前列冲剂治疗前列腺增生症膀胱功能受损的临床研究3.doc

前列冲剂治疗前列腺增生症膀胱逼尿肌收缩功能受损的临床研究李海松 张春和 李曰庆（北京中医药大学东直门医院 100700）前列腺增生症(BPH)的发病率较高，逼尿肌收缩力受损的程度直接影响到临床诊断、治疗及预后。临床上发现在BPH患者中，2530无膀胱出口梗阻（BOO），其排尿异常仅反映膀胱功能的异常，对这部分患者施行解除BOO的前列腺手术显然是不合理的。目前的药物治疗主要是针对BPH动力因素和静力因素的，还没有明显针对膀胱逼尿肌功能受损的药物，寻求针对性强、疗效确切、副作用小的治疗膀胱逼尿肌收缩功能受损的药物是一项有意义的课题。李曰庆教授长期使用经验方前列冲剂治疗BPH临床疗效较好，通过观察其治疗前后尿动力学的变化来探索该方对膀胱逼尿肌的影响，以进一步确定该方治疗的具体环节和临床疗效。研究对象根据中药新药临床研究指导原则1（1997年发布）、中华人民共和国中医药行业标准中医病证诊断疗效标准2和第四届国际良性前列腺增生症咨询委员会推荐意见3中有关前列腺增生症的临床研究指导原则作为诊断标准。主要依靠症状评分、生活质量评估、尿流率、残余尿量、前列腺大小、尿流压力测定等。中医辨证为肾阳虚弱，瘀阻水道，症见小便频数，夜间尤甚；小便不通或点滴不爽；排尿无力，射程变短；小腹胀满，会阴胀痛；腰膝酸软；尿液澄清；阴囊湿冷；形寒肢冷。舌淡胖紫暗或有瘀点瘀斑或舌底络脉曲张，脉涩或沉迟。纳入病例标准：符合良性前列腺增生症的西医诊断标准及中医肾阳虚弱、瘀阻水道证的辨证标准，尿动力学检查逼尿肌收缩力分级为极弱（VW）和弱减(W-)、弱加(W+)的患者，年龄在5085岁之间。排除病例标准：尿动力学检查逼尿肌收缩力分级正常及增强，合并有难以控制的糖尿病和糖尿病性神经病变及病史或体检提示有神经系统疾病的患者，合并有严重心血管、肝脏和造血系统等严重原发性疾病及精神病，有前列腺癌、尿道狭窄、膀胱颈硬化、神经源性膀胱、间质性膀胱炎等疾病，因尿路结石、肿瘤、急慢性肾功能衰竭所致的少尿或无尿，有盆腔外科手术或外伤史的患者。所有病例均为东直门医院泌尿男科住院和门诊自2000年1月至2002年6月的病例，共纳入病例45例，其中治疗组30例，对照组15例。两组在年龄、职业构成、膀胱逼尿肌收缩强度，膀胱逼尿肌收缩强度，前列腺大小分布情况（B超测体积）、膀胱残余尿量出现的情况、膀胱出口梗阻程度等两组比较无显著性差异，有可比性。治疗观察方法采用随机法将纳入病例分为治疗组和对照组，治疗组与对照组观察病例比例为2:1。治疗组为前列冲剂组（药物由东直门医院制剂室提供）。用药每次9克，每天3次，开水化开温服。对照组为通尿灵组。用药每次2粒（50mg），每天2次（早、晚各一次）。在进行药物治疗的同时允许采用以下治疗措施和注意事项：排尿训练，若出现尿潴留（膀胱残余尿量400ml）可行保留导尿或耻骨上膀胱穿刺造瘘引流尿液，忌辛辣厚腻饮食、酒。8周为1疗程，观察1疗程。观察本病的相关症状及体征，舌象，脉象，前列腺触诊（DRE），国际前列腺症状评分（I-PSS）、排尿症状对生活质量的影响( QoL)，B超查前列腺体积，导尿法查膀胱残余尿量，尿动力学检查：最大尿流率、膀胱出口梗阻程度变化、膀胱逼尿肌收缩力改变、最大逼尿肌等容收缩压(Piso)、逼尿肌储能（DR）。综合疗效评定标准（1）显效：症状明显改善，前列腺指诊有改善或前列腺体积有所缩小，膀胱残余尿量减少60%以上，膀胱逼尿肌收缩强度较前改善级以上或达到正常。（2）有效：症状轻度改善，膀胱残余尿量减少范围在30%59%，膀胱逼尿肌收缩强度改善级以上。（3）无效：症状无改善，膀胱残余尿量减少30%，膀胱逼尿肌收缩强度较前亦无改善或加重。膀胱逼尿肌收缩力改善评定标准（1）改善级：膀胱逼尿肌收缩力计分减少3分。（2）改善级：膀胱逼尿肌收缩力计分减少2分。（3）改善级：膀胱逼尿肌收缩力计分减少1分。（4）无 改 善：膀胱逼尿肌收缩力计分无减少或反而增加。治疗结果1、疗效评定前列冲剂组有效率为76.7%，显效率为33.3%，通尿灵组有效率为60.0%，显效率为13.3%，两组之间有显著性差异。2、I-PSS评分及生活质量评分治疗前后变化两组在治疗一个疗程后，I-PSS评分均有明显降低，治疗组治疗前25.78.02，治疗后14.857.24，对照组治疗前23.96.02，治疗后19.18.22，以治疗组降低最为明显（P0.001，两组间比较治疗组优于对照组（P0.05；两组生活质量评分前后对照均有下降，治疗组治疗前4.51.36，治疗后3.21.1，对照组治疗前4.361.68，治疗后3.91.25，只有治疗组统计学有显著性差异（P0.01，两组间对照无统计学差异。3、前列腺体积的变化两组在治疗1疗程后，前列腺体积均有缩小的趋势，但变化不明显，治疗组治疗前37.0617.26 cm3，治疗后33.9412.52 cm3 ，对照组治疗前36.0516.46 cm3，治疗后32.9514.36 cm3，治疗组前后对照P0.1。组间对照无统计学差异。4、膀胱残余尿量的变化（导尿法）治疗组治疗前与治疗8周后相比，膀胱残余尿量平均减少41.26ml，治疗前后残余尿量的差异有极显著性意义（P0.01；对照组治疗后残余尿量平均减少26.24ml，治疗前后残余尿量的差异有显著性意义（P0.05。组间对照治疗组优于对照组，有统计学意义（P0.05。5、最大尿流率（Qmax）治疗组治疗前与治疗8周后相比，Qmax平均升高4.36ml/s，治疗前后Qmax的差异有极显著性意义（P0.01；对照组治疗后Qmax平均升高3.26ml/s，治疗前后Qmax的差异有显著性意义（P0.05。组间对照无统计学意义（P0.05）。表1 最大尿流率（ml/s）治疗前后比较治疗前治疗后P治疗组8.483.1212.983.510.0089对照组9.262.65 12.124 .630.0186 治疗前后自身对照，采用t检验。6、膀胱逼尿肌收缩力改善程度两组在膀胱逼尿肌收缩力改善方面有明显差别。治疗组在促进膀胱逼尿肌收缩力恢复方面较对照组有更好的效果，有72.22%的患者膀胱逼尿肌收缩力级别增高1级以上，而对照组则只有31.58%增高1级以上。见表2表2 两组膀胱逼尿肌收缩力改善程度比较膀胱逼尿肌收缩力改善程度改善率-3-2-101治疗组18135373.3%对照组0237333.3%经Ridit分析， P0.01。7、膀胱出口梗阻程度改善情况 两组对膀胱出口梗阻都有一定程度的改善，治疗组对BOO的改善率为55.0%，对照组对BOO的改善率为46.2%，两组间对照无统计学意义（P0.05）。见表3表3 膀胱出口梗阻改善程度比较膀胱出口梗阻改善程度改善率-3-2-101治疗组2367255.0%对照组0246146.2% 经Ridit分析， P0.05。8、膀胱逼尿肌储能的变化 治疗组治疗前与治疗8周后相比，DR平均升高2.48 kPa，治疗前后DR 的差异有极显著性意义（P0.01；对照组治疗后DR平均升高1.12 kPa，治疗前后DR的差异无统计学意义（P0.05。组间对照有统计学意义（P0.05。见表4表4 治疗前后膀胱逼尿肌储能（kPa）的变化治疗前治疗后P治疗组3.481.145.981.360.0067对照组3.751.424.581.621.2186 治疗前后自身对照，采用t 检验。讨论BPH发病的基本因素是老龄和功能性睾丸4，性行为、输精管切除、酗酒、肥胖以及吸烟等均不能视为危险因素。其引起排尿障碍的病理机制是由增生的前列腺压迫尿道引起尿道前列腺部梗阻（静力因素）、前列腺平滑肌经a肾上腺素能受体介导发生收缩导致的张力因素（动力因素）以及膀胱逼尿肌功能异常等多种因素引起的。尿液外流的阻力越大，症状越严重。BPH的临床表现可从排尿轻度不适直到尿潴留和肾功能衰竭。这与中医“肾虚血瘀水阻”的发病学说亦较为吻合。中医根据BPH的发病特点（随年龄增大发病率逐渐增高）、临床表现特征（以排尿困难、尿频、老年退行性症状为主）和病理特征（前列腺腺体病理性增生），结合中医理论，认为前列腺增生症的基本病机可以综合为：肾虚血瘀水阻，膀胱决渎失司。李曰庆教授在总结前贤宝贵经验的基础上，结合自己治疗BPH多年的临床经验，提出本病老年肾虚为本，瘀阻水道为标，本虚标实是本病的病机特点。因老年多虚多瘀，多虚是产生多瘀的基础，从现代医学观点分析，老年人多有微循环障碍，血液流变学异常，血液动力学改变，脂质代谢增高，免疫功能异常等特点，这正是老年人多虚多瘀的客观指标。BPH患者多为老年人，老年宗气虚衰，肾气虚弱，膀胱气化无力，津液交结成痰，痰瘀互阻，从而导致小便困难，或滴沥不尽或点滴不出，其直接原因为痰瘀互阻。因此治疗应以益气补肾活血为主，实践证明只要气行血畅及膀胱气化功能恢复，症状多可改善。在临床上导师还发现，膀胱残余尿量多的病人中医辨证时多为肾阳虚弱及瘀阻水道，于是用具有益气补肾活血功用的前列冲剂（主要由黄芪、菟丝子、牛膝、肉桂、穿山甲、水蛭、乌药等组成）治疗，取得了较好的临床效果。本方以黄芪为君，补气生血，祛瘀散结，直达下焦，鼓动真气运行，协同诸药治疗。以菟丝子、水蛭为臣。菟丝子味甘性温，既能补肾阳肾阴，又有固精缩尿之效；水蛭为通经消症、破血祛瘀的要药，可软化增生之前列腺，还有较好的解痉作用，可解除前列腺肿大压迫尿道括约肌之痉挛。其破瘀之功强而不伤血，散结之力胜而不耗气，是男科消症通淋之良药，因本病为慢性病，败精痰瘀凝结下焦，造成窍道阻塞，一般活血化瘀药很难奏效，必用虫类活血药。以牛膝、穿山甲为佐药。牛膝，性味甘苦酸，入肝肾经，既具有活血祛瘀，又具有补肝肾、通淋涩的作用，还可导诸药下行，直达病所。穿山甲对本病有特殊作用，能通经络直达病所在，以行血散结，通过活血化瘀以改善微循环、抗炎消肿、抗增生，增加药物的渗透作用，有人用单味穿山甲治疗BPH42例，其有效率达95%5。以乌药、肉桂为使药。乌药辛温香窜，入肺胃脾肝肾膀胱经，辛开温通，上走于肺，中调脾胃，下达肝肾膀胱，有顺气开通之功，上走肺则宣肺气以通调，下达膀胱则温暖膀胱而司开合调气化，故而用于膀胱冷结，小便频数最宜；肉桂温肾助阳，振奋阳气，是为使药，少量可助膀胱气化，在补气益血方适加肉桂，能鼓舞气血生长。以上药物相辅相成，使得证治相合，诸药合用共奏益气补肾、祛瘀通窍之功效，从而达到良好的治疗效果。据报道膀胱残余尿量随逼尿肌收缩力减弱而增加，收缩力很弱和弱与收缩力正常和强的病人之间存在显著性差异6，7，因此本方对逼尿肌收缩功能受损的患者有一定程度的改善。 本药对症状有较好的改善作用，治疗一个疗程后，I-PSS评分明显降低，治疗前后比较有高度统计学意义，对膀胱残余尿量减少明显，治疗前后残余尿量的差异有极显著性意义；在促进膀胱逼尿肌收缩力恢复方面较对照组有更好的效果，总有效率达到76.7%，显效率为33.3%。分析其疗效，主要是通过改善临床症状而达到目的；对于最大尿流率、膀胱残余尿量和膀胱出口梗阻也有较好的改善作用；减少膀胱残余尿量与改善膀胱逼尿肌收缩力，是其疗效优于通尿灵的关键之所在。结合近几年对植物制剂和中药复方作用机理的研究结果，认为“前列冲剂”对BPH所致膀胱逼尿肌功能受损的治疗作用可能是通过以下途径而起效的。干扰腺体的前列腺素合成和代谢，产生抗炎效应；对增生细胞有直接细胞毒作用；改善膀胱功能和顺应性；减少5-还原酶活性，减少双氢睾酮的生成；拮抗-受体；改善局部血液循环，降低尿道阻力；抑制由生长因子导致的纤维母细胞增生。对于BPH所致的下尿路梗阻所引起的膀胱的变化，Buttyan等8应用分子生物学方法，在兔的动物模型上测定了不同状态下膀胱bFGFmRNA的表达情况，结果发现，在膀胱出口慢性不全梗阻时，膀胱bFGF增多。由此认为，增多的bFGF同时可以通过旁分泌或自分泌方式刺激浆膜及肌间的成纤维细胞增殖，最终导致膀胱壁不可逆性肥厚。同时动物实验发现梗阻发生后，膀胱逼尿肌内的神经末梢减少，膀胱体积增大，但肌肉的收缩强度减弱，胆碱能乙酰酶的活性显著降低9。逼尿肌中发生部分去神经现象时，神经生长因子(NGF)及bFGF增多，NGF比正常高出50倍。因此可以看出，该方通过抗水肿、抗增生、抗炎症活性、保护膀胱顺应性， 抑制由碱性促纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮样生长因子(EGF)、角化细胞生长因子（KGF)导致的纤维母细胞增生等作用，来治疗与BPH有关的膀胱出口梗阻引起的排尿困难症状，并可改善由于膀胱出口梗阻引起的膀胱逼尿肌收缩功能受损。参考文献1.中华人民共和国卫生部制定.中药新药临床研究指导原则第三辑.1997.54-572. 国家中医药管理局.中华人民共和国中医药行业标准中医病证诊断疗效标准.第1版.南京:南京大学出版社,1994.19-203.杨勇译,顾方六校.第四届国际BPH咨询委员会推荐意见(1998).中华泌尿外科杂志,1998,19(12):762-7684.Wilson JDThe 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