泰嘉硫酸氢氯吡格雷.ppt

泰嘉 硫酸氢氯吡格雷 50mg是国人长期应用的核心剂量 n 心梗和缺血性中风是欧美首要致死原因 占全部死亡人数的1/3 n 中国每年600万患者死于心脑血管病 心脑血管缺血性事件流行病学资料 动脉粥样硬化和血栓形成: 一个进行性过程 年龄增长年龄增长 正常正常 脂纹脂纹纤维斑块纤维斑块 粥样硬粥样硬 化斑块化斑块 斑块破裂斑块破裂/ /裂裂 纹和血栓形纹和血栓形 成成 心肌梗死心肌梗死 中风中风 严重的下严重的下 肢缺血肢缺血 无临床特征无临床特征 心血管死亡心血管死亡 心绞痛心绞痛 一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作 间歇性跛行间歇性跛行/ /padpad 血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子 血小板活化、聚集在血栓形成过程中起 极重要的作用 血小板聚集的致聚剂 adp 血栓素a2 胶原 凝血酶 adp是体内重要的血小板激活剂，它分为 外源性adp和内源性adp，大多数诱导剂， 如凝血酶、胶原、血栓素a2等，诱发的血 小板聚集均与血小板内源性adp密切相关。 血小板聚集机制 adp是引起血小板聚集的最重要诱导剂 血栓素a2 血小板内camp减少 、ca+2增多 胶原 血小板脱粒释放内源性adp adp 血小板膜adp受体 gpb/a活化、血小板聚集 临床常用抗血小板药物 临床上常使用的三个抗血小板聚集药物： 阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 阿司匹林 阿司匹林是较早应用于临床的抗血小板药物， 但它的作用机制决定了它的效果较弱。患者中存在 较高的阿司匹林抗性也在很多实验中得到证实。 阿司匹林作用机制 急性冠脉综合征患者存在高发生率的 阿斯匹林抗性 尽管阿斯匹林能防止冠脉综合征患者的再发事件，但这种 预防作用是远不尽人意的。我们借助(pfa-100)评估了阿斯匹 林抗性的发生率,而且尝试衡量是否能把它作为发生新缺血事 件的预测指标。 摘自：m. heras, et al. high prevalence of aspirin resistance in patients with acute coronary syndromes on low dose aspirin european heart journal 2001;vol 22:668”. 急性冠脉综合征患者存在高发生率的 阿斯匹林抗性 实验 100名acs患者服用阿斯匹林(100-300mg/d) 结果显示 治疗1个月 阿斯匹林抗性 44.5% 治疗6个月 阿斯匹林抗性 42.0% 用血小板功能分析器（pfa100）发现服用阿斯匹林的 急性冠脉综合征患者普遍存在阿斯匹林抗性。 1. hospital clinic, cardiology dept, barcelona. spain; 2. hospital clinic, hemotherapy and homostasis service, barcelona, spain; 3. hospital clinic, hormonal laboratory, barcelona, spain. 卒中患者asa resistantce 美国西北大学的实验观察到： 近50%的脑卒中患者有阿司匹林抗性 肠溶型的比非肠溶的抗性率更高 (73%vs39%) report from the 5th world stroke congress 阿司匹林效果随着治疗时间延长而下降 罗马pulcinellis team at the university “la sapienza”研究了150例患者服用阿司匹 林后2个月、6个月、12个月和24个月时血小 板的聚集率： 2个月 38% 6个月 46% 12个月 48% 24个月 62% journal of the american college of cardiology, march 17, 2004. 结果表明： 随着阿司匹林的治疗时间延长，治疗效果明 显减弱。 在另一组80名服用adp受体抑制剂的对照患 者中，没有观察到这种减弱。 journal of the american college of cardiology, march 17, 2004. aspirin resistance伴随更差的后 gum p et al. j am coll cardiol 2003;41(6):961-965. 4/17 (24%) 30/309 (10%) 阿司匹林抗性患者续用阿司匹林将 伴随高死亡率 匈牙利semmelweis univ等五个中心研究: 921例心血管病患者随访两年,结果表明阿司匹林抗性 患者续用阿司匹林将伴随5.75倍高的死亡率. (vs.改用氯吡格雷或噻氯匹定组) www.accumetrics.com 噻氯匹定 噻氯匹定 adp受体抑制剂 副作用大：血小板减少性紫癜（0.03- 0.063%) 中性白细胞减少症 (2.4%) 噻氯匹啶有严重不良反应 国家药品不良反应监测中心发布第二期 药品不良反应信息通报: 噻氯匹啶有较严重不良反应，病人在服药 时要谨慎。 建议病人使用替代药品 噻氯匹定严重不良反应 日本厚生省也有相似通报发给其国 内医疗机构 治疗和预防因血小板高聚集 状态引起的 血管性死亡 心肌梗死 中风 新一代 血小板高聚集抑制剂 泰 嘉 硫酸氯吡格雷片 外国专家对氯吡格雷的评价 new york times march 20, 2001 “dr christopher p. cannon, cardiologist at brigham and womens hospital in boston, said in an interview: this is the best news since aspirin. this is really a super aspirin that lives up to its name.” experts at a meeting of the american college of cardiology described the findings as a major advance in the treatment of heart disease. 品名和结构式 n泰嘉是噻吩并吡啶化合物,是噻氯匹定的 改良体 本品主要成分是硫酸氯吡格雷，其化学名为s（+）-2-(2-氯 苯基)-2（4，5，6，7-四氢噻吩3，2-c并吡啶-5）乙酸甲 酯硫酸氢盐。 c16 h16cino2s.h2so4 419.91 通过选择性与通过选择性与adpadp受体不可逆结合发挥作用阻断血小板聚集的进程受体不可逆结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 氯吡格雷阻断adp受体 adpadp adpadp 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板血小板 氯吡格雷国际上的主要实验: caprie cure classics credo caprie实验 氯吡格雷比阿司匹林更有效 在阿司匹林的基础上，血管性事件 (心肌梗死、脑 卒中、血管性死亡) 绝对数进一步减少26 对主要终点的各个组份均有益，心肌梗死的相 对危险度降低最大（19.2） 阿司匹林 氯吡格雷 时间 发生率 caprie大型临床试验 表明总事故发生率的曲线图如下，该事故曲线很 早就分开，并一直到三年。 caprie 研究的不良反应 有事件的患者百分数（有事件的患者百分数（%） 阿司匹林阿司匹林 (325 mg/(325 mg/日日) ) 氯吡格雷氯吡格雷 (75 mg/(75 mg/日日) ) 颅内出血颅内出血 1 1 0.49 0.49 0.350.35 胃肠道出血胃肠道出血 1 1 2.66*2.66*1.991.99 胃肠道溃疡胃肠道溃疡 2 2 1.15*1.15*0.680.68 消化不良消化不良/ /恶心恶心/ /呕吐呕吐 1 1 17.59*17.59*15.0115.01 腹泻腹泻 1 1 3.363.364.46*4.46* 皮疹皮疹 1 1 4.614.616.02*6.02* 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 1 1 00.10 1.1.caprie steering committee. lancet 1996;348:1329-1339. caprie steering committee. lancet 1996;348:1329-1339. 2.prescribing information for 2.prescribing information for clopidogrelclopidogrel bisulfate tablets, us food and drug administration, nov 1997, bisulfate tablets, us food and drug administration, nov 1997, page 12.page 12. * *p p6h给予300mg的氯吡格雷负荷量 能减少缺血事件 credo.两组出血事件比较 使用氯吡格雷一年有较大的益处,但要注意出血问题 6.7 8.8 5.6 5.3 5.9 7.7 患者百分比 泰嘉在国内的临床试验 n验证泰嘉的疗效 n确定国人长期应用的核心剂量 泰嘉人体生物等效性试验 国家临床试验基地天津医科大学总医院 天津药物研究院 刘昌孝院士研究组 n 临床人体药代动力学研究表明氯吡格雷 进入人体内即形成氯吡格雷酸,因此其药物 动力学研究均以测定氯吡格雷酸来计算其 药代动力学参数。 n 本研究测定目标为氯吡格雷酸，应用其 c-t变化规律计算相关药物动力学参数和评 价两种片剂的生物等效性。 n 本实验采用高效液相色谱法（hplc） 测定人血浆中氯吡格雷酸的含量，研究了 20位健康男性受试者,按双交叉试验设计单 剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用 度和生物等效性。 n 受试片为深圳信立泰公司的泰嘉，对照 片为赛诺菲公司的玻立维。因对照剂只有 75mg的规格，所以该实验的对比剂量为 75mg。 主要药代动力学参数为： 达峰时间tpeak