鲍曼不动杆菌流行及治疗.ppt

内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌流行及治疗 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 不动杆菌是不发酵糖的 革兰阴性球杆菌 至少分为16个基因种： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens） 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌 、未命名的基因种3、13TU表型十分 接近，所以把它们统称为鲍曼复合 醋酸钙不动杆菌。 临床标本中分离到的不动杆菌绝 大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引 起的感染比较少见。 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌占 ICU院内获得性 肺炎病原菌的比 例及对常用抗菌 药物的耐药率 Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854 1994-20041994-2004年年可分析的可分析的主要主要菌株数（菌株数（NPRSNPRS ） 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 2008年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌株数 细菌株数 大肠埃希菌651226.58 莫拉菌属1410.58 铜绿假单胞菌403416.47 摩根菌属1360.56 克雷伯菌属371715.17 志贺菌属1300.53 不动杆菌属350814.32 产碱杆菌1080.44 肠杆菌属14165.78 沙门菌属990.40 嗜麦芽窄食单胞菌12745.20 罗尔斯顿菌属670.27 流感嗜血杆菌8123.31 气单胞菌属660.27 变形杆菌属6562.68 博特菌属350.14 其他嗜血杆菌2140.87 普罗威登菌属290.12 其他假单胞菌3441.40 奈瑟菌属250.10 沙雷菌属2711.11 多源菌属200.08 柠檬酸杆菌属2601.06 丛毛单胞菌140.06 伯克霍尔德菌属2360.96 黄杆菌属110.04 金杆菌属1660.68 其他1990.81 合计24500100.0 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB) Resistance to 3 or more than 3 kinds of antibiotics p antipseudomonal cephalosporins p antipseudomonal carbapenems p -lactamase inhibitor combinations p antipseudomonal fluoroquinolones p aminoglycosides Pandrug-resistant A. baumannii, PDRAB l resistance to all antibiotics but polymycin and tigecycline Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82 N Engl J Med 2008; 358: 1271-81 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 “XDR”： extreme drug resistance 对抗绿脓的头孢菌素 抗绿脓的碳青霉烯类 -内酰胺抗生素复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 替加环素 多粘菌素 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 MDR-AB全球流行 从西班牙到挪威，出现了令 人担忧的多重耐药鲍曼不动 杆菌“入侵”现象 在驻阿富汗和伊拉克美军和 英军的外伤士兵中流行，造 成严重的公共卫生问题 / 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 伊拉克美军鲍曼不动杆菌肺炎沿 幼发拉底河、底格里斯河分布 /map/map.htm 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行 http:/www.leishmania sis.us/Mapping.html 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 3个克隆在英国全国广泛流行 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 6个主要克隆在6省市19家医院播散(342株 ） 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 3 major pulse-clone spread in China Mainland 18 of 19 hospitals 254 of 342 isolates(74.3%) 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 我国不同城市间出现相同克隆 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 国内部分流行克隆株的ST分型及发现的新等位基因型 Strain No. PFGE type ST Allele No. gltAgyrBgdhBrecAcpn60gpirpoD B53A221332273 N212A221332273 ZF15B33(新型 ) 13322113 SH80B33(新型 ) 13322113 ZF12C221332273 ZP13C34(新型 ) 1332226(新型 ) 3 ZY112D35(新型 ) 15(新型 ) 151312426(新型 ) 2 F20D35(新型 ) 15(新型 ) 151312426(新型 ) 2gltA：共30种，其中新型26种 gyrB：共39种，其中新型28种 gdhB：共43种，其中新型33种 recA：共25种，其中新型17种 cpn60：共39种，其中新型31种 gpi：共44种，其中新型32种 rpoD：共17种，其中新型9种 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 22A (1-3-3-2-2-28- 3) 22B (1-3-3-2-2-11-3) (1-3-3-2-2-7-3) (1-4-3-2-2-3- 3) (1-3-3-2-2-3-3)(1-12-3-2-2-3-3) (1-3-3-2-2-3-1) (1-4-3-2-2-7- 3) (1-3-15-2-2-7-3) (1-12-3-2-2-7- 3) Diagram of clone complex 22 defined by eBURST ST6：欧洲克隆，多重耐药株，在比利时、法国、德国、希腊、 波兰、 葡萄牙、西班牙、捷克及土耳其流行。 ST4、ST53：意大利，多重耐药株 ST33：葡萄牙，产OXA-40菌株 ST22：截至2009年，已有中国、中国香港、韩国、意大利报道ST22型 鲍曼不动杆菌 /abaumannii/ 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 为什么鲍曼不动杆菌会全球流行？ 广泛分布水、土壤、医院环境和人体皮肤表 面 强大的环境生存能力和广泛的耐药性使其成 为越来越重要的院感病原菌 近年，多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB） 已经在全球各地出现甚至造成了爆发性流行 ，并且伴随着耐药性的不断增强 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 强大的环境生存能力 不动杆菌为不发酵糖的革兰阴性 球杆菌、广泛分布于水、土壤、 医院环境和人体皮肤表面 20-30环境下生长良好， 抵抗力强，在干燥的物体表面 鲍曼不动杆菌可存活25天， 远远超过其他革兰阴性杆菌 19 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 强大的耐药基因获得能力 Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大肠 杆菌感受态细胞强大100倍的捕获外源 DNA能力 错配修复系统mutS 的缺失增加了部分 不动杆菌的突变频率 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 OXA carbapenemases in A. baumannii 获得性天然 染色体介导OXA-51/69-like OXA-23OXA-64 OXA-24OXA-65 OXA-25OXA-66 OXA-26OXA-68 OXA-40OXA-70 OXA-58OXA-71 OXA-78 质粒介导OXA-79 OXA-23OXA-80 OXA-58OXA-82 Perez F, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3471-84. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 A. Baumannii ATCC17978 3,976,747bp，3,830 ORFs； GC: 38%，71 is coding region； 17.2 ORFs located in 28 foreign islands, suggested many acquired genes GenBankGenBank: CP00521: CP00521 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Europe clone II ACICU:AbaR2 Michele I, et al. AAC. 2008, 52:2616-25 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 53 P1 P2attI attC (59bp) qacE1 sul1 P orf intl1Pint基因盒P I类整合子结构示意图 I类整合子在鲍曼不动杆菌中分布较广，常同时携带多种抗菌药物耐药基因 和消毒剂抗性基因，临床工作应引起重视，减少对抗菌药物、消毒剂双重 耐药菌的筛选。 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 qacE1 -sul1 qac家族有10 种亚型，表达多种化合物外排泵； qacE1 由整合子介导，与sul1藕联； qacE1 -sul1可介导季铵类化合物(如苯扎溴铵 、苯扎氯铵、度米芬) 、双胍类化合物(氯己定) 、腙类化合物、碱性染料、磺胺类抗生素耐药; 鲍曼不动杆菌(A. baumannii) qacE1 -sul1基因 的携带率达到80-90. 0% 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 消毒剂分类 季铵盐类：低效，抗性多； 双胍类：主要是醋酸氯己定，抗性普遍； 酚类：酚可能造成环境污染，适用受限； 醛类：主要在假单胞菌和肠杆菌科细菌有 抗性报道 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 消毒剂分类 卤素类：包括含氯消毒剂、含碘消毒剂和含 溴消毒剂，对含碘消毒剂的抗性尚待确认； 醇类：常用消毒剂，抗性也有报道； 氧化剂类：过氧乙酸、高锰酸钾，是高效消 毒剂； 其他：如金属离子消毒剂，已较少使用 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 YearStrainsDisinfectantsCountryJournal 20039antiseptics disinfectants SpainJ hosp Infection 2007201-propanol； Idophor；Triclosan ；CHX GermanyJ hosp Infection 200814/283CHX；BZK；BZT ；ADH JapanJAC Acinetobacter baumannii 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 未发现对消毒剂的抗性，也未发现抗生素耐 药与消毒剂抗性之间的联系 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 对目前使用消毒剂耐药可能并不是目前鲍曼不动 感觉流行播散的最重要原因 消毒措施偏差所导致的浓度和暴露时间减少可能 导致院内交叉感染的发生 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 4种主要消毒剂在有机干扰物存在的 情况下杀菌活力显著下降 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Triclosan resistance in clinical AB from China mainland MICs ranged between 0.015 and 16 mg/L and MIC90 was 0.5 mg/L, extremely lower than the actual in-use concentration of triclosan (2000- 20000 mg/L). Triclosan MICs of 732 clinical AB Clinic used concentration 2000 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Contaminated surfaces increase cross-transmission X represents multi-drugs resistant pathogens culture positive sites 无处不在！ 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Highly refractory to both vigorous cleaning and to disinfectants! alcohol-based hand rubs may make matters worse rather than better! Bernard Dixon. The Lancet Infectious Disease. 2008,8 alcohol or an alcohol- based hand rub provided the organism with an additional source of carbon 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌为什么多重耐药？ 4 cluster of CHDLs in A. baumannii Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Carbapenemases in Ab of China mainland Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 MBLs in AB is less than CHDLs IMP-like: IMP-1、2、4、5、6、11 VIM-like: VIM-2 SIM-1 Usually class I integron encode, reported in Japan, Korea, Spain, England, Hongkong, et al. The quiet before a storm? 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 ESBLs in AB PER-1: Turkey, Korea, France, Belgium, Bolivia, United States, China Mainland, et al. VEB-1: French、Belgian SHV-12、SHV-2: China Mainland CTX-M-3: China Mainland CTX-M-2: Japan, Bolivia 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Located in a 55kb conjugative plasmid Easy to conjugate and transform to E. coli CTX-M-3 in A. baumannii Accquired from Enterobacteriaceae ? conjugator 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 AmpC in A. baumannii Chromosomally encoded class C beta-lactamase: Acinetobacter-derived cephalosporinases (ADCs) 30 blaADC genes have been found We identified 60 ADCs-haboring isolates for 61 Acinetobacter spp. Including: A. baumannii, Acinetobacter 13TU, Acinetobacter genus 3, A. calcoaceticus, A. haemolyticus 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 8 A. baumannii isolated from Wenzhou, producing ESBLs+AmpC 酶粗提液 酶粗提液+克 拉维酸 酶粗提液+氯唑 西林 酶粗提液+氯 唑西林+拉维 酸 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 16S rRNA methylase in A. baumannii armA gene widely occurred in CRAB of China mainland Strongly suggested to be located in chromosome Also in Korea、 Japan、USA 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 armA so widely in China 17 of 19 hospitals 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Multidrug efflux system play important role in MDRAB 101 isolates of MDRAB MIC50MIC90 IMP32128 IMP+PAN832 MEM1664 MEM+PAN432 Our unpublished data 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43 、44、47KD） 29-kD, also named carO was associated with carbapenems resistant Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Susceptiblity of A. baumannii: 1994-2004 (1874 isolates) Susceptibiligy(%) Year 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%) 细菌的耐药率（%） 对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低。对其他药耐药率均较高。 两种碳青霉烯类耐药率均48%，高于2007年。 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 R No S How to treat infections caused by MDR A. baumannii Sulbactam combinations Colistin tigecycline 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 2007年浙医一院呼吸道标本主要分离菌 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌菌在体液标本中的分离率 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 % of inhibited isolates concentration of sulbactamg/ml FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259. Activity of sulbactam to A. baumannii 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 鲍曼不动杆菌体外药敏 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 ampicillin/sulbactam to treat MDRAB infections bactere mia （13 ） pneumoni a （12） Urinary infection （6） peritonit is （3） Wound infection （3） meningiti s （2） sinus infection （1） Effective % 4675100100670100 Levin et al. Int J Antimicrob Agents 2003;21:58-62 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 A case: burn patient cefuroxime admit excision of eschar、 mechanical ventilation 3d Sulperazon, amikacin 6d8d Blood：AB(IMP:S,CPS:S) sputum：AB(IMP:S,CPS:I) Imipenem 0.5q6h T: 3940 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Admit 18d cefuroxime 3d sulperazon, amikacin 6d8d IMP:S, CPS:S/I T: 3940 11d skin grafting 18d9d IMP:S 14d PDRABPDR AB & Xanthomonas maltophilia imipenem SORRY，no drug remain? excision of eschar、 mechanical ventilation 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 3d6d8d AB T: 3940 11d18d14d PDRABPDRAB X. maltophilia imipenemsulperazone 2g q6h 21d 38.5 excision of eschar、 mechanical ventilation skin grafting cefuroxime sulperazone, amikacin 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 CRAB治疗-含舒巴坦制剂 对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推 荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好 的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并 无统计学差异. Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 0.785 0.303 0.580 0.568 0.936 p value 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 CRAB的治疗-多黏菌素 静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%80%. 肾功能损害的发生率约为037%. 雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在 局部组织达到较高的药物浓度. 仍需进一步临床对照研究证实. Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 A case: PDRAB meningitis cefoperazone/cefoperazone/ sulbactamsulbactam 35d PolymyxinPolymyxin E E 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950 Passage of ATCC 19606 in CAMHB with or without colistin Hetero resistant to colistin 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 passages clinic AB in broth containing colistin increased the proportion of the resistant subpopulations from 10E-8 to 10E-4 isolatesMICBefore inductionAfter induction* 6mg/L 8mg/L10mg/L6mg/L8mg/L10mg/L 163011.5mg/L 10E-610E-610E-610E-5 10E-5 10E-5 163021.5mg/L 10E-810E-810E-810E-410E-410E-4 103051.5mg/L 10E-710E-810E-810E-510E-510E-5 *8mg/L * 48小时，64mg/L * 48小时 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 High resistance to colistin of MDRAB from Korea Considering the increasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance in MDRAB is of great concern. Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7 Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51 BIG BUG! 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Colistin Good outcome to MDR AB infection，including: bacteremia、pneumonia、urinary tract infection、 wound infection、 meningitis Only 10.8 CRAB were resistant to colistin in China Mainland 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 Tigecycline: the saviour? 22 microbiological studies reporting data for 2384 Acinetobacter spp, 90% isolates (including MDR and CRAB) were susceptible 42 severely ill patient