临床药理学教学资料 临床药理学 第四章.ppt

第四章 临床药物效应动力学 临床用药的目的是利用药物作用以消除 致病原因，帮助机体调整因患病而致异 常的功能，促进病损组织修复，使机体 恢复健康或接近正常。 要求选用药物的作用在性质、强度以及 起效和维持时间各方面都恰好符合该病 人的特定需要。 临床药物效应动力学 研究药物对人体的作用、作用机制以及作 用规律的科学，是临床药理学的重要组 成部分。 第一节 药物作用的特点 一、药物的基本作用 （一）药物作用和药理效应 药物作用：药物对机体的初始作用 药理效应：药物作用的结果 靶点 结合 药物 机体生理、 生化功能或 形态的变化 效应 药理作用(action) 作用机制 (action mechanism) 兴奋 exicitation 抑制 inhibition （二）药物作用的选择性 药物在适当的剂量时仅对某一个或少数 几个器官或组织作用强，而对其他的器 官或组织作用弱或没有作用，称为药物 作用的选择性。 选择性也与用药剂量密切相关。较小剂 量时，药物表现较高的选择性；随着药 量加大，作用范围也扩大。 （三）药物作用的水平 整体水平 器官水平和组织水平 细胞水平或亚细胞水平 分子水平 （四）药物作用的两重性 1、治疗作用 凡符合用药目的的药物作用称为治疗作用。 分对因治疗和对症治疗 2、不良反应 （1）副作用 （2）毒性反应 （3）后遗反应 （4）停药反应 （5）变态反应 （6）特异质反应 二、药物效应的基本规律 （一）构-效关系 药物的结构与药物效应之间的关系 （二）量-效关系 药物效应强弱与其剂量大小或浓度高低之 间的关系 药物作用的“量”的概念: 作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄； 作用时间：起效时间有早迟，维持时间有 长短 n要使药物作用的“量”恰好符合治病的需 要，就必须熟悉药物作用的“量”的规律 特别重要的是 n许多药物的作用可能受到药物制作工艺、 病人机体状态、以及环境条件等方面的多 种因素的影响而发生一定的量的、甚至质 的变化。 量效关系和量效曲线 n多数药物在一定范围内当药物剂量增大 时其作用强度也增强。 n以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标， 以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐 标作图可得量效曲线图。 Pharmacodynamics Dose Response Curve 任何量效曲线都能提供以下四种信息 ： n最大作用强度(maxinum efficacy) n效价强度(potency) n曲线的斜率 n曲线数值变异程度 n药物LD50KD50之比值叫作该药的治疗指数 (therapeutic index, TI)。 n通常以TI的大小来衡量药物的安全性。 n考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死 作用的量效曲线两者的位置关系 nTI数值较大并不总能反映其安全性较大 n必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的 距离来综合考虑 100 50 0 ED50LD50 效应曲线 毒性曲线 100 50 0 ED50LD50 A 药 B 药 ED95LD5 ED95LD5 A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？ 安全范围 安全范围 （三）时-效关系 n用药之后随着时间的推移，药物作用有 一动态变化的过程。 n一次用药之后相隔不同时间测定药物效 应，以时间为横座标、药物效应强度为 纵座标作图，即得到时效曲线。 n在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应 的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线( 可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲 线图上可以得到下列信息： 1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时间 4.作用残留时间 时效曲线与血药浓度曲线的关系 n在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效 应的变化 n但有些药物必须通过在体内产生新的活性物 质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间 接方式起作用 n这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时 效曲线的变化在时间上就可能不一致。 另一方面 n由于药物作用的性质和机制不同，有的药物 的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并 不能随着血药浓度升高而一直增大 n有的药物在体内生成的活性物质半衰期长， 作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降 低之后仍能保持有效作用。 n因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。 总之，这两种曲线可以互相参考而不 能互相取代。在分析资料时必须注意 (四)药物蓄积 n在前次给药的药物尚未完全消除 时即作第二次给药，就会产生药 物蓄积。 n同样，在前次给药的“作用残留 时间”内即作第二次给药则可产 生药物作用蓄积。 n药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时 药物作用“量”的规则发生改变。蓄积 过多可产生蓄积中毒。 n因此，在制订连续用药方案时必须同时 考虑连续用药时的药代动力学资料和量 效、时效关系，以防发生蓄积中毒。 第二节 药物作用的机制 n一部分药物可以通过改变体表或体内细 胞内外环境的理化性质而发挥非特异性 作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。 n大多数药物则是通过不同机制参与或干 扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而 发挥特异性作用。 1、非特异性机制 2、改变理化环境 3、参与或干扰细胞的代谢及影响体内的 活性物质 4、对酶活性的影响 5、作用于细胞膜的离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫功能 8、作用于受体 n受体学说的建立和发展是不仅有重大理 论价值，而且对指导临床用药也有极大 的实践意义。 第三节 药物作用与受体 n早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用 以解释药物作用的特异性质及其机制。 n现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的 功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了 解。 n受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用 机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药 都有实际意义。 受体的概念 受体（receptor）是特异性介导细胞信号 转导的功能蛋白质。 受体可由一个或数个亚单位(subunit)组 成，形成分子上的特殊立体构型，称为 结合位点或受点(receptor site)。 n受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体 ，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内 。 n各种不同的受体各有特异的结构和 构型。 n受体上有多种功能部位。 n受体的识别部位(recognition domain) 能识别结构构型与受体互补的特异物质 ，并与之相结合而形成复合物。 n能与受体结构互补并能与受体结合的物 质称为该受体的配体(1igand)。 n药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相 结合，这是药物作用特异性的根本原因。 n受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引 力等相互作用，其结合是可逆的。 n多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以 共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是 不可逆的。 n有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即 受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配 体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的 生化反应。 n有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体 结合之后，配体受体复合物偶联某种中介物质( 如G蛋白)而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶) ，进而催化相应的生化反应。 n有的受体可有抗原部位(antigenicdomain)， 体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影 响受体功能。 n有的受体还可有非特异结合部位(non- specific binding domain)，能与并非其配体 的物质结合。 n配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应 的能力叫做内在活性(intrinsic activity)。 n有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist) 。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药 来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。 n没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生 理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配 体叫做受体拮抗药(antiagonist)。 n有些配体的内在活性很小，当没有别的 、强大的受体激动药存在时，这种配体 与受体结合可激发弱的生理效应，起激 动药作用；但在有别的强激动药存在时 ，这种配体与受体的结合妨碍了强激动 药的作用，因而起了受体拮抗药的作用 ，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。 n有少数受体还存在第四种类型的配体， 这类配体与受体结合之后可引起受体的 构型向不能与其原来激动药结合而发生 生理效应的非激活状态方向转变 n因而激起与原来激动药相反的生理效应 。这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。 G蛋白偶联 C N 激动药结合区域 膜外 膜内 G-protein coupled recptors 激动药结合区域 膜外 膜内 激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptors 激动药结合区域 膜外 膜内 催化结构区域 Tyrosine-protein kinase receptor 激动药结合区域 膜外 膜内 DNA结合区域 转录激活区域 载体 + 药物载体-药物复合物 载体 + 药物 载体 Intracellular receptors 两个方面的因素： 药物与受体结合的“量”的大 小 药物的内在活性的大小 药物作用的强弱 受体激动药激活受体的基本过程 A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓 度发生改变； B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸 环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第 二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋 白激酶)的活性，继续传导信息； C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些 酶而转导信息； D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生 成；等等。 n在这些过程中，激动药的原始生物信息 经过逐级放大，药物或体内的天然激动 药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-9 10-12mol/L)即可产生明显的作用。 总之，受体通过不同机制将信息转导到 效应细胞，改变效应细胞的功能而发生 生理效应。 受体在与激动药结合而产生生理效应的 过程中，本身也可发生一定改变。其中 最重要的一点就是：受体对激动药的敏 感性降低，这一现象叫做减敏 (desensitization)。 减敏现象可以视为机体为了精确调节受 体作用、进行自我保护的一种负反馈措 施，其详细机制尚未完全阐明。 受体发生可逆性的修饰或构象变化， 最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G 蛋白脱偶联等现象； 膜受体与激动药结合后的复合物被聚 集和内吞(intemalization)，进入胞浆 ，膜上受体数目减少； 减敏现象可能与下述各点有关： 受体数目下调(down regulation)，这 可能由于受体降解加速，也可能由于受 体生成减少所致； 在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白 降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低 等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。 受体减敏是受体调节(见下)中的重要现 象对药物作用的影响值得重视。 1.受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类： (1)竞争性拮抗药 (2)非竞争性拮抗药 受体拮抗药和部分激动药 2受体部分激动药动药 临床用药时如将作用于同一机制或 同一受体的二药同用，则可能发生 与此相类似的拮抗现象，这就是临 床上不应将作用机制相同的多种药 物同用的原理。 受体的反向激动药 n在有些受体，如-肾上腺受体和苯二氮草受 体等，在一般情况下存在两种状态的构型： n小部分处于易激活状态(R*) n大部分处于非激活状态(R) 这类受体的三类配体物质 n激动药能与R*结合，除能激发生理效应外， 还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R* 方向移动； n反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后 促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多 ，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用； n拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮 抗激动药和反向激动药的作用。 在现有的受体阻断药中有一部分实际上 是完全的反向激动药，有的则表现出部 分反向激动药的特性。近年有人认为， 苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反 应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关 。反向激动药的发现，既有理论意义， 也有临床实践方面的重要性。 储备受体与沉默受体 n经典的占领学说，激动药占领的受体数目 与其效应强度成正比。 n但后来发现，有时情况较此为复杂。已证 明，有的激动药结合受体后激发的生理效应 (称为受体后效应)的某一步骤是有最大限速 的。在到达此最大限速值时所占领的受体数 目往往不是受体总数的全部，而占领更多的 受体并不能导致更强的效应。这表明受体总 数是超过最大效应时需被占领的受体数的。 多余的受体称为储备受体(spare receptors)。 n因此，在因发生非可逆性结合或其 它原因而丧失一部分受体时，并不 总会立即影响最大效应。 n进一步研究发现，内在活性不同的 同类药物产生同等强度效应时所占 领的受体的数目是并不相等的。 n激动药占领的受体数必须达到阈值之后 ，才开始出现效应(作用)，也只有达到 阈值之后被占领的受体数目增多时激动 药效应(作用)随之增强的现象才能成立 。 n阈值以下的被占领受体被称为沉默受体 (silent receptor)。 上述资料进一步完善了占领学说，也使 药物的量效关系等“量”的规律更为复 杂。 受体特异性的相对性 n如各种酶与其底物之间的反应的特异性并 不特别严格一样，受体和其配体的结构互 补性关系也并不十分严格。 n受体特异性是相对的 n有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体 )，除去有针对该受体各亚型的选择性激动 药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用 于该受体各亚型的无选择性的药物。 n有时同一种药物能和几种不同的受体结合 而引起效应。 n有时同一种受体可以为几种不同的药物所 结合。 受体特异性的相对性使得许多药物除有 治疗所需的作用外，同时可能出现副作 用甚至毒性。 n为了防止或减轻临床用药时的副作用， 除开发作用选择性更强的药物外，可以 在副作用的机制水平或症状水平采用有 针对性的联合用药，也可以在用药剂量 上巧作安排。 受体的调节 n历史上曾用来说明受体与配体的特异性的 锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。 n受体的数目(或密度)可因其配体的存在与 否或其它因素的影响而发生调节变化。 n向下调节(下调，down regulation)：受体 激动药的浓度增高时，受体的数目会适度 减少 n向上调节(上调，up regulation)：激动药 的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断 或因其它原因被抑制时，受体的数目会适 度增多 n受体与激动药结合的亲和力及激发反应 的能力也可因受体分子结构、构型的修 饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流 动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而 发生调节性改变。 n当受体对激动药的敏感性增高(增敏)时 ，也能引起受体下调，而敏感性减低(减 敏)时也能引起受体上调。足以引发发受体 调节变调节变 化的因素当不在少数。必须须随时时 关注科学在这这些方面的发发展，并在实际实际 用药过药过 程中注意观观察和考虑虑。 n上述受体调节可以是该受体本身的配体 所引发(叫做同种调节)，也可能是其它 受体的配体所引发(叫做异种调节)。 n临床用药过程中病人病情千差万别，同 时应用的其它药物也各不相同，足以引 起受体调节变化的因素当不在少数。必 须注意随时关注科学在这方面发展，并 在实际用药过程中注意观察和考虑。 受体学说不仅理论性强，在临床用药中 也有重要实用价值。以下只就几个问题 加以讨论。 1.与受体异常相关的疾病 2.受体的调节变化对药效学的影响 3.内源性配体对药效学的影响 4.正确联合用药 5.病人整体功能状态的重要性 受体学说与临床用药 第四节 影响药物作用的因素 n文献中所载各种药物的作用及其强度、 时间等资料都是根据实验室或临床研究 结果的数据统计所得的均数或其它综合 值。 n众所周知，医学研究中许多事物现象都 呈正态分布。药物作用也不例外，在个 体上的表现必然会有差异。 n其次，任何实验研究或临床研究都是在 某种一定的条件(药物制剂，用药方案， 机体状态和环境等)下进行的，如果这些 条件有了改变，则个体差异就会更为明 显。 n在临床用药时必须考虑可能影响药物 作用的各种因素，研究用药的个体化 (individualization)，才能得到良好 效果。 n本节将能影响药物作用的主要因素分 为药物、机体状态和环境条件等三个方 面略加讨论。 一、药物方面的因素 1.剂量问题 2.药物剂型问题 3.制药工艺问题 4.复方制剂(成药)问题 （一）药物的剂量 n同一药物在不同剂量或浓度时作用强度 有量的差别，如苯巴比妥抑制中枢神经 系统和乙醇涂搽皮肤（30%降温、40 50%防止褥疮、70%杀菌）。 n同一药物的不同剂量由于对不同器官的 相对选择性不同，也先后表现出不同的 药理作用，如阿托品，小剂量时表现口 干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳 、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安 、神经错乱等中枢症状。 （二）药物的剂型 n同一药物的不同剂型，或同一剂型不同 厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不 同批号制剂，都可能引起疗效上的差异 ，如消炎痛胶囊；安体舒通微晶胶囊为 20mg，其作用与过去100mg胶囊大致 相同。 n这种同一药物的不同制剂在不同剂量时 能发挥同等疗效的现象常用生物利用度 来表示，制剂的生物利用度不同，药理 作用就会产生差别，而生物利用度则与 药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度 、赋形剂的差异等有关。 （三）制药工艺问题 （四）复方制剂(成药)问题 二、机体方面的因素 n1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用 的反应可能有较大的差异。因为在机体 生长发育以及衰老等过程的不同阶段， 各项生理功能和对药物的处置能力都可 能有所不同，从而影响药物的作用。老 年人及儿童期尤其值得注意。 (1)老年人：老年人的主要器官功能有所 减退。 例如，肝代谢某些药物的能力可能降低 ，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有 所下降，故应用相同剂量的药物时老人 的血药浓度要比青年人高，半衰期则延 长，有的药物可相差数倍。 (2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重 均较成人为小，不能按成人剂量用药， 这是不言而喻的。但儿童不是小型成人 ，在解剖、生理、病理等方面都与成人 有所不同，而且正处于生长发育阶段， 多种功能参数存在着年龄依赖性的发展 变化，因此，儿童用药不能将成人剂量 简单地按体重比例递减。 2.性别 n女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性 为少，用药量相同时作用可能有强弱之 别。女性体内脂肪所占比例较男性为大 ，脂溶性药物的分布也会有所不同。 n女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题， 有一些特殊的用药注意事项 。 n影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催 产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其 它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆 充血和增强子宫收缩，可导致月经增多 ，孕妇可能导致流产；性激素类药物对 两性的作用也当然有区别 许多育龄女性经常应用口服避孕药。 n必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是 否发生相互作用。某些口服避孕药有药 酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如 安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代 谢清除过程。 n有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物 也能影响避孕药的代谢消除过程，从而 影响口服避孕药的效果或引起不良反应 。 n营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆 蛋白含量低，会影响药物的分布和与血 浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血 中游离药物浓度较高。 n严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢 药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药 物可能显示更强的作用。 3.营养因素 n严重营养不良者全身状况不佳，应激功 能、免疫功能、代偿调节功能均可降低 ，又可能影响药物疗效的发挥，而不良 反应则较多。 n因此，对营养不良的病人用药时，除应 考虑剂量适当外，还应注意补充营养， 改善全身状况，以求提高疗效。 n心理因素对药物作用确实可有明显影响 ，例如，安慰剂(placebo)有时也能产生 疗效，其机制未阐明。病人对医护人员 的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生 良好的正面影响。假如医患关系和本人 情绪的情况与此相反，则可能降低疗效 ，甚至带来不良后果，成为医源性疾病 的原因之一。医护人员应该重视这一因 素的影响，恰当地发挥其积极作用。 4.心理因素 n在评价药物的疗效时，又应尽量排除精 神因素的干扰。例如，必须设置对照组 和采用单盲法或双盲法等，以便得出确 切的结论。 5病理因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上 ，甚至质上的不同。 (1)疾病对药物体内过程的影响 震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症 、创伤或手术后胃排空时间往往延长 ，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺 功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时 则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕 动加速，这就可从两个方面影响药物 的吸收。 n各种原因引起的低白蛋白血症时血中游 离药物增多，能影响药物作的强度，也 影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰 竭时能产生“结合抑制因子”，也能减 少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影 响。在此类情况均应适当减少药物用量 。 n血浆或体液pH的改变可能影响药物的解 离程度，从而影响药物的分布。 n肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶 减少，主要由肝灭活的药物作用会加强 n一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血 症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产 生的影响与上述相反。 n能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾 病可使药物的滤过减少，也能影响肾小 管的重吸收和主动排泌功能。 (2)疾病对机体对药物反应性的影响 n某些病可以影响某些受体的数目(密度)和亲 和力的改变，从而影响药物的作用。例如， 哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目减少， 而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而受 体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。 应用受体激动药往往效果不佳，加用受体 拮抗药则可有良效。 n疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一 定差异，也能影响药物的作用。 n药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢 动力学有关的许多大分子物质，包括药物作 用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种 蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切 相关。众所周知，药物作用有个体差异。更 应注意药物作用的种族差异和种属差异：动 物实验的结果不能简单地推论到人体；西方 人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不 能简单地搬用。 6.遗传因素 三、环境条件方面的因素 （一）给药途径 n不同给药途径可影响药物作用性质，如口 服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿 止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。 n不同给药途径也可影响药效出现时间的快 慢及强度，通常静注肌注皮下口服 ，这是由于不同给药途径影响药物的吸收 份量和速度。在一般情况下，口服是最好 的给药方法，但有的药物第一关卡效应大 ，有的药物在消化道不能吸收，有的药物 易被消化液破坏，均可造成口服无效。 （二）给药时间和次数 n给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重 要因素。在一般情况下，饭前服药吸收较好 ，显效也较快，有刺激性药物宜饭后服用， 可减少对胃肠道的刺激作用；催眠药宜在临 睡前服用，驱虫药应该空腹或半空腹时服用 ，泻药在早晨服用方便。 n在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏 感性不同，现在已建立时辰药理学（ chronopharmacology）专门研究生物 活动的时间节律周期。糖皮质激素清晨 分泌最多，午夜最低，具有明显的昼夜 节律；茶碱对小鼠的毒性，在夜间04 点时最小，在白天1216时最大；同样 给大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg， 14点给药大鼠全部死亡，23凌晨1点 给药则全部存活。 n用药次数需根据药物在体内的半衰期而 定，对半衰期短的药物，给药次数要相 应增加，对半衰期长的药物，给药次数 要相应减少；若病人肝、肾功能受损， 药物的半衰期延长，给药的时间间隔应 该适当调整，以免发生蓄积中毒。 （三）反复用药 n在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱 ，需加大药物剂量才能出现药效，这称 为耐受性（tolerance）。这种耐受性在 停药一段时间后，机体又可恢复原有的 敏感性。如亚硝酸异戊酯。 n如在短期内连续用药数次后，立即产生 耐受性，称为快速耐受性（ tachyphylaxis），如麻黄碱和加压素极 易产生快速耐受性。 n少数药物连续应用一段时间后，病人会 对药物产生病态的依赖性，可分为习惯 性和成瘾性。 习惯性（habituation）是指精神上 对药物产生依赖性，中断给药时会出现 主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习 惯性。 成瘾性（addiction）是指精神上和 机体上都对药物产生依赖性，中断给药 时会出现戒断症状（abstinance syndrome）。 联合用药和药物的