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浅谈细菌耐药性现状和控制策略【摘要】近年来，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度越来越高，细菌耐药性已成为世界抗感染治疗领域面临的严峻问题。随着抗生素在临床上应用广泛、日益增多，而因不合理使用出现的细菌耐药、不良反应、二重感染等问题也日趋严重,使抗感染治疗失败，导致发病率和病死率上升及医疗费用增加，给临床治疗带来诸多困难，对人类健康造成极大威胁。因此，控制细菌耐药性已是刻不容缓。本文对细菌耐药性的现状、产生原因，以及应采取的控制策略作一简单阐述，为抗菌药物的应用起到指导及参考作用，以达到提高控制细菌耐药性、提高抗菌药的效果，节约优先卫生资源。细菌耐药性是指细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使抗菌药物对耐药菌的疗效降低或无效1一、细菌耐药性现状目前应用于临床的抗生素已超过200种,而且仍以平均每年有10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长. 一方面有越来越多抗菌药物投入临床应用,另一方面则是耐药菌株的不断产生。 我国目前使用量、销售量列在前15位的药品中,有10种是抗生素。随着抗菌药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、各种侵袭性操作,特别是静脉导管及各种介入性治疗手段的应用,细菌性血流感染在医院中的发生率及细菌的耐药性均有上升的趋势,主要G+球菌对常用抗生素的耐药率为22%100%2。喹诺酮抗菌药物进入我国仅仅20多年,但耐药率达60%70%。监测发现耐药的葡萄球菌，5 年前是17%，现在上升到34%；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5 年前为25%，现在超过77%。监测专家发现一些细菌已产生了超广谱酶，这种酶能水解抗生素，可以抵抗人类费尽心机研制出来的78种广谱抗生素3。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA )达70%，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌( MRCNS)达80%，红霉素耐药肺炎链球菌达70% 以上，均居全球首位；喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年,可其耐药率己经达80%,居全球首位4。上海地区2006年14所医院临床分离株的31316 株细菌中青霉素不敏感株(包括PISP 和PRSP)的检出率儿童中分别为73.2%和13.8%,成人中分别为4%和0。发现3株万古霉素耐药屎肠球菌。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率为24.4%和15.5%5。二、耐药产生的原因1、抗生素的广泛使用与滥用 细菌耐药性产生的原因是多方面的,其中主要是几十年来人类广泛使用和滥用抗菌药物的结果。已知大量使用第三代头孢菌素可导致产生耐万古霉素肠球菌(VRE),长期大量应用氟喹诺酮类容易导致产生MRSA株;大量使用第三代头孢菌素导致大肠埃希菌和克雷伯菌属中产超广谱-内酰胺酶（ESBL）菌株增多;较长期应用碳青霉烯类常引起嗜麦芽窄食单胞菌增多。细菌在大范围选择性压力下,保留了最耐药的菌株,这种耐药性可以在细菌间传播,耐药细菌又能在全世界范围内播散,因而多重耐药菌株的感染导致患者死亡数逐渐增多。抗菌药在畜禽养殖上大量应用导致大量耐药菌出现,一方面造成动物疾病防治屡屡失败;另一方面大量的动物源耐药菌可通过食物链转移到人体,如是病原菌则直接导致人类疾病治疗的失败,如是非病原性耐药菌则可能在人体肠道中将耐药基因传递给其他病原菌而引发疾病。在欧洲可广泛分离到含vanA基因的耐药肠球菌,正常人体的耐药率也高达10%20% (甚至60%)。而其他禁用阿伏霉素的国家,动物和人体几乎分离不到VRE,如美国,食品动物从未使用过阿伏霉素,但人用万古霉素用量比欧洲高出5倍6。2、微生物检验力量薄弱 即使在发达国家，仍有不少感染性疾病无法取得病原学诊断。对社区肺炎病原体的研究显示，采用全部检验技术，仍有1/3的病例不能查明引起感染的病原体。其中，约50%90%轻度肺炎病例的病原体不明，中度肺炎为20%70%，重症肺炎为28%43%。因此，对大多数轻、中度感染病例，在重症感染的初次治疗，在未设立微生物检验的基层医疗机构或微生物检验力量薄弱的各级医疗机构，经验性用药依然是抗菌治疗的主要方法。3、用药不合理 细菌产生耐药性的社会因素主要表现为：一是抗生素的广泛使用，有时甚至是滥用，促进和增强了细菌的耐药性。二是抗生素质量检验不完善，抗生素质量检验并不考虑DNA的含量，从而导致耐药基因随抗生素的使用而扩散。三是动物专用抗生素没有严格界定，使耐药基因的宿主范围扩大，导致耐药基因的恶性传播。四是有些医务人员急功近利，只要能暂时解决临床问题，而不管用药是否科学合理；五是管理体制不完善，自2004年国家食品药品监督管理局规定400余种抗生素须凭医生处方购买，但事实上没有医生处方就可以随便买到抗生素的现象十分普遍。三、细菌耐药的控制策略1、合理使用抗生素 加强医院临床微生物实验室建设，提高对感染病患者病原微生物的诊断水平,通过药敏试验为临床选用正确的抗菌药物提供依据。首先要建立标准的药敏试验方法以及对耐药菌和感染耐药菌的患者进行动态监测，及时发现耐药菌感染，制止耐药基因扩散；其次是分期分批循环使用抗菌药物，延长抗菌药物使用周期；第三要加强管理，制定科学合理的临床用药制度，防止滥用抗菌药物，能不用抗生素的尽量不用，能少用的尽量少用。再有应减少抗生素在食用动物中的滥用和误用。2、加强药政管理，严格控制抗菌药物的生产和销售 制定抗菌药物使用管理条例，加强抗菌药物使用管理。加强抗菌药物的质量监督，打击生产、销售伪劣抗菌药物行为，抗菌药物生产企业必须通过GMP认证。加强兽药管理,严厉打击假药和劣质产品。兽药生产企业应严格执行GMP标准,兽药经营企业应取得GSP认证。3、开发治疗感染的新疗法 开发传统抗生素以外的药物，这些药物的有效新靶位可能是基因或细胞分裂、蛋白合成、代谢物转运和毒力作用过程的基因产物。开发人类天然抵抗感染的抗微生物肽，如抗菌肽、防卫素、鲨胺等。从基因水平上对细菌耐药性进行研究，开展细菌耐药性抑制消除剂的研究。寻找不使用抗生素来治疗细菌感染的新策略。采用中药手段消除R质粒,控制细菌耐药性。中药具有副作用小、不易产生耐药性的特点,从中药中选择用于体内的R质粒消除剂,对于控制细菌耐药性的传播与中药的开发利用都具有十分重要的意义。破坏耐药基因，使耐药菌恢复对抗生素的敏感性；研制和开发新的抗菌药物，灭活酶抑制剂、膜通透剂、外排泵抑制剂、细菌生物被膜抑制剂。研发更多特异性强的细菌疫苗。4、严格掌握适应征 掌握药物的不良反应、体内过程和疗效的关系。除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜立即使用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易检出，且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒引起，对麻疹、腮腺炎、流感等病毒性感染的疾病尽量不用抗生素。皮肤、黏膜局部尽量避免应用抗生素。5、建立细菌耐药监测网及加强实验室内质控 迄今，多数国家尚未建立完整的监测系统来收集细菌耐药性资料, 现有的监测数据也并未充分利用, 并且可靠性也有待提高。尽可能地建立广泛的监测网络，加强细菌的耐药性监测。对指导临床合理选药,提高疗效,控制MDR菌流行有重要意义。欧盟、美国、日本、澳大利亚等国家纷纷建立了食品动物耐药菌及抗菌药物使用量的监测网,开展了大规模的监测,并在已制定的框架性文件指导下就食品动物源耐药菌对人类健康和公共卫生的影响进行评估。从2006年1月起,欧盟禁止所有预防性抗菌、促生长剂用于食品动物。1996年美国FDA兽药中心、农业部和疾病预防控制中心合作建立了国家抗菌药物监测系统，以便尽快发现人和动物的耐药菌，并及时向医生和兽医提供相关资料7,8。亚太地区各国现有的15监测网主要是监测临床常规标本和临床分离菌株。我国的耐药监测网络目前仅有十几家医院加入，大多数基层医院还未建立有自已的耐药监测系统。药敏试验中的实验室内质控是通过测试质控菌作为主要的质量保证程序, 用以确保试验过程准确、试剂可靠和操作正确。抗药性是一个复杂的问题，既有病原生物学方面的原因，也有人类社会、行为与财富损失管理方面的原因。我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素, 因此而造成的机体损伤以及病菌耐药性是无法估量的。现在开发一种新的抗生素或杀虫剂,周期长一般需要10年左右的时间,投资巨大,至少要花费10亿美元,而一代耐药菌的产生只要2年时间,抗生素的研制速度, 远远赶不上细菌耐药性产生的速度9。抗菌药物的发展史,也是细菌对其耐药性的发展史，对抗生素已经形成耐药的细菌, 即使停药较长时间也不容易恢复到敏感状态10。 因此，人类要战胜细菌首先要战胜自己，滥用抗菌药物若不能得到有效遏止，将使人类回到无抗菌药物的时代不是没有可能的。【参考文献】1杨平满,周建英.常见多重耐药菌的耐药机制及防治对策J.中华医院感染学杂志,2006,24(12):1434-1437.2汪斌,梁慧,韩彬，等. 805份血液细菌培养及耐药性分析J. 中国实验诊断学,2007,11(6):813814.3刘丽. 浅析细菌耐药机理与抗生素的合理应用J.中国伤残医学，2007,15(4):6162.4梁德雄. 抗生素的“囚徒困境”谈美国CDC 预防细菌耐药性的关键策略J. 抗感染药学， 2007，4（1）：14.5朱德妹，张婴元，汪复.2006 年上海地区细菌耐药性监测J.中国感染与化疗杂志，2007, 1 7(6)：393399. 6刘健华,陈杖榴. 食品动物源细菌耐药性与公共卫生J.中兽医医