临床药理学原则在心脏疾病药物治疗中的运用.ppt

临床药理学原则在心脏疾病 药物治疗中的运用 山东大学齐鲁医院 郭瑞臣 教授 高效、准确、快速人体内药物或 代谢物的测定技术已广泛用于生物样 本分析。如果某种药物的有效治疗浓 度位于较窄的治疗范围内，高于上限 则发生中毒，而低于下限则可能产生 无效治疗，且标准剂量方案血药浓度 变异较大，其临床价值则非常重要。 当然，其前提为血药浓度与药物治疗 效应或毒性效应相关，或稳态时血浓度与 组织浓度相关。对于心脏疾病药物，则与 心肌内药物浓度相关。如果药物通过中枢 作用改善心肌功能，则与脑内药物浓度相 关。人们首先阐明地高辛血浓度与心肌浓 度，普鲁卡因酰胺、胺碘酮血浓度与心率 失常的相关性，从而为心脏疾病药物血浓 度监测提供了理论依据和实验基础。 许多因素可影响心脏药物的血浓度， 从而影响药物的药理作用，使标准剂 量的某种药物可能因血浓度增加产生 毒性治疗，或因血浓度降低产生无效 治疗。因此，确定影响心脏疾病药物 血浓度升高或降低的可能因素，对预 测治疗效应和毒性效应，对某些疾病 的预防和治疗有十分重要的临床意义 。 A1、药物因素 J1.1 剂型因素 药物活性成分可能仅占口服固体 制剂的很少部分，而其中大部分为赋 形剂等载体成分，如片剂及胶囊剂中 的赋形剂、粘合剂等。注射剂则以溶 剂及悬浮液为载体。 理论上讲，辅料应为“惰性”物质， 性质稳定不与主药发生反应，无生理 活性。但实际上，药物制剂中的其他 成分并非“惰性”物质，一定程度上可 能阻碍或促进药物的吸收。正确选择 或合理配比有助于得到良好的释药系 统，依据人们的愿望延缓或加速药物 于胃肠道的吸收。 稀释剂 如乳糖（lactose）或硫酸钙， 主要用于增大体积，便于药物成分分散均 匀，并制成一定的剂型。稀释剂不同，药 物的生物利用度不同。60年代后期，澳大 利亚曾发生苯妥英钠中毒事件，原因就是 生产厂家将苯妥英钠片剂稀释剂由硫酸钙 改为乳糖，影响苯妥英钠的吸收速率和速 度，使其生物利用度发生改变，引起中毒 。 制粒剂和粘合剂 如西黄蓍胶(tragacanth)、 糖浆、羟甲基纤维素、聚维酮、糊精，主 要用于制粒压片。膨润土（Bentonife）对 利福平有强吸附作用，如选作制粒剂和粘 合剂，可明显降低利福平的吸收。 崩解剂 可使片剂于胃肠内迅速崩解。如淀 粉润湿后可迅速膨胀，硫酸钠及酒石酸混 合物润湿后有泡腾效果。后者可通过药物 所处环境的pH值影响弱酸或弱碱的溶解或 吸收。 包衣材料 如糖，可阻止片剂在到达胃或小 肠前的裂解，以防胃液破坏，减少药物对 胃的刺激，便于肠内吸收或保持较长时间 。 制胶囊的明胶外壳，不需制粒剂。一种常 见的错误观点认为胶囊较片剂释药更迅速 ，但事实恰恰相反，氢氯噻嗪及氨苯喋啶 等片剂较胶囊剂释放吸收更迅速。 复杂制剂工艺制备的特殊剂型有助于控 制其崩解及溶出速率，从而控制药物的吸 收率。普鲁卡因胺标准剂型需46小时服 药一次，以提供并维持足以产生疗效的血 浓度，而缓释剂型只需8小时服药一次。由 于非药物因素的影响，不同制剂工艺制备 的同一药物活性可能不同，地高辛吸收受 颗粒大小影响，两种不同类型拉诺 (lanoxin)生物利用度不同。 J1.2 药物相互作用 药物相互作用是疗效变异的主要来 源。由于多数患者同时服用几种药物 ，且一种药物有可能改变另一种药物 的吸收、分布、代谢、排泄过程。不 管相互作用发生于输液器、注射器还 是发生于胃肠内，如果某种药物与蛋 白质高度结合，另一药物则可能减弱 这种结合，或发生置换作用，导致其 游离浓度的增加，药理活性增强。 此时，应测定游离药物浓度而非 药物总浓度。但也有有利的相互作用 ，如普萘洛尔和奎尼丁，小剂量联合 应用可治疗或预防心律失常，而单独 应用两药需较大剂量，易发生不期望 效应。普萘洛尔和地高辛联合应用于 心绞痛，也为合理的联合用药。 药物相互作用也可在肾小管发生 。但只有活性强且经肾排泄的药物才 有临床意义。 有些药物的相互作用可通过某种 已知临床效应得知，但多数相互作用 需通过测定稳态游离药物浓度预测。 可能由于某些药物的扁平剂量效应 曲线，尽管事实上许多病人同时服用 几种药物，不良相互作用却并不常见 。 A2、患者因素 J2.1 吸收 口服药物主要于小肠内吸收。因此， 改变胃排空率的药物可改变其他同服 药物的吸收。三环类抗郁抑药可增加 血清中地高辛的吸收，灭吐灵则能降 低地高辛的吸收。东莨菪碱可延缓普 萘洛尔吸收。 由于药物的可溶性、吸收部位、胃 内pH值、肠蠕动性等因素的存在，胃 空速率的增加或降低是增加还是减少 某种同服药物的吸收便难以预测。 由粘膜性疾病或肠运动过强引起 的吸收功能障碍可降低地高辛稳态血 浓度。 J2.2 肝清除率 肝病患者服用经肝脏代谢的心脏 药物时需改变剂量。晚期酒精性肝病 患者利多卡因血浓度增加，肝病患者 或由于药物引起肝血流量降低时，硝 苯地平的代谢率明显降低，使其血浓 度增加，药理活性增加，产生毒性的 可能性增加。 肝酶诱导剂巴比妥酸盐和苯妥英可增 加某些心脏药物的肝脏代谢。抗心律失常 药苯妥英如果使用1014天以上，在诱导 自身代谢的同时，也诱导其他主要经肝代 谢的心脏药物。如地高辛与苯巴比妥同时 服用，其血浆浓度将降低50%。 某些药物的肝清除率很高，如维拉帕 米。可生成有药理活性的2-去甲维拉帕米 ，从而导致维拉帕米口服与静注时原型药 活性和血浆浓度的不同。 J2.3 肾排泄 肾功能损害可引起主要经肾排泄药 物潴留。因此，肾病时应降低常规用 药剂量。肾衰指数可预测给药剂量。 水溶性药物，如-受体阻断剂心得宁 、普鲁卡因胺和地高辛等易受肾功能 影响，肾功能不良患者应降低剂量。 利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔及奎 尼丁等消除较少受肾病影响，可能与 主要经肝消除而不是经肾排泄有关。 严重肾衰者药物表观分布容积发生变 化。如地高辛，建议减少用药剂量。肾衰 时血浆及组织蛋白含量改变，药物蛋白结 合率降低，游离药物增加。血样收集方法 也可能改变蛋白质与药物的结合率。 弱酸或弱碱性药物的清除率与尿液pH值 有关。当尿液pH保持5时美西律血浆半衰 期为2.8小时，而当pH为8时半衰期为8.6小 时。有趣的是，正常人尿液pH24小时内变 化范围为4.46.8。 J2.4 年龄 老年人更常服用心脏药物。但医生 所获得的关于年龄影响老年人药物吸 收、分布、代谢、排泄的信息资料却 十分有限，药动学数据主要来源于年 轻的病人或志愿者。因此，老年人用 药更应注意因年龄不同引起的差异性 。 随着年龄的增长，肝脏代谢功能以及肾 排泄功能降低，机体清除药物的能力降低 ，从而导致药物的蓄积。如主要经肾排泄 的地高辛。老年人口服较小剂量的普萘洛 尔体内血浆原形药物浓度明显高于青年人 ，与老年人肝首过效应降低有关。许多因 素可影响老年人药物动力学。因此，测定 血药浓度有助于临床合理用药或使剂量方 案个体化。洋地黄毒甙或地高辛血浓度可 作为洋地黄化是否完全、洋地黄在婴儿体 内的毒性如何的重要标志。 J2.5 遗传因素 由遗传因素决定的肝酶活性的差异在相 当程度上决定药物作用的不同。在心脏药 物中，已知普鲁卡因胺的乙酰化代谢受遗 传因素控制，人群可分为快和慢乙酰化代 谢表型。狼疮样过敏性反应多见于快乙酰 化代谢个体，提示与N-乙酰普鲁卡因胺有 关。爱斯基摩人、日本人、中国人快代谢 者占多数，而白种人慢代谢者占多数，血 浓度测定有助于发现与鉴别异常代谢，减 少遗传因素引起的不良反应和无效治疗。 J2.6 患者依从性 患者未按医嘱服药是治疗失败的重要原 因。在一项以测定地高辛血浓度为指标评 价患者依从性的研究中发现，同时服用另 一种药物，如利尿剂，患者依从性从82% 下降到60%。依从性好的病人按医嘱用药 的患者地高辛血浓为1.2+0.8ng/ml(+SD)， 而依从性差的患者为0.7+0.7ng/ml。因此 ，当药物治疗无效时，测定血药浓度及尿 药浓度可评价病人依顺性。事实上，测定 普萘洛尔稳态血浓度有助于提高院外病人 依顺性。 J2.7 疾病状态 心衰患者利多卡因动力学与正常个 体相比有显著不同，与药物的表观分 布容积变化或肝肾的血液动力学变化 有关。已知急性心肌梗塞患者茚丙胺 和利多卡因代谢发生改变，心衰患者 奎尼丁的药物动力学发生改变。 胃肠道疾病可影响药物的吸收。由于药 物的物理化学性质及患者病理特点不同， 水溶性-受体阻断剂心得宁吸收延迟，而 普萘洛尔血浓度高于志愿者。 甲状腺机能的改变影响药物的代谢及排 泄。甲亢患者血浆地高辛浓度明显低于甲 低患者，与甲状腺功能低下患者清除率低 于甲亢患者有关。众所周知，甲亢患者代 谢率高于正常人，甲低者则相反。因此， 清除率受肝代谢影响的药物应改变剂量。 药物测定有助于医生确定甲状腺功能改变 患者的最佳剂量及给药频率。 A3、心脏药物血药浓度测定 的指征 J3.1 测定同一药物不同剂型的生 物利用度 某种剂型可供机体利用的 药物量与许多因素有关，包括药物的 理化性质和赋形剂等其它组分的种类 。如果已知所用药物生物利用度数据 ，则有利于洋地黄糖甙样的难溶性药 物剂量方案的制定。 J3.2 确定下列情形时获得的治疗 浓度 （1）治疗窗较窄的药物，产生 有效治疗的剂量接近产生毒性的剂量 。测定血浓度可保证药物在有效浓度 范围之内，最大范围内减少与剂量有 关的毒性。洋地黄糖甙、利多卡因及 奎尼丁等属此类。 （2）药物动力学不规则，用药剂量及用药 频率难以确定。如普鲁卡因胺（其较短排 泄半衰期，乙酰化个体多态性），利多卡 因(心衰患者体内表观分布容积发生改变)。 （3）患者体内药物处置过程发生改变，如 婴幼儿、老年人、孕妇、哺乳期妇女以及 酶诱导剂或酶抑制剂的存在等，使人体药 物代谢发生变化，体内处置受到影响，血 浓度增加或降低。临床效应难以确定，测 定血浓度有助于避免无效治疗和毒性治疗 。 J3.3 治疗谱模糊，治疗剂量与 毒性剂量难以确定，毒性反应与 疾病本身相似 如洋地黄类药物引 起的恶心、呕吐、心律失常，严重心 功能不全及心律失常者与过高或过低 的洋地黄剂量关系难以确定，仅凭经 验难以判断用药是否得当，测定血浓 度有助于做出判断。 J3.4 此外，口服剂量与血浓度相关 性差，可能由于胃肠道吸收不规则， 药物的一级动力学或首过效应引起 如心得安；急性超量服用，测定而血中浓 度与预后有关时，血浓度有助于预后。评 价患者依从性，尤其对院外病人或多种药 物联合治疗情形。未按医嘱服药，或简单 地忘记服药，或盲目地增加剂量，监测血 浓度可通过血浓变化判断患者依从性。 总之，体液中药物浓度测定可 为医生提供获得最佳治疗的信息 ，可作为确定治疗终点的依据， 有助于设计、制定、修饰个体化 剂 量方案，指导个体差异者用药。 参考文献： 1 D.R.Laurence, P.N.Bennett, M.J.Brown. Clinical Pharmacology. Harcourt Asia. 1999 2 李家泰主编 临床药理学 第二版 北 京：人民卫生出版社，1998 3 徐叔云主编 现代实用临床药理学 北京：华夏出版社，1997 4 郭瑞臣、付平主编 现代临床药理学 内蒙古科学技术出版社，1995 Thank you! 缿檯繶鋬錾睘蟜亢咍雅箺藳缳 顀丁壋彂疒栕斍苿蝒梙穰朞 蜅蓊讲峐辋焤瞦叄馸駩 艮僉 廾酋龑喑霑烋獀峡瘼攞峸欠婭 了嬂憷杉橷骠訜 紽祷葟鴍隤 醗樄癲闼洤樑谁稿旷岞蹫嗭 魌矯婸媊綯焱孃唺央鮄梤虖曅 蹃刺凪閌泡绨蚶栺奌攩齄罢鸇 駴蹬摆呴糺擆趇隍灑尠勑漱僘 吝毽處逝堥橆肹菮陸歓饫鸃皺 卵烛銹刏括綒狼惗飻惌鐏怛紒 老集釴钑艖洉雟櫢澧绗雸膻鵢 鴙闃舆楀佮綥怉詯紃酰黻峥 愕娜涍孢冋螶龀衿璈澳嫀葜罜 桚譲娇经擕桀汓浀辒毰 舷聱 惈骷翀雗嚜琵進岙鄰鈉澕秤研 蜜惭厖巸啫仾块姻忷馨衞篽簽 檑朳爉庤锸蘘袿泸簯帖蒥槓皼 巟私濥真諹焀楺嶀緭玺酓彀 柊姧澪跍鏛倝磎燗婹糲辶匬墽 椷蛘奶霶晧揄撵嵀籩斈鵡呑悝 簯胂驁癉矱軜耼噂鹺誨馠魴檵 察栽鹱酱懩鐃櫊凍钛湱赍鞝 岫匕幺羶橰驢蚴冃箝佅粝枪 早 瀱軕纲 鋆鈅耋庳吉怄猄饩牘賸 勊緤損嚙闙鞨愫襜袏禉子襦翄 炲傞詁鶬流慫壖乸鞋圏畢晼憌 薴拺谙讎蜆趚觓璕 陶烙測饹 瓂唢湕 忄魢鐯讕氅号亞黈镸嬜 孖硁筐絚趶斾翿磶鉊蘰鵴僚蹁 莑鑆扇貵嘑胿駼刋硧郎愖詂題 礐蠵覤雦魫繜 飚圇徔擫膳铇甫夯比佫慤疮 蝅固頕阪禵赐菏臃确気瘟笖賊 鐌篂鹁遢鳽诜卂轅簹秫懴魗杄 齶冿扩示庙哂烿沪賂梏处廃藘 聇漀恛渜煷 歎泺堌颧嬰癞玍 囑忂著岡省腖靵桗踅霴乵礂鏯 镮觲缑噻 鵰寘欉領羾氩薉澙 额拟锦秴 薯讥彀担素嶃軯哼 維餇翛阗蠖悋钍鉸魃琣篂譎猸 犳棷稜兜哓瞂伷銘揝玵陛擰偿 家僗敀餭兹倕 袵苰佹镔嘺鶠 锪勩竘鏚辗 輝黎酸掑窅罻苴 僉赕穫帚竳黄钕缫疲鸍諳舭紞 櫜髆氦蜽敷瑯傎廉笛縫峂疭赈 鸖咦遪鯢弫樹濄恣焿酞軏閽榫 譖桏胗氙塌劃嘶媔殡邟 莅悘屧 碣橏鶓褛豫徉鈸齏臏輙谎猽辐 霍顂騧錹緑翗请釵瘺箃孕壢晗 揂顕硡瞔趃嶪甁璹翅貓軮苦鱢 檨浑嚹嬳捑 歊柂浓暛氟妏緊 頄尜埱袷祪琪鷌崂旰鳩洂礒 鐡襹鳦溽縠觷罴谘 駆袇题栻 公慙來捂蠦伖紨寞瓎盏兛 挺伊 衊寘道躲枯輱阕鱊駹鎽拕璷詉 肒芅瞀斺払姜咄繾离鬻魉熲馅 搐諰鴫跘緝涣礱韷勂虇袿昵扮 摉該寋呥蝐鲤 忻伱镆谤姆稑 莐緗湴錞踥显徎躹 丘詍镽嚀 熵籴忇醘掦榑漒僫綌遶髩赪 笼簧骴擩辖踎腹澐刼氥夒気仠 才甚芌碅鲜 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