B型糖尿病的药物治疗.ppt

2型糖尿病的药物治疗 口服降糖药的分类和应用 胰岛素的分类和应用 糖尿病治疗模式的革新 在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存 糖尿病进程 正常代偿期糖尿病 胰岛素抵抗 空腹血糖 胰岛素分泌 2型糖尿病的发病机制 Weyer C,et al J Clin Invest. 1999;104(6):787-94 口 服 降 糖 药 分 类 针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 6、11-羟类固醇脱氢酶抑制剂 针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂 3、葡萄糖促用剂 4、糖原合成促进剂 5、糖原水解抑制剂 6、胰高糖素抑制剂 Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40. 口服降糖药物的作用位点 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 -糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂 磺脲类和氯茴苯酸 双胍类 噻唑烷二酮类药物 口服降糖药的选择原则 疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C） 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） 依从性（服药的方便性） 个体化（合理选择病人） 胰岛素促泌剂 细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中 ATPATP ADPADP 丙酮酸 电压门控钙通道 CaCa+ + CaCa + + + + G GG G G G 葡萄糖转运子 (Glut 2) G G G G G G G G G G G K+通道 K + N N X X K+通道阻断细胞膜建立极性 S R K + 相关产品资料 磺脲类分类 l第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) l第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) l第三代磺脲类 格列美脲(亚莫利) 刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖 磺脲类降糖药的作用机理 l主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同 140亚单位，第三代同65亚单位结合） 使K+通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升 高，促使胰岛素分泌 l胰外效应 磺脲类降糖药的治疗效果 l大多数2型糖尿病开始治疗时有效 l空腹与餐后血糖均可降低 lHbA1c降低12% l随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效， 每年约有10%的患者失效 磺脲类的特点 l多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM l可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联 合使用的报道 l原发性失效: 应用SU三个月,血糖无明显下 降 l继发性失效: 使用SU至少一年,FBG曾经二 次降至8mmol/L以下,SU用至最大剂量3个 月, FBG10mmol/L, HbA1C9.5% 临床常用的磺脲类口服降糖药 药 物 半衰期 (h) 峰值 (h) 作用时间 (h) 日剂量(mg) 相对强度 优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150 美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100 达美康（格列齐特） 615 36 1015 40320 15 糖适平（格列喹酮） 1.5 23 46 15120 30kg/m2 *P=0.045， 与基线相比 4个月12个月18个月 -1.4* -1.5* -1.7 * -2 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1 与 12个月相比， P=0.005 *与基线相比，P0.001 A1C的平均变化（）按BMI分组，A1C的平均变化（） -1.8* -1.9* -2 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -1.4* 格列美脲早期治疗阶段： 低血糖发生危险低 治疗第一个月 n=289 1.7 5.0* 格列美脲 116mg/天 格列本脲 1.2520mg/天 发生率 （） n=288 *P=0.014 Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9 研究时间:1年 新一代的磺酰脲类降糖药 每天一次，服用方便，不受进餐时间影响 双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗 疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖 节约胰岛素的分泌 不增加体重 低血糖更少 第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病 患者的一线治疗 Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41 Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37 Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76 非璜脲类促胰岛素分泌剂 l与磺脲类药物结构完全不同 l作用机制：关闭KATP通道 l与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 l控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低 l控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 l细胞选择性较强 l单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合 l瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 瑞格列奈 那格列奈 苯甲酸衍生物作用特点 l作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不 利于药物作用的发挥 l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成 ，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭 l模拟胰岛素的生理性分泌 l口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值 l半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失 苯甲酸衍生物作用特点 l进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖 l两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛 细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义 苯甲酸衍生物代谢特点 l通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性 的代谢产物 l92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经 过尿排泄 缺点： l可引起低血糖反应 l与多种药物有相互作用 l病人依从性因每日多次服药而受到影响 双胍类 降糖机制： 胰岛素敏感性增加； 肝糖输出降低 副作用： 乳酸酸中毒； 消化道副反应 相关产品资料 双胍类降糖药的作用机理 l 增强机体对胰岛素的敏感性 l 加强外周组织对葡萄糖的摄取 l 抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出 l 减少肠道葡萄糖吸收 l 不刺激胰岛素分泌 l 增加纤溶作用，抑制PAI-1产生 二甲双胍的作用特点 l以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 l作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)表达 l降低空腹及餐后作用皆效果显著 l对血脂谱具有利影响 l不增加体重，有轻度降体重作用 l不刺激胰岛素分泌 l单用甚少引起低血糖 l降低PAI-1 l适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗 l肥胖患者效果显著 l胃肠道不适 l乳酸堆积 寡糖 拜唐苹 小肠细胞 降糖机制： 竞争性抑制-糖苷酶 减慢葡萄糖吸收入血 使餐后血糖峰值降低 -糖苷酶抑制剂 副作用： 主要为胃肠道作用 排气 相关产品资料 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点 l抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 l减轻餐后高血糖 l减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素 减轻细胞负担 l单独应用不引起低血糖 l不增加体重，反而可降低体重 阿卡波糖特点及进展 l可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有 益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 l增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显 l阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程 糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果 -葡萄糖苷酶抑制剂 1996年在美国上市 1、阿卡波糖(Acarbose)：拜糖苹 2、米格列醇(Miglibose) 3、伏格列波糖(Voglibose) ：倍欣 -葡萄糖苷酶抑制剂 商品名倍欣拜唐苹 分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂 化学名 伏格列波糖 Voglibose 阿卡波糖 Acarbose 生产厂家日本武田德国拜耳 片剂量0.2mg50mg 作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶 噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂 针对胰岛素抵抗 lRosiglitazone（罗格列酮） lCiglitazone（环格列酮） lPioglitazone（吡格列酮） lTroglitazone（曲格列酮） lEnglitazone （恩格列酮） 噻唑烷二酮类 -细胞 胰岛素分泌？ 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄 取 肌肉 血浆FFA 胰岛素敏感性 =葡萄糖转化、脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 脂连素和TNF-分泌(?) ? 降糖机制： 激活PPAR- 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝内糖原异生 促进外周组织的葡萄糖摄取 副作用： 头痛、乏力、腹泻 部分患者体重增加，加重水肿 可引起贫血和红细胞减少 相关产品资料 胰岛素增敏剂的作用机理 l减轻外周组织对胰岛素的抵抗 l减少肝内糖原异生 l促进外周组织胰岛素引起Glut4介导的葡萄糖摄取 l激活PPAR-，后者为核转录因子，可调控多种影响糖脂 代谢基因的转录 噻唑烷二酮类药物的作用特点 l95%经过肝脏代谢 l药物半衰期在1634小时左右，每日服药一次即可 l可以降低空腹以及餐后血糖 l使HbA1C降低约1% l极少引起低血糖 噻唑烷二酮类药物的副作用 l头痛、乏力、腹泻 l与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 l部分患者的体重增加。 l可加重水肿 l可引起贫血和红细胞减少 潜在的抗动脉粥样硬化形成作用 改善血脂谱 降低高血压 降低微量白蛋白尿 改善内皮功能 降低炎症标志物水平，如CRP 降低PAI-1 其他抗动脉粥样硬化形成的特性 各种胰岛素的作用时间 时间（小时） 正规胰岛素，6-10 h NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h 门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h 甘精胰岛素, 24 h 246810121416182022240 长效胰岛素，16-20 h Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 相对胰岛素作用 不同胰岛素的药效动力学 时间（小时） 特慢效胰岛素锌悬液 4.0 3.0 2.0 1.0 0 24 20 16 12 8 4 0 0 4 8 12 16 20 24 mg/kg/min mmol/kg/min NPH 胰岛素皮下注射 Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 1型糖尿病 n20 甘精胰岛素 胰岛素泵 持续皮下输注 糖尿病的控制目标 理想一般较差 空腹血糖(mmol/L) 4.4-6.17.0 7.0 非空腹血糖(mmol/L) 4.4-8.0 10.0 10.0 HbA1C(%)6.5 6.5-7.57.5 中国糖尿病防治指南 7 6 9 8 HbA1 (%) 10 单一口服 降糖药治疗 饮食和 锻炼 口服降糖药 联合治疗 口服降糖药+ 基础胰岛素 单一口服降糖药 治疗剂量递增 糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射 保守的传统的阶梯式降糖治疗 HbA1 = 6.5% Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631. HbA1 = 7% 积极血糖控制：早期联合治疗 口服降糖药 + 基础胰岛素 口服降糖药 + 每日多次胰岛素注射 饮食和 锻炼单一口服 降糖药治疗 单一口服降糖药 治疗剂量递增 口服降糖药 联合治疗 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1 (%) 10 起效点: HbA1=7% HbA1=6.5% 药物联合方案的选择 近期收益：血糖达标控制 患者依从性等治疗成本、不良反应 远期收益：致死、致残率下降 降糖药的选择: 有效性 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287. = 水平降低= 水平升高 = 无明显作用 胰岛素 促泌剂 双胍类 噻 唑 烷二酮 对 FPG/HbA1的作用1 对血浆胰岛素的作用1,2 对胰岛素抵抗的作用