荐： rasi作为高血压合并冠心病患者的首选降压药物之一,2007aha缺血性心脏病高血压治疗指南推荐： acei/arb作为不同阶段冠心病患者的首选降压药物之一,rosendorff c, et al. circulation. 2007;115(21):2761-88. 中国高血压防治指南2010. 中华高血压杂志 2011;19(8):701-743.,2010中国高血压防治指南：,pure研究: 我国冠心病患者rasi使用率显著低于欧美发达国家,yusuf s, et al. lancet. 2011; 378: 1231-43.,冠心病患者中acei/arb使用率(%),我国冠心病患者rasi使用率显著低于欧美发达国家,冠心病诊断后随时间的延长，rasi使用率逐渐下降,小结,指南强调：改善预后是冠心病治疗的主要目的之一 指南推荐：rasi作为改善冠心病预后的药物之一 我国冠心病患者rasi使用率明显偏低，因此，为改善冠心病患者预后，必须重视rasi的使用,主要内容,流行病学：冠心病患者预后不良 指南推荐：rasi是改善冠心病预后的药物之一 rasi改善冠心病患者预后的循证证据及作用机制 rasi预防pci术后支架内再狭窄,2012发表于欧洲心脏病杂志高质量荟萃分析： rasi显著降低动脉粥样硬化性疾病患者心血管事件风险,mcalister fa, et al. eur heart j. 2012 feb;33(4):505-14.,13项高质量的随机安慰剂对照试验、共80594例患者进行荟萃分析,心血管死亡 降低,心肌梗死 降低,0.7 0.8 0.9 1.0 1.1,利于acei/arb 利于安慰剂,arb可避免acei存在的ang ii逃逸现象,血管紧张素原,非-ace途径 (如胰蛋白酶),血管收缩 细胞升帐 水钠潴留 sns激活,肾素,血管紧张素 i,血管紧张素 ii,ace,咳嗽, 血管性水肿 获益?, 缓激肽,非活性片段,血管舒张 抗增殖 (激肽),醛固酮,at2,at1,6,24,1. value 2. valiant 3. navigator 4. val-heft 5. jikei heart 6. kyoto heart 7. vart,27. hij-create 28. e-cost 29. hope-3* 30. 4c* 31. i-preserve 32. idnt 33. active-i* 34. nid-2 35. support* 36. colm* 37. oscar* 38. orient 39. moses,8. valish* 9. nagoya-heart* 10. v-card* 11. ontarget 12. profess 13. transcend 14. halt-pkd*,*期待纳入,缬沙坦是拥有最多心脏保护的arb,15. nct00490958* 16. life 17. optimaal 18. elite ii 19. renaal 20. nct00090259* 21. va nephron-d* 22. charm 23. scope 24. scast* 25. case-j 26. accost,患者数,缬沙坦 替米沙坦 氯沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 依普罗沙坦,57,046,53,247,25,019,36,940,6,777,1,405,15,693,1,2,5,4,3,7,8,6,11,12,14,13,20,21,18,16,17,25,26,28,22,23,39,36,35,37,38,34,33,32,31,27,1. julius et al. 2004; 2. pfeffer et al. 2003; 3. califf et al 2008; 4. cohn et al. 2001; 5. mochizuki et al. 2007; 6. sawada et al 2009; 7. narumi et al. 2009 abstract at esc; 8. (nct00151229); 9. (nct00129233 ); 10. (nct00140790); 11. ontarget investigators 2008; 12. yusuf et al 2008; 13. transcend investigators 2008; 14. (nct00283686); 15. (nct00490958); 16. dahlf et al. 2002; 17. dickstein et al. 2002; 18. pitt et al. 2000; 19. brenner et al. 2001; 20. (nct00090259); 21. fried et al 2009; 22. pfeffer et al 2003; 23. papademetriou et al. 2004; 24. (nct00120003); 25. ogihara et al. 2008; 26. (nct00108706); 27. laufs et al. 2008; 28. suzuki et al. 2005; 29. (nct00468923); 30. (nct00139386); 31. massie et al 2008; 32. lewis et al. 2001; 33. (nct00249795); 34. (nct00535925); 35. (nct00417222); 36. ogihara et al 2009; 37. ogawa et al 2009; 38. imai et al. 2009 (abstract f-fc313 at asn 2009); 39. schrader et al. 2005,15,19,29,30,9,10,60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0,正在进行中或完成的随机对照试验，死亡或硬cv事件作为主要终点或主要终点的一部分 截至200912月,缬沙坦显著降低 高血压合并冠心病患者心脑血管事件风险,kyoto heart研究亚组分析：707例高危高血压合并冠心病患者，随机接受缬沙坦或非arb治疗，中位随访3.27年。研究过程中两组血压控制相当,shiraishi j, et al. am j cardiol. 2012 may 1;109(9):1308-14.,2012年,心脑血管事件 风险降低,改善预后循证证据,心脑血管事件包括卒中/短暂性脑缺血发作、心梗、新发心衰或心衰加重、新发心绞痛或心绞痛加重、主动夹层动脉瘤、下肢动脉阻塞、急性血栓形成、肌酐倍增或透析,注：非arb包括ccb55%，acei20%，阻断剂18%，噻嗪类利尿剂3%，其他利尿剂6%,缬沙坦显著降低 冠心病患者心梗后高危患者全因死亡风险,pfeffer et al. n engl j med 2003;349:1893906.,全因死亡风险降低,基于valiant研究结果， 缬沙坦成为目前唯一拥有fda批准的心梗后适应症的arb,改善预后循证证据,缬沙坦是目前唯一被证实显著降低心梗后高危患者死亡率的arb,缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当,mcmurray j, et al. j am coll cardiol. 2006;47(4):726-33.,改善预后循证证据,cohn et al. n engl j med 2001;345:1667-1675.,缬沙坦显著降低心衰患者联合死亡率和发病率,基于val heft 研究结果， 缬沙坦成为第一个拥有fda批准的心衰适应症的arb,改善预后循证证据,缬沙坦较非arb显著降低 冠心病患者心血管事件，改善预后,对jikei heart研究中1036例合并冠心病的心血管高危患者（缬沙坦组n=514，非arb组n=522）进行亚组分析,缬沙坦较非arb显著降低心脏事件发生风险51%,缬沙坦较非arb显著降低致死或非致死冠脉事件发生风险56%,心脏事件* 显著降低,致死或非致死冠脉事件* 显著降低,hr 0.49; 95%ci 0.33-0.71,事件率（%）,月,非arb(n=522),缬沙坦(n=514),hr 0.44；95% ci;0.27-0.71,非arb (n=522),缬沙坦 (n=514),月,事件率（%）,*心脏事件：心绞痛、急性心梗、心衰,*致死或非致死冠脉事件：心绞痛、急性心梗,shimizu m, et al. presented at esc 2010.,改善预后循证证据,缬沙坦：唯一同时拥有fda批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的arb,diovan (valsartan) prescribing information. novartis pharmaceuticals corp.; east hanover, nj: 2008 dec. cozaar (losartan potassium) prescribing information. merck parsippany, ny: 2007 jul.,改善预后循证证据,ontarget: arb在降低心血管发病/死亡联合终点方面非劣效于acei,arb non-inferior to acei at preventing cv events however, arb therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedema acei + arb offered no advantages and more adverse events than an acei alone,ontarget investigators. n engl j med 2008;358:154759,cumulative hazard ratio,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,years of follow-up,0 1 2 3 4 5,telmisartan ramipril telmisartan plus ramipril,*composite primary outcome was death from cv causes, mi, stroke or hospitalization for heart failure ontarget = ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial,no. at risk telmisartan 8,542 8,177 7,778 7,420 7,051 1,687 ramipril 8,576 8,214 7,832 7,472 7,093 1,703 telmisartan 8,502 8,133 7,738 7,375 7,022 1,718 plus ramipril,改善预后循证证据,arb安全耐受性良好，优于acei,pfeffer et al. n engl j med 2003;349:18931906.,ontarget investigators. n engl j med 2008;358:154759,ontarget：替米沙坦咳嗽、相关性水肿等不良反应发生率显著低于雷米普利,缬沙坦因不良事件的停药率显著低于卡托普利,改善预后循证证据,rasi改善冠心病患者预后的作用机制,四个方面的作用机制,5大类降压药物降压效果相似,law mr, et al. bmj. 2003;326:1427-31,一半剂量,标准剂量,加倍剂量,收缩压较安慰剂降低幅度mmhg,噻嗪类利尿剂,受体阻滞剂,ccb,acei,arb,354项研究的荟萃分析,高品质 降压,缬沙坦高品质降压：强效、平稳、长效,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当,缬沙坦较氨氯地平更平稳、长效控制24小时血压,1.palatini et al. j hypertens 2001;19(9):1691-1696. 2.palatini, et al. eur j clin pharmacol 2002;57(11):765-70.,690例轻至中度高血压患者，治疗4周,212例轻中度高血压患者，治疗12周,高品质 降压,rasi(缬沙坦)通过多种机制干预动脉粥样硬化进展,vaccari cs, et al. am j med sci. 2008;336(3):270-7.,干预动脉 粥样硬化,缬沙坦显著改善内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展,de las heras n, et al. hypertension. 1999;34(4 pt 2):969-75.,48只雄性新西兰兔，随机分为正常饮食组（c）和高胆固醇饮食组（cho），饲养10周后，每组均给予缬沙坦（3或10mg/kg/d）治疗10周。取主动脉环进行组织病理学评估,缬沙坦显著减少动脉粥样硬化病变面积,缬沙坦显著改善粥样硬化血管的内皮功能,干预动脉 粥样硬化,缬沙坦显著减少冠状动脉高危斑块的炎症,chatzizisis ys, et al. atherosclerosis. 2009;203(2):387-94.,9只糖尿病和高脂饮食的雄性yorkshire猪，分为三个组：安慰剂(p，n=4)、缬沙坦(v，n=2)和缬沙坦/辛伐他汀(v/s，n=3)，随访30周。共取25段冠状动脉进行病理组织学评估,缬沙坦辛伐他汀 减少坏死核及纤维帽的炎症,备注：l=管腔;f=纤维帽;nc=坏死核;m=内膜;a=外膜;c=钙化,缬沙坦辛伐他汀 显著减少纤维/粥样斑块的炎症细胞数,备注：根据粥样硬化病变自然进程的不同阶段分为微小病变、中等病变和纤维/粥样斑块（fa）,干预动脉 粥样硬化,缬沙坦显著降低 动脉粥样硬化斑块mmp活性，有利于稳定斑块,yang lx, et al. j renin angiotensin aldosterone syst. 2011 oct 21. epub ahead of print,21只6周龄的apoe基因敲除大鼠，给予高脂饮食16周建立动脉粥样硬化模型，在12周时随机分为对照组(n=7)、ang组(n=7)和缬沙坦组(n=7)。取主动脉进行病理组织学评估,ang显著增加mmp-9和mmp-2活性，而缬沙坦可拮抗该作用,ang显著增加emmprin表达，而缬沙坦可拮抗此作用,emmprin：细胞外基质金属蛋白酶诱导因子；*p0.05 vs 对照组；#p0.05 vs ang组,*p0.05 vs 对照组；#p0.05 vs ang组 基质金属蛋白酶(mmp)能特异性地与细胞外基质成分相结合并降解，削弱动脉粥样硬化斑块纤维帽的结构，损害斑块稳定性，促进斑块破裂和血栓形成。mmp-9和mmp-2均是mmp家族的重要成员,干预动脉 粥样硬化,2011年12月nature发表review： acei/arb被证实可逆转左室重构,koitabashi n, et al. nat rev cardiol. 2011 dec 6;9(3):147-57.,经证实可逆转左室重构的药物,未能改善左室重构的药物,“”表示有改善作用；“”表示无变化；“”表示更差；mr：盐皮质激素受体；tnf：肿瘤坏死因子,改善 左室重构,wong et al. jacc 2002;40:970-975。,缬沙坦显著改善心衰患者的左室重构,左心室舒张末期容积指数(cm/m2),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4个月 p=0.00006,12个月 p=0.00032,18个月 p=0.00001,24个月 p=0.03176,安慰剂+标准抗心衰治疗(n=2,499),缬沙坦+标准抗心衰治疗 (n=2,511),5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,改善 左室重构,vart研究： 缬沙坦更有效逆转左室肥厚，疗效优于氨氯地平,narumi h, et al. hypertens res. 2011;34(1):62-9.,*p 0.05,20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20,第36个月时,第12个月时,lvmi的变化（%）,1021例日本高血压患者，随机分为缬沙坦组或氨氯地平组，平均随访3.4年。研究过程中两组血压控制相当,2011年,改善 左室重构,wong et al. jacc 2002;40:970-975。,缬沙坦显著改善心衰患者的左心室收缩功能,安慰剂组(n=2,499),4 个月,12 个月,18 个月,24 个月,研究结束,射血分数变化 (%),3.0,5.0,p=0.00023,p0.00001,p=0.00002,p=0.03368,p=0.00075,0,1.0,缬沙坦组 (n=2,511),val-heft 超声心动图研究,2.0,4.0,改善 左室功能,主要内容,流行病学：冠心病患者预后不良 指南推荐：rasi是改善冠心病预后的药物之一 rasi改善冠心病患者预后的循证证据及作用机制 rasi预防pci术后支架内再狭窄,中国心血管病报告2010 /detail/38303.html,pci在我国现代冠心病管理中的地位逐渐提升,2002-2011年中国pci完成例数,levine gn, et al. j am coll cardiol. 2011;58(24):e44-122. stettler c, et al. lancet. 2007;370(9591):937-48.,pci术后患者支架内再狭窄发生率高,rct研究中的再狭窄率（血管造影检查管腔狭窄50%）,val-prest研究： 缬沙坦显著降低pci术后支架内再狭窄率,peters s, et al. j invasive cardiol 2001; 13(2): 93-7.,前瞻性、单一中心、随机、开放研究，200例b2/c复合型病变行ptca球囊扩张或金属裸支架植入术后患者，在常规治疗基础上随机接受缬沙坦80mg或安慰剂治疗，随访6个月,预防支架内再狭窄,缬沙坦 80 mg (n=99),安慰剂 (n=101),患者率 (%),p0.005,p0.005,19.2%,12.1%,38.6%,28.7%,0,10,20,30,40,50,支架内再狭窄率,再介入治疗率,valvace研究： 缬沙坦较acei显著降低支架内再狭窄率,peters s, et al. int j cardiol 2005; 98: 331-5.,支架再狭窄率 (%),14%,24%,19.5%,(n=623),(n=298),(n=180),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,急性冠脉综合征患者,糖尿病患者,所有患者,43%,43%,34%,p0.005,p0.01,p0.0001,623例b2/c型病变行金属裸支架术后病情稳定的患者，lvef50%的患者由医师自行选用acei（卡托普利25-50mg，依那普利10-20mg，雷米普利10-20mg）；lvef50%的患者应用缬沙坦80mg（根据欧洲心衰治疗指南），治疗6个月,预防支架内再狭窄,大剂量缬沙坦更有效降低支架内再狭窄率、晚期管腔丢失、tlr+tvr率及mace发生率,peters. eur heart j 2008; 29(abstract suppl): 271. (presented at esc 2008),预防支架内再狭窄,tlr：靶病变血运重建率；tvr：靶血管血运重建率,总结,冠心病患者心梗及死亡风险高，预后不良 指南推荐rasi是改善冠心病预后的主要药物之一 rasi可作为高血压合并冠心病患者优化治疗药物 rasi改善冠心病患者预后证据充分 缬沙坦是拥有最多心脏保护证据的arb：降低冠心病患者心脑血管事件、降低心梗后死亡率，预防再发心梗，降低心衰患者联合死亡率和发病率 缬沙坦高品质降压、干预动脉粥样硬化、改善左室重构和功能，从而改善冠心病患者预后 缬沙坦有效预防pci术后再狭窄,谢谢！,carp研究： 缬沙坦显著降低pci术后靶病变血运重建率,okada t, et al. circ j. 2011;75(7):1641-8.,前瞻性、多中心、随机、开放、非安慰剂对照研究，191例金属裸支架pci术后患者，常规治疗基础上随机接受缬沙坦40-80mg(n=90)或常规非arb治疗(n=101)，中位随访4.4年。研究过程中，两组血压控制相当,tlr风险降低,p=0.024,大剂量缬沙坦 更显著降低pci术后支架内再狭窄率,peters s. am j cardiovasc drugs. 2008;8(2):83-7.,906例b2/c型病变金属裸支架植入术后患者，接受缬沙坦80mg（n=456）或缬沙坦160-320mg（n=450）治疗6个月 tlr：靶病变血运重建率；tvr：靶血管血运重建率,事件率 (%),*p0.0001；#p0.01,所有arb的心脏保护作用得到了验证吗,?,optimaal研究: 氯沙坦组的全因死亡率与心血管死亡率均高于卡托普利组,dickstein k, et al. lancet 2002; 360: 75260,5,477 例急性心梗患者，随机接受氯沙坦（n=2744）或卡托普利（n=2733），平均随访2.7年,心梗后,elite ii研究:氯沙坦在降低总死亡率或心源性猝死方面的疗效并不优于卡托普利,pitt b, et al. lancet. 2000;355:1582-1587.,研究纳入来自45个国家288个研究中心的3152例(60 岁)心衰患者, 试验是证明氯沙坦优于卡托普利的优效设计.,心衰,charm研究： 坎地沙坦对心衰患者有益,2028例不能耐受acei的患者，换用坎地沙坦或安慰剂治疗,charm替代试验表明，对于不能耐受acei的心衰患者，坎地沙坦使主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%（p=0.0004）,granger cb，et al. lancet 2003; 362(9386)：772-6,心衰,i-preserve: 厄贝沙坦与安慰剂组相比没有显著性差异,主要终点(死亡或特定的心血管原因住院),心衰,massie bm, et al. n engl j med. 2008;359(23):2456-67.,研究共入选4128例60岁以上具有心力衰竭症状且lvef45的患者，随机接受厄贝沙坦或安慰剂联合其他抗心力衰竭药物治疗，平均随访4.5年。,transcend研究： 替米沙坦在降低心衰风险方面并不优于安慰剂,随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，5926例不能耐受acei的高危心血管病患者，经1周安慰剂和2周替米沙坦单盲导入期后，随机接受替米沙坦80mg/d（n=2954）或安慰剂（n=2972）治疗，平均随访56个月后，替米沙坦组患者平均血压较安慰剂组显著低4.0/2.2mmhg,transcend investigators. lancet. 2008 aug 29.,心衰,7%,0,心衰,transcend研究者：替米沙坦组不能减少心衰住院发生率是令人困惑的,transcend研究者：对高危高血压患者，替米沙坦组不能减少心衰住院是令人困惑的。,该结果可能也反映了arb类别之间的异质性（不同）!,transcend研究结果可能反映了 arb类别之间的异质性,来自transcend研究的述评，发表于柳叶刀杂志,心衰,2010年6月11日，美国fda发布信息，正在对两项有关奥美沙坦的临床试验（roadmap和orient）进行评估,奥美沙坦临床研究增加心血管死亡,美国fda对奥美沙坦的 两项试验(raodmap和