sabcs度回顾晚期乳腺癌.pptx

2015年度回顾：转移性乳腺癌 仅供医疗专业 人士参考 审批号/有效期至： Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl. HR+/HER2-转移性乳腺癌 - 内分泌治疗 - 内分泌联合靶向药物 PI3K抑制剂 CDK 4/6抑制剂 TNBC：Is there anything new？ HER2+转移性乳腺癌 - 曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双阻断治疗 - TDM-1/帕妥珠单抗双阻断治疗 - 联合PI3K抑制剂双阻断治疗 分型治疗之外（Beyond Subtypes） - 脑转移 - 延长骨相关治疗的治疗间期 内容概览 Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl. HR+/HER2- 转转移性乳腺癌 内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂 HR+/HER2-内分泌单药vs联合治疗 OS PFS PFS TTP OS 一线单药 一线联合 ANA+FLV ANA ANA+FLV ANA LET LET+PBC ANA FLV ANA FLV ANA阿那曲唑 LET来曲唑唑 FLV氟维维司群 PBCPalbociclib 47.7m 41.3m 15.0m 13.5m 20.2m 10.2m 54.1m 48.4m 23.4m 13.1m 10 20 30 40 50 60 FALCON 2016 PALOMA2 2016 Ellis MJ; J Clin Oncol 2015; Finn et al. Lancet Oncol 2015; Mehta et al NEJM 2012 HR+/HER2- 转转移性乳腺癌 内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂 III期临床试验：PALOMA-3 研究 Palbociclib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群 Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219. PALOMA-3：研究设计 HR+ 、HER2- ABC 绝经前/围绝经期*/后 既往内分泌治疗进展 - 正在辅助或辅助治疗12个月内 - ABC内分泌治疗中进展 1次既往针对进展疾病化疗 Palbociclib(125mg QD: 给3W/停1W) + 氟维司群(500gm IM Q4W) 安慰剂(125mg QD: 给3W/停1W) + 氟维司群(500gm IM Q4W) R 2:1 N=521 n=347 n=174 分层因素： 内脏转移 对既往内分泌治疗的敏感性 绝经前/围绝经期vs绝经后 * 绝经前/围绝经期患者使用戈舍瑞 林，绝经后患者必须是既往芳香化 酶抑制剂治疗进展 Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219. PALOMA-3 研究者评估无进展生存（PFS） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20 4681012 无进展生存（PFS）可能（%） 月 No. at Risk PBC+FUL 347 279 132 59 16 6 PCB+FUL 174 109 42 16 6 1 Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219. HR：0.42（95%CI 0.32- 0.56） p0.001 Palbociclib+氟维维司群 N=347 安慰剂剂+氟维维司群 N=174 中位PFS9.2 mo3.8 mo 95%CI7.5 - NE3.5 5.5 Palbociclib+氟维司群 安慰剂+氟维司群 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂：pan-PI3K抑制剂 vs PI3K alpha抑制剂 FERGI 研究（2014 SABCS） Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02 HR+ /HER2- 绝经后 ABC/mBC 既往AI辅助治疗或晚期治疗 ECOG PS 0-1 无糖尿病病史 0-1次化疗或2次既往内分 泌治疗 氟维司群500mg（D1, 15Q4W） + Pictilisib (GDC-0941) 340mg QD 氟维司群500mg（D1, 15Q4W） + 安慰剂 QD R 1:1 N=168 PD PD Cross over 分层因素： PIK3CA基因突变及PTEN缺失 可测量病灶 1 vs 2耐药 主要研究目的： ITT人群PFS PIK3CA-MT患者PFS 安全性 FERGI研究 PIK3CA突变人群 PIK3CA野生型人群 PIK3CA突变人群PIK3CA野生型人群 Pictilisib+氟维司群安慰剂+氟维司群Pictilisib+氟维司群安慰剂+氟维司群 mPFS (mo)6.55.15.83.6 HR (95% CI)0.734 (0.421-1.279)0.722 (0.425-1.226) PIK3CA突变并不能预测可从pictilisib得到更多获益 Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02 BELLE-2研究 HR+ 、HER2- ABC/mBC 绝经前/围绝经期*/后 既往AI治疗中或治疗后进展 （辅助期间或结束后12个月 ，或晚期治疗中进展） 1次既往针对进展疾病化疗 Buparlisib（100mg/day） + 氟维司群（500mg） 安慰剂 + 氟维司群（500mg） R 1:1 N=1147 n=576 n=571 根据PI3K通路的状态和是否有内脏转移进行分层 主要终点 - PFS-总人群 - PFS-主要人群（PI3K激活，PI3K非激活， 不包括状态未知） - PFS-PI3K激活组 关键次要终点 - OS 其余次要终点 - ORR - CBR - 安全性、PK和QoL 探索性终点 - 不同ctDNA PIK3CA突变状态的PFS+ Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01. BELLE-2 研究结果 总人群（ N=1147） Buparlisib+氟 维司群（n=576 ） 安慰剂+氟维司群 （n=571） mPFS 6.9（6.8-7.8 ） 5.0（4.0-5.2） HR0.78（0.67-0.89） 单侧p值0.001 在主要人群中，与总人群有相似的PFS获益（HR 0.8095%CI：0.68-0.94；单侧p=0.003） OS分析尚在进行中，事先设定在总人群中有588个死亡事件。在初次PFS分析的时候，OS数据尚 不成熟（总人群中只有281个死亡事件），趋势有利于buparlisib组 总人群-Buparlisib+氟维司群组PFS有较小的获益 Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01. 研究结果 在ctDNA PIK3CA突变的病人中，Buparlisib+氟维司群能取得具有临床 意义的PFS改善 ctDNA PIK3CA突变 （N=200） Buparlisib+ 氟维司群（n=87 ） 安慰剂+ 氟维司群（n=113 ） 中位PFS，月 （95%CI） 7.0 （5.0-10.0） 3.2 （2.0-5.1） HR（95%CI）0.56（0.39-0.80） 单侧名义性p值0.001 ctDNA PIK3CA未突 变（N=387） Buparlisib+ 氟维司群（ n=199） 安慰剂+ 氟维司群（n=188 ） 中位PFS，月 （95%CI） 6.8 （4.7-8.5） 6.8 （4.7-8.6） HR（95%CI）1.05（0.82-1.34） 单侧名义性p值0.642 Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01. 转移性乳腺癌可作为靶点的突变 Adapted from Andr F et al. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):267-74. PIK3CA突变变与PI3K抑制剂剂的关系：类别类别效应应（Class Effect）（ 特异性vs pan-PI3K抑制剂剂）pictilisib并未显显示效果；buparlisib 有一定效果；alpelisib在突变变人群中效果可能更好但须进须进一步证实证实 ；其中内分泌治疗疗的角色如何（AI vs 氟维维司群）？ CDK4/6抑制剂剂作用与突变变并无相关 Lucitanib，对对FGFR异常的转转移性乳腺癌更有效，RR达50% ESR1突变变： 三阴性乳腺癌（TNBC） 恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition） MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗晚期 AR+ TNBC的II期研究结果 AR 阳性晚期 TNBC ECOG PS1 既往治疗不限 只有骨转移病灶也可入组 无 CNS 转移 足够的组织标本用于生物标志 物检测 主要终点 - CBR16 其他关键终点： - CBR24 - 缓解率 - PFS - OS - 安全性 - AR 生物标志物发 现 第1阶段 25例可评估患者中有 3例 CBR16进入2期 第2阶段 62例可评估患者中 有9例 CBR 16拒 绝 H0假设 入组标准研究终点治疗 恩杂鲁胺 160mg/d 口服 统计学考虑：85%可信度检测真实 CBR16=8%，通过单尾替代(CBR 1620%)， =5% Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003 可评估患者(n=75)ITT患者(n=118) Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003 MDV3100-11：可评估和ITT 患者 PFS MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗 TNBC 患者 PFS和 根据 PREDICT AR*状态的 PFS Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003 * PREDICT AR：一种诊断测试系统 三阴性乳腺癌（TNBC） 恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition） 顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46. 顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC 顺铂+吉西他滨紫杉醇+吉西他滨 mPFS(95%CI ) 7.73(6.16-9.30)6.47(5.76-7.18) HR(95%CI)0.692(0.523-0.915) Psuperiority0.009 PFS(%) OS数据尚不成熟 Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46. TNT研究：卡铂（C）对比多西他赛（D）用于转移性或局部 进展三阴性或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究 Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01 生殖细胞 BRCA1/2突变 （n=43） 根据BRCA1/2状态分析客观缓解率 无生殖细胞 BRCA1/2突 变（n=273 ） 卡铂 多西他赛 17/25 (68.0%) 0 20 40 60 80 100 6/18 (33.3%) 卡铂 多西他赛 36/128 (28.1%) 0 20 40 60 80 100 53/145 (36.6%) 绝差异34.7%（C-D） 95%CI 6.3 to 63.1 精确 p=0.03 绝差异 -8.5%（C-D） 95%CI -19.6 to -2.6 精确 p=0.16 TNT研究：不同BRCA1/2状态PFS 卡铂 BRCA1/2突变 卡铂 BRCA1/2无突变 BRCA1/2突变变BRCA1/2未突变变 mPFS (mo)6.83.1 95% CI4.4 to 8.12.4 to 4.2 BRCA1或BRCA2突变患者可从卡铂治疗中获益更大 Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01 三阴性乳腺癌（TNBC） 恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition） 抗PD-(L)1单药治疗 药药物作用 入组组 数量 ORR (95%CI) PD-(L)1 + 作者 AtezolizumabAnti-PD-L121n.a. 19% (5-42) Emens LA AACR 2015 AvelumabAnti-PD-L158 8.6% (2.9-19) 33% Dirix L et al. SABCS 2015 S1-04 PembrolizumabAnti-PD-L127n.a.18.5% Nanda R et al. SABCS 2014 Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl. 抗PD-L1联合 Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06. 抗PD-L1联合 Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06. 最佳疗疗效（RECIST1.1标标准） 最佳疗疗效1线线（n=9）2线线（n=8）3+线线（n=7）所有患者（n=24） 确定ORR （95%CI） 66.7% (29.9, 92.5) 25% (3.2, 65.1) 28.6% (3.7, 71.0) 41.7% (22.1, 63.4) ORR （95%CI） 88.9% (51.7, 99.7) 75.0% (34.9, 96.8) 42.9% (9.9, 81.6%) 70.8% (48.9, 87.4) - CR11.1%004.2% - PR77.8%75.0%42.9%66.7% SD11.1%25.0%28.8%20.8% PD0028.8%8.3% 抗PD-L1联合 Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06. 根据PD-L1表达水平分析ORR IC 0 (n=7)IC 1/2/3 (n=9)UK (n=8) ORR (95% CI) 57.1% (18.4, 90.1) 77.8% (40.0, 97.2) 75% (34.9, 96.8) - CR0012.5% - PR57.1%77.8%62.5% SD42.9%22.2%0 PD0025% HER2+ 转移性乳腺癌 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂 帕妥珠单抗：2011年 - 2015年 CLEOPATRA：OS最终分析 中位随访50个月（范围0-70个月） 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛 安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛 40.8个月56.5个月 15.7个月 Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34. PERUSE研究： 单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白 蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌 临床特征人群：患者数（ %） （N=1436） 紫杉类药物治疗患者（N=1429） 多西他赛 （n=775） 紫杉醇 （n=589） 白蛋白紫杉醇 （n=65） 年龄 - 中位（范围）54（23-87）53（23-82）56（26-87）53（31-81） - 65312（21.7）137（17.7）158（26.8）14（21.5） - 7581（5.6）29（3.7）46（7.8）4（6.2） ECOG PS - 0850（59.2）488（63.0）318（54.0）43（66.2） - 1523（36.4）267（34.5）231（39.2）21（32.3） - 263（4.4）20（2.6）40（6.8）1（1.5） 诊断时为IV期508（35.4）297（38.3）196（33.3）13（20.0） 既往曲妥珠单抗治疗417（29.0）213（27.5）176（29.9）26（40.0） Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015 PERUSE研究： 单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白 蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌 治疗暴露 中位周期数 （范围） 中位暴露月数 （范围） 治疗超过6周期 ， n（%） 治疗超过12周 期， n（%） 帕妥珠单抗 （n=1436） 18（1 51+） 12.5 （0.1 35.0 ） 1273（88.6）1005（70.0） 曲妥珠单抗 （n=1435） 18（1 51+） 12.4 （0.1 35.0 ） 1276（88.9）1004（69.9） 紫杉类药物 （n=1429） 6（1 - 44） 4.0 （0.1 29.7 ） 688（47.9）127（8.8） Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015 PERUSE：最常见3级不良反应 中性粒细细胞减少 腹泻 粒缺发热发热 中性粒细细胞计计数降低 疲乏 高血压压 器械相关发热发热 无力 周围围神经经病变变 贫贫血 射血分数减低 白细细胞减少 黏膜炎 Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015 HER2+进展期乳腺癌 近年研究进展 OS 一线 二线 TDM-1 Cape-Lap Cape-Lap Cape D+H+P D+H CT+H CT 10 20 30 40 50 60 20.3mo 25.1mo 40.8mo 56.5mo 16.2mo 18.8mo 25.1mo 30.9mo 2001 2015 2010 2012 Slamon, NEJM 2001; Swain NEJM 2015 Geyer, NEJM 2011; Verma, NEJM 2012 HER2+ 转移性乳腺癌 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂 MARIANNE研究：比较T-DM1帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+ 紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的III期随机研究 研究设计 l HER2+LABCa或MBC l LABC/MBC未进行过化疗 l 既往新辅助/辅助长春花碱或 紫杉类化疗至今6m 曲妥珠单抗+多西他赛 (8 mg/kg LD 后6 mg/kg +100或75mg/m2 q3w)或 曲妥珠单抗+紫杉醇 (4 mg/kg LD 后2 mg/kg +100或80mg/m2 qw) T-DM1+安慰剂b (3.6 mg/kg+840mg LD后420mg q3w) T-DM1+帕妥珠单抗 (3.6 mg/kg+840mg LD后420mg q3w) 分层因素：地区，既往(新)辅助治疗(若：既往曲妥珠单抗/拉帕替尼)，内脏疾病 主要终点：由独立评审机构(IRF)评估的PFS，评估非劣效性和优效性 关键次要终点：OS，由研究者评估的PFS，ORR，安全性，患者报告的临床结局 Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507 MARIANNE：独立评审组（IRF）评估PFS 80 0 60 40 0612182430 20 100 时间 (月) PFS (%) HT T-DM1 T-DM1+P 36424854 Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507 HTT-DM1T-DM1+P 中位PFS (mo)13.714.115.2 事件数231238217 分层层HR vs HT- 0.91(0.73-1.13) p=0.31 0.87(0.69-1.08) p=0.14 分层层HR vs T-DM1-0.91(0.73-1.13) TH3RESA研究：T-DM1用于既往经治HER2+mBC OS最终分析结果 Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05 HER2阳性进展期乳腺癌 2次既往针对ABC抗HER2 治疗 既往曲妥珠单抗，拉帕替尼， 以及一种紫杉类药物治疗 T-DM1 3.6mg/kg Q3W IV 医师决定的治疗 （treatment of physicians choice, TPC） R 2:1 N=600 PD PD Cross over 分层因素：地区，既往ABC治疗次数，内脏疾病 主要终点：研究者评估PFS，OS 关键次要终点：研究者评估ORR，以及安全性 TH3RESA OS最终分析 TPC（n=198）T-DM1（n=404） 中位OS（mo）15.822.7 分层HR=0.68 (95%CI: 0.54-0.85); P =0.0007 预设换边 HR0.748; P0.012 TPC: mOS=15.8mo T-DM1: mOS=22.7mo Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05 HER2+ 转移性乳腺癌 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂 BOLERO-1 p=0.0067） 激素受体阴性与阳性之间获益差别很大（HR 0.65 vs HR 0.93） Hurvitz S et al. Lancet Oncol 2015; Andre F Lancet Oncol 2014; Slamon D presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab512 BOLERO-1 33(14):1564-73. 研究终点Lap+CapeTras+CapeOR95%CIP 主要终点及CNS终点 患者数251250 首发转移为CNS患者 数（%） 8（3%）12（5%）0.650.26-1.630.360 95%CI，%0.89-5.112.33-7.66 任何时间CNS进展患 者数（%） 17（7%）15（6%）1.140.52-2.510.8646 95%CI，%3.84-10.164.06-8.94 LUX-Breast 3： 阿法替尼单药或联合长春瑞滨对比研究者选择治疗在HER2阳性曲妥珠单 抗或拉帕替尼治疗后进展性脑转移乳腺癌患者II期临床试验 Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3. 年龄18yr女性 HER2阳性MBC Tras或/和Lap治疗期间或 治疗后CNS复发或进展 全身治疗和/或放疗后1 个可测量病灶及CNS病灶 （MRI10mm） 脏器功能良好 ECOG评分0-2 其他研究者选择的治疗 （任何针对MBC的药物治疗，不包 括单独最佳支持治疗） 阿法替尼联合长春瑞滨 阿法替尼40mg po QD 长春瑞滨25mg/m2 IV QW 阿法替尼单药 阿法替尼40mg po QD R 1:1:1 41%患者有额外的脑靶病灶 80%既往脑转移放射治疗 80%既往针对mBC进行抗HER2治疗 LUX-Breast 3 Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3. 阿法替尼单药组无患者CNS病灶达到RECISIT的OR标准 LUX-Breast 3 PFS及OS三组之间无差异 PFS（%） OS（%） Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3. N0574研究： 放射手术（SRS）后予全脑放疗（WBRT）应用于1-3脑转移 病灶患者 Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4 脑转移 年龄 （18-59 vs 60 ） 颅外疾病控制 （3 vs 3mo ） 脑转移数量 （1 vs 2 vs 3） 研究机构 分层 放射手术 放射手术+全脑放疗 R Arm A（SRS） - 病灶2.0cm：24Gy - 病灶2-2.9cm：20Gy Arm B（SRS+WBRT） - 病灶2.0cm：22Gy - 病灶2-2.9cm：18Gy - WBRT：30Gy/12 主要目的：单用SRS3个月后是否认知功能恶化轻于SRS联合WBRT N0574研究：至颅内进展时间以及总生存 累积发生率，% 时间（个月） OS，% mOS： SRS：10.4mo SRS+WBRT：7.4mo Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4 辅助全脑放疗可改善对颅内病灶的控制，但并不改善总生存 N0574：主要研究终点-认知功能 主要终终点SRSSRS+WBRTP值值 治疗疗3个月后认认知功 能恶恶化（95%CI） 63.5% （50.5, 75.3） 91.7% （80.0, 97.7） 0.0007 在放射手术（SRS）后加用全脑放疗（WBRT）认知功能的减退更为频繁 在治疗后6个月时，该现象仍然持续（SRS 77.8% vs. SRS+WBRT 97.9%， p=0.032） Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Mee