多重耐药革兰阴性杆菌感染.pptx

多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理 中国医科大学附属第一医院 感染科 赵宗珉 产超广谱- 内酰胺酶 (ESBLs) 肠杆 菌科细菌 多重耐药铜绿假单胞菌 多重耐药鲍曼不动杆菌 多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌 多重耐药革兰阴性杆菌 多重耐药革兰阴性杆菌 专家共识 1 2 3 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识 4 产超广谱- 内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策 略：中国专家共识 广泛耐药(XDR) 全耐药(PDR) 多重耐药(MDR) Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122 3 类类抗菌药药 物耐药药 仅仅1-2种药药物 敏感（一般指 多粘菌素和替 加环环素） 全耐药药（包括 多粘菌素和替 加环环素） 包括药药物 当时时所能得到的药药物 有潜在抗菌活性的药药物 多重耐药菌的定义 年份 参加实验 室 监测株数 革兰阴性 菌 (%)革兰阳性菌(%) 2005年8227741524466.9753033.1 2006年12338112306268.21074931.8 2007年12360012363765.71236434.3 2008年12362162518469.51103230.5 2009年14436703100271.01266829.0 2010年14 478503428271.61356828.4 2011年15592874241571.51687228.5 2012年15723975204371.92035428.1 2013年16845726170973.02286327.0 2005-2013年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的 检出率则逐年下降 我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学 （CHINET 2005-2013） 肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌 （CHINET 2005-2013） 2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年 总的菌株数排序227743394536001362164367047850592877239784572 革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289424155204361709 大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2 克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6 不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4 铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4 肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2 嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食 单胞菌 肠杆菌属 检出率(%) 不动杆菌属 克雷伯菌属 肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高 （CHINET 2005-2013） 产ESBL菌检出率(%) 2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年 产ESBL大肠埃希菌(% 大肠杆菌) 38.951.75556.256.556.250.755.354.0 产ESBL克雷伯菌属(% 肺炎克雷伯菌) 39.145.245.143.641.443.638.533.931.8 产ESBL奇异变形杆菌 (%奇异变形杆菌) 618.116.416.9165.513.820.716.5 大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率变迁 （CHINET 2005-2013） 阿米卡星 美罗罗培南 头孢头孢 他啶啶 亚亚胺培南 耐药药率（%） 头孢头孢 吡肟肟 舒普深特治星 环环丙沙星 克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率变迁 （CHINET 2005-2013） 阿米卡星 美罗罗培南 头孢头孢 他啶啶 亚亚胺培南 耐药药率（%） 头孢头孢 吡肟肟 舒普深 特治星 环环丙沙星 铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 （CHINET 2005-2013） 阿米卡星 美罗罗培南 头孢头孢 他啶啶 亚亚胺培南 耐药药率（%） 头孢头孢 吡肟肟 舒普深 特治星 环环丙沙星 不动杆菌属对抗菌药物的耐药率变迁 （CHINET 2005-2013） 阿米卡星 美罗罗培南 头孢头孢 他啶啶 亚亚胺培南 耐药药率（% ） 头孢头孢 吡肟肟 舒普深 特治星 环环丙沙星 嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 （CHINET 2005-2013） 舒普深 左氧氟沙星 SMZ-TMP 耐药药率（% ） 米诺环诺环 素 广泛耐药(XDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率 (CHINET 2005-2013) 年份肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌 受试株XDR株%受试株XDR株%受试株XDR株% 2013 110532502.382571632.09024132114.6 2012 87723734.272711091.57827138017.6 2011 63901502.360121091.85958129221.7 2010 50321893.85080861.74949105821.0 2009 4556811.84912851.7416370917.0 2008 3078100.34130852.1312034010.9 2007 3078100.339881293.22718762.8 2006 310750.247021443.027341053.8 2005 208020.124731044.2190427914.7 努力做出感染部位的病原微生物学诊断 合格标本（符合规范采集的血液、脑脊 液、胸腹水等无菌体液）培养到的细菌对 感染具有诊断价值 从与外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生 殖道、消化道等获得的呼吸道标本、尿 液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹 水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊 依据，需结合临床进行判断 感染病原微生物学诊断 对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别 污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合 参考以下几个因素： 1.存在细菌感染的炎症反应 2.有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现 3.宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性 感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基 础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查 和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其 他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等 4.合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得 合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多 次培养 感染病原微生物学诊断 抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感 性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生 理状况和抗菌药物的作用特点 1. 经验性治疗应充分评估患者感染可能的病 原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物； 目标性治疗应根据药敏结果选择合适的抗 菌药物 2. 多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染 推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程 ，药物的选择应结合药敏结果和患者病情 进行决策 抗菌治疗总体原则 3. 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结 合患者特点，根据药物代谢动力学药物效应 动力学 (PK/PD) 选择合适的给药剂量和用药方 式 4. 需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理， 并尽可能去除高危因素 抗菌治疗总体原则 抗菌治疗总体原则 5. 抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解 ，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的 指征 6. 多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和 临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌 药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有 效的抗菌药物联合治疗方案 常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮/舒巴 坦、氨苄西林/舒巴坦） 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕 尼培南、比阿培南） 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢 吡肟） 四环素类（米诺环素、多西环素） 抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素） 多黏菌素 替加环素 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 非多MDR鲍曼不动杆 菌感染 可根据药敏结果选用-内酰胺类抗生素等抗 菌药物 MDRAB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/ 舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨 基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等 XDRAB感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，2012，92 （2）：76-83 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 两种抗菌药物联合 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合： 米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳 青霉烯类抗生素等 以替加环素为基础的联合： 含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘 菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。 以多粘菌素E为基础的联合： 含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 三种抗菌药物联合 含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素 碳青霉烯类抗生素、亚胺培南利福平多粘菌 素或妥布霉素等 国内目前较多采用以头孢哌酮 - 舒巴坦为基础的联合 方案如头孢哌酮/舒巴坦 + 米诺环素多西环素替 加环素多黏菌素 E 国内常用方案 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故 含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌 活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动 杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每 天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加 量至每天 6g 甚至更高剂量 头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同 抗菌活性，敏感性优于氨苄西林 - 舒巴坦 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高 ，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗 替加环素的临床疗效与 MIC 值相关，对于 MIC 值1mg/L 的不动杆菌感染应该加量（首剂 200 mg，以后每 12 小时 100mg）或者联合 治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应 ，联合治疗宜根据体外药敏选用 MIC 值较低的 药物 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗 PDRAB感染 常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合 治疗方案 鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药，但异质 性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性 ，因此多粘菌素联合内酰胺类抗生素或替加环 素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究 结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延 长给药时间等方法设计给药方案 具有抗假单胞菌活性的药物包括 抗假单胞菌青霉素及其与- 内酰胺酶抑制剂复合制剂 （替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西 林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸） 抗假单胞菌头孢菌素及其与- 内酰胺酶抑制剂复合制 剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴 坦） 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培 南、比阿培南） 氨曲南 抗假单胞菌喹诺酮 氨基糖苷类 磷霉素 多黏菌素 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗 通常采用 - 内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合 制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦 ）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳 青霉烯类（美罗培南、亚胺培南） 氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在- 内酰胺类过敏 或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗 用药 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻 以敏感的- 内酰胺类抗生素为基础的联合治疗 - 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类 抗菌药物联合 MDRPA感染或重症 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927 TapperHilfMendelsonIgraKuikka 68.18 26.57 26.67 13.33 26.83 79.41 46.51 44.44 14.29 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 死亡率 （%） 联合用药 单药治疗 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Figure：Combined susceptibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents. VOL 24, NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE 铜绿假单胞菌肺炎 抗假单胞菌- 内酰胺类 + 氨基糖苷类 抗假单胞菌喹诺酮类 + 氨基糖苷类 抗假单胞菌- 内酰胺类 + 抗假单胞菌喹诺酮类 双- 内酰胺类联合治疗 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 国内外指南常推荐联合用药 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3 治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较 单药治疗 （碳青霉烯） n=17 联合治疗 （碳青霉烯+氟喹诺酮） n=39 起始充分治疗率，%18.884.2 28天临床治愈率，%29.451.3 28天微生物清除率，%29.464.1 机械通气时间，天1510.7 ICU入住时间，天21.214.2 住院时间，天111.455 28天死亡率，%29.425.6 ICU死亡率，%29.423.1 住院死亡率，%41.233.3 国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗 结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延 长给药时间等方法设计给药方案 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 碳青霉烯类耐药尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染 抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑 制剂复合制剂 血清药物浓度高于 MIC 的时间 %(TMIC%) 与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分 3- 4 次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效 在一般情况下，在临床当4060时间体内 血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳 ，但不同的药物各有差异 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 时间依赖性抗生素 专家认为内酰胺类药物 治疗威胁生命的重症感 染时，应维持TMIC时 间达66%-100% 部分研究显示，对于耐 药菌感染，当内酰胺类 药物TMIC时间达90% -100%时可获得杀菌效 应 治疗细菌感染时，除根据患 者感染部位、感染严重程度 和病原菌选用抗菌药物外， 应参考药物重要的PK/PD参 数制定给药方案 TMIC是评估时间依赖性 抗生素PK/PD的重要参数， 延长TMIC时间可获得更 好的疗效 1.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75 对时间依赖性抗生素 延长TMIC的时间可达到最佳细菌学疗效 延长TMIC的方法 增加单次剂量增加单次剂量 增加给药次数增加给药次数 延长延长输注输注时间或持续输注时间或持续输注 增加单次剂量 0 u显著提高Cmax，对TMIC的改善有一定作用，但有限 u增加毒性反应：单次剂量限制 u增加医疗费用 随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h 输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40% Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563. %T4MIC *PMIC u增加毒性反应：日剂量限制 u增加医疗费用 总药量不变通过增加给药次数可增加%TMIC可获得更高的细菌学疗效 亚胺培南 (750mg q6h 给药120min)获得更长TMIC时间的患者百分 比高达90% 13 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(2):785787 750mg q6h 输注30min 750mg q6h 输注60min 750mg q6h 输注120min 肾小球率过滤(CFR) mL/min TMIC(1mg/L)时患者百分比(%) 延长输注时间或持续输注 延长输注时间或持续输注 0 0 %T4MIC *PMIC时间 l 延长输注时间或持续输注 l显著改善TMIC l不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量 l不增加医疗费用 l 碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假 单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效 0 0 延长输注时间或持续输注 氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加，对致病 菌的杀菌作用取决于峰浓度，多要求 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125 氨基糖苷类药物给药方案：日剂量单次给药 喹诺酮类药物给药方案： 左氧氟沙星日剂量单次给药 环丙沙星日剂量分 2-3 次给药 铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗 浓度依赖性抗生素 常用治疗选用药物 SMZ-TMP 内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替 卡西林/克拉维酸） 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 替加环素 多黏菌素 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药； 碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率 高，单药不推荐 严重脓毒症 中性粒细胞缺乏 混合感染患者 无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者 广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 联合治疗 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗 联合治疗方案 通常以 SMZ-TMP 为基础，联合其他抗菌药物如内 酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/ 舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）、氟喹诺酮、 氨曲南 亦可选用喹诺酮类联合内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 合剂。无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常 用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复 合制剂 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐 药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合 治疗 抗菌药物主要包括 1. 碳青霉烯类：对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌